CH617665A5 - Process for the preparation of novel salts of dimethylaminoethyl p-chlorophenoxyacetate - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Salze des p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethylesters.

p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethylester bzw. dessen Hydrochlorid sind als Psychopharmakon bekannt. Neben ihrer vorzüglichen Zentralnervensystem stimulierenden Wirkung besitzen sie jedoch einen unangenehmen bitteren Geschmack, der besonders bei oraler Applikation grosse Schwierigkeiten aufwirft, wobei es zum Teil bis zur Ablehnung der entsprechenden Darreichungsformen, z. B. Tabletten oder Sus-.pensionen, kommen kann. Darüber hinaus erweisen sich die genannten Verbindungen als für die Verarbeitung und längere Lagerung als nicht besonders geeignet, da sie beispielsweise durch Spuren von Feuchtigkeit Zersetzungsreaktionen erleiden, die besondere Vorsichtsmassnahmen bei der Herstellung und Lagerung der oralen Applikationsformen erforderlich machen. Es bestand daher das dringende Bedürfnis, die genann-30 ten Mängel zu beheben.

Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe dadurch gelöst, dass Salze des p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethylesters mit Hydroxybenzoylbenzoesäuren für die Applikation vorgesehen werden, die einen neutralen bis angenehm süsslichen 35 Geschmack und zusätzlich eine hervorragende Beständigkeit aufweisen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Salze des p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylamino-ethylesters der allgemeinen Formel I

cl -o-0-ch2-c0-0-ch2-ch2-h

/CH,

>-CH.

c00 h r 0-C0-Ò-0H

(I),

worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxygruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man p-Chlorphenoxyessigsäu-re-dimethylaminoethylester mit der entsprechenden 2-(p-Hy-droxybenzoyl)-benzoesäure umsetzt.

Als Alkylreste kommen geradkettige oder verzweigte Al-kylgruppen in Frage, von denen beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl- und tert.-Bu-tylgruppe genannt seien.

Bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R sich in ortho-Stellung zur Hydroxygruppe befindet und eine Ethyl- oder Methylgruppe darstellt. Besonders bevorzugt ist die Herstellung der Verbindung der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt.

Zwar wird gemäss DE-Offenlegungsschrift 2 156 056 der bittere Geschmack eines pharmakologisch wirksamen Amins durch Salzbildung mit p-Hydroxybenzoylbenzoesäure aufgebessert. Demgegenüber wurden nun zum Vergleich beliebige andere stickstoffhaltige basische Verbindungen mit bitterem Geschmack mit 2-(p-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure zu den entsprechenden Salzen umgesetzt und deren Schmelzpunkte und Geschmack ermittelt. Die folgende Tabelle gibt die Ergebnisse wieder. Während für die Amine Diethylamin, Diiso-propylamin und Pyrrolidin eine Geschmacksänderung durch so die Salzbildung erreicht werden kann, wobei dahingestellt bleiben mag, ob ein bitterer Nach- oder Beigeschmack eine Geschmacksverbesserung darstellt, kann bei den Alkanolami-nen 2-Dimethylamino-ethanol, 3-Dimethylamino-l-propanol und l-Dimethylamino-2-propanol, die mit dem basischen Be-55 standteil der erfindungsgemäss hergestellten Salze strukturell gut vergleichbar sind bzw. ihn einschliessen, keine Geschmacksänderung durch die Salzbildung erzielt werden. Insbesondere wird der Geschmack von 2-Dimethylaminoethanol, das ein Strukturbestandteil des p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethyl-60 aminoethylesters ist, durch die Salzbildung keineswegs verbessert; das synthetisierte Salz weist immer noch einen sehr unangenehmen bitteren Geschmack auf. Demgegenüber zeichnet sich das erfindungsgemäss hergestellte 2-(p-Hydroxyben-zoyl)-benzoat des p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylamino-65 ethylesters durch eine besonders angenehme, schwach süsse Geschmackskomponente aus, was angesichts der o. a. Ergebnisse — vgl. auch nachfolgende Tabelle — als überraschend angesehen werden muss.

