CH617665A5

CH617665A5 - Process for the preparation of novel salts of dimethylaminoethyl p-chlorophenoxyacetate

Info

Publication number: CH617665A5
Application number: CH441576A
Authority: CH
Inventors: Gerhard Hackmack
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1975-04-12
Filing date: 1976-04-08
Publication date: 1980-06-13
Also published as: NL7603757A; ATA264376A; IE44093B1; GB1484986A; DK140631B; IE44093L; AT342580B; LU74729A1; BE840672A; DK140631C; ES446837A1; FR2306688A1; DE2516046B1; MY8100289A; DE2516046C2; FR2306688B1; JPS51148009A; DK167376A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Salze des p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethylesters. The invention relates to a process for the preparation of new salts of p-chlorophenoxyacetic acid dimethylaminoethyl ester.

p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethylester bzw. dessen Hydrochlorid sind als Psychopharmakon bekannt. Neben ihrer vorzüglichen Zentralnervensystem stimulierenden Wirkung besitzen sie jedoch einen unangenehmen bitteren Geschmack, der besonders bei oraler Applikation grosse Schwierigkeiten aufwirft, wobei es zum Teil bis zur Ablehnung der entsprechenden Darreichungsformen, z. B