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Tabelle

Geschmack von Salzen der allgemeinen Formel II aus verschiedenen Basen und 2-(p-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure nhr1

o

CO

oh e

(II)

Base

NR'3 in Formel II

Fp. des Salzes

Geschmack des Salzes

Diethylamin

Diisopropylamin

HN

"C2H5 h^H(ch3)2

N:h(ch3)2

181-183° süsslich, bitterer Nachgeschmack

221—223° süsslich, bitterer Beigeschmack

Pyrrolidin

2-Dimethylamino-ethanol q

h

H3Cn

N-CH«-CH90H

«3C

228—230° unangenehm süss,

bitterer Beigeschmack

114-115° sehr unangenehmer bitterer Geschmack

3-Dimethylamino-1-propanol

1 -Dimethylamino-2-propanol

H3CS

j n-ch,-ch0-ch,ch h3c 2 2 2

H3CX

oh h3c n-ch0-ch-ch, / c i

172—174° unangenehmer,

bitterer Geschmack

156-158° unangenehmer,

bitterer Geschmack p-Chlorphenoxy-

ÄXÜS?* ClO^CH,-MCHi-CH,-*(CH,)

3 2

146-148° schwach süsser, angenehmer Geschmack

Die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen.

Die Herstellung kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass man den Dimethylaminoethylester und die entsprechende Hy-droxybenzoylbenzoesäure getrennt in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls unter Erwärmung, auflöst und die beiden Lösungen dann zusammengibt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, oder Ether, wie Glyme, Diglyme, Tetrahydrofuran, oder Ke-tone, wie vorzugsweise Aceton. Nach dem Zusammengeben kristallisiert das Salz nahezu quantitativ aus und kann dann leicht abgesaugt, gewaschen und getrocknet werden. Wie sich gezeigt hat, entsteht das Salz in reiner Form auch, wenn man von nicht ganz reinen oder gefärbten Ausgangsprodukten ausgeht. Ungelöste Verunreinigungen können gegebenenfalls vor der Auskristallisation abfiltriert werden.

Man kann auch von einem leicht zugänglichen anorganischen Salz des Dimethylamino-ethylesters, z. B. dem Hydrochlo-

rid, ausgehen, wobei dieses vorzugsweise in wässriger Lösung mit einem Alkalimetallsalz, z. B. dem Natriumsalz, der Hydro-xybenzoylbenzoesäuren zur Umsetzung gebracht wird. Auch in diesem Fall kristallisiert alsbald das gewünschte Salz der 55 Formel I in reiner Form aus.

Durch die bei der erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen zusätzlich erzielten Reinigungseffekte werden auch die Anforderungen an die Synthese der Ausgangsprodukte wesentlich vereinfacht.

60 Die Ausgangsverbindungen für die Herstellung der neuen Salze sind bekannt. Die Herstellung von p-Chlorphenoxyessig-säure-dimethylaminoethylester und des Hydrochlorids werden in der deutschen Auslegeschrift DE-AS 1 300 955 beschrieben. Angaben zur Herstellung und Verwendung der Hydroxy-65 benzoylbenzoesäuren finden sich u. a. in Ber. 26 (1893) 2263, Ann. de Chimie 11 (1040) 317-99 und der finnischen Patentschrift SF-PS 42 721 [referiert in C.A. 74 (1971) 14 183r).

Aufgrund der guten Beständigkeit, der vorzüglichen phar-

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makologischen Eigenschaften und des angenehmen Geschmacks eignen sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen für die Behandlung von Symptomen oder Krankheiten, die den Einsatz eines Psychopharmakons erfordern. Beispielsweise seien genannt zerebrale Leistungsinsuffizienz infolge altersbedingter hirnorganischer Veränderungen, Folgen und Spätfolgen nach traumatisch, apoplektisch, toxisch oder infektiös bedingter Hirnschädigung mit Bewusstseinsstörungen und Einschränkung psychischer Leistungen, postapoplektische und posttraumatische Sprechstörungen und Lähmungen, Störungen der geistigen Entwicklung bei Kindern und Kleinkindern, Einschränkung des Konzentrationsvermögens und der Aufmerksamkeit im Schulalter.

Es können Arzneimittel hergestellt werden, die durch den Gehalt an einem oder mehreren der neuen Wirkstoffe gekennzeichnet sind. Gegebenenfals enthalten die neuen Arzneimittel neben den neuen Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe für diese Wirkstoffe. Der Wirkstoffgehalt dieser Arzneimittel beträgt 1 bis 95, vorzugsweise 10 bis 85 Gewichtsprozent, bezogen auf das fertige Arzneimittel.

Die Arzneimittel werden vorzugsweise oral, aber auch als Lösungen parenteral, z. B. intravenös, injiziert, angewendet. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann z. B. eine Tablette, eine Kapsel oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension oder einer Salbe sein. Unter «Einheitsdosis» wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Mischung mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden. Dabei wird die Menge des Wirkstoffs so gewählt, dass eine oder mehrere Einheiten üblicherweise für eine einzelne : therapeutische Verabreichung benötigt werden. Es kann die Einheitsdosis aber auch unterteilbar sein, z. B. bei mit Kerben versehenen Tabletten, wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie eine Hälfte oder ein Viertel, der unterteilbaren Einheit benötigt wird.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten, wenn sie in Einheitsdosis vorliegen, 1 bis 1000 mg, besonders vorteilhaft etwa 50 bis 750 mg und insbesondere etwa 100 bis 500 mg Wirkstoff. Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen kann 1- bis 4mal am Tag erfolgen, z. B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Die verabreichte Dosis richtet sich nach der Häufigkeit der Verabreichung, der Dauer der Behandlung, nach der Natur und der Schwere der Erkrankung und nach dem Gewicht, dem Alter und dem Gesundheitszustand des Erkrankten. Die Tagesdosis liegt im allgemeinen für Säugetiere zwischen 1 und 50 mg/kg Körpergewicht.

Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffen und nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern, die als Zumischung in fester, halbfester oder flüssiger Form, oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z. B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süssungsmittel, als Geschmacksmittel, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.

Zur oralen Anwendung können z. B. Tabletten, Dragées, harte und weiche Kapseln, z. B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.

Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat. Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z. B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z. B. Aluminium- oder Magne-siumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten.

Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z. B. Na-triumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypro-pylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z. B. Polyoxyethylenstearat, Heptodecaethylenoxyceta-nol, Polyethylensorbitolmonooleat, Polyethylensorbitanmo-nooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z. B. Methyloder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süssungsmittel, z. B. Saccharose, Lactose, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.

Ölige Suspensionen können z. B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffmöl und Verdickungsmittel, wie z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohl enthalten; ferner Süssungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.

Emulsionen können z. B. Oliven-, Erdnuss- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z. B. Akaziengummi, Tragantgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylen-sorbitanmonooleat, und Süssungs- und Geschmacksmitteln enthalten.

Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen sterile injizierbare wässrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z. B. Propylen- oder Butylenglykol, enthalten können.

Neben den neuen Salzen des p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethylesters können die pharmazeutischen Zubereitungen einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile aus anderen Arzneimittelgruppen enthalten, beispielsweise lokal durchblutungsfördernde Substanzen, wie Nicotinsäurederivate und Dimethylsulfoxid; und Vitamine (wie Vitamin-Bj-chlorid-hydrochlorid, Vitamin-B6-hydrochlorid, Vitamin-B12-cyanokomplex und Thiamindisulfid).

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die angeführten Temperaturen sind in °C angegeben. Die Abkürzung Fp. bedeutet Schmelzpunkt.

Beispiele Beispiel 1

Salz des p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethylesters mit 2-(p-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure 22,4 g 2-(p-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure werden in der Wärme in 100 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 24 g p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethylester in 100 ml Aceton vereinigt. Nach kurzer Zeit erfolgt die Kristallisation des Salzes. Es wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und bei 70°C getrocknet. Ausbeute 95 % der Theorie, Fp. 147-149°.

Beispiel 2

Salz des p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethylesters mit 2-(p-Hydroxy-m-methylbenzoyl)-benzoesäure 5,12 g 2-(4'-Hydroxy-3'-methyIbenzoyI)-benzoesäure werden in 25 ml Aceton bei Raumtemperatur gelöst und mit einer Lösung von 5,14 g p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylamino-ethylester in 10 ml Aceton vereinigt. Nach kurzem Stehen kristallisiert das Salz aus. Es wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei 70° C getrocknet. Ausbeute nahezu quantitativ, Fp. 140-142°.

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Beispiel 3

Salz des p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethylesters mit 2-(m,p-Dihydroxybenzoyl)-benzoesäure 0,205 g p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethyl-ester werden in 3 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 0,206 g 2-(3', 4'-Dihydroxybenzoyl)-banzoesäure in Aceton versetzt. Alsbald kristallisiert das Salz aus. Nach Abfiltrieren, Waschen mit Aceton und Trocknen bei 70°C erhält man in praktisch quantitativer Ausbeute das Benzoat vom Fp. 164-166°.

Beispiel 4

Salz des p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethylesters mit 2-(p-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure 29,4 g p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethyl-esterhydrochlorid werden in ca. 80 ml Eiswasser aufgelöst und mit einer wässrigen Lösung von Natrium-[2-(4'-hydroxyben-zoyl)-benzoatl, hergestellt aus 24,2 g 2-(4'-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure und 4 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser, versetzt. Nach kurzer Zeit fällt das Benzoat aus. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 90°. Ausbeute beträgt 45 g, Fp. 144-146°.

Anwendungsbeispiel 5 Zur Herstellung eines Granulats werden in üblicher Weise verarbeitet:

p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylamino-ethylester-2-(p-hydroxybenzoyl)-benzoat (hergestellt nach Beispiel 1)

Maisstärke EUAB I 5 GIucose-Monohydrat DAB 7 Saccarose pulv. DAB 7 Vanillin DAB7

4-(4-Sulfo-l-phenylazo)-l-(4-sulfophenyl)-

5-hydroxypyrazolon-3-carbonsäure io (Tri-Natriumsalz)

340,00 mg 784,50 mg 1000,00 mg 837,00 mg 37,50 mg

1,00 mg 3000,00 mg

Anwendungsbeispiel 6 15 Zur Herstellung einer Tablette werden in üblicher Weise verarbeitet:

p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylamino-ethylester-2-(p-hydroxybenzoyl)-benzoat

(hergestellt nach Beispiel 1) 340,00 mg

20 Maisstärke EUAB I 160,00 mg

Milchzucker DAB 7 100,00 mg

Talkum DAB 7 40,00 mg

Magnesiumstearat USP XVIÏI 10,00 mg

25

650,00 mg

Claims (5)

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   PATENTANSPRÜCHE
2. I. Verfahren zur Herstellung neuer Salze des p-Chlorphenoxyessigsäuredimethylaminoethylesters der allgemeinen Formel

   ,c00h

   0-ch2-c0-0-ch2-ch2-n

   ^ch3

   N:h,

   <f~vco-^yph (i),

   10

   R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethyl-aminoethylester mit der entsprechenden 2-(p-Hydroxyben-zoyl)-benzoesäure umsetzt.
3. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R eine in ortho-Stellung zur Hydroxygruppe befindliche Ethyl- oder Methylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Chlorphenoxyessigsäure-

   dimethylaminoethylester mit 2-(p-Hydroxy-m-ethyl-benzoyI)-bzw. 2-(p-Hydroxy-m-methylbenzoyl)-benzoesäure umsetzt.
4. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch ge-

   15 kennzeichnet, dass man p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethyl-aminoethylester mit 2-(p-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure umsetzt.
5. 4. Verbindungen der in Patentanspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss

   20 Patentanspruch 1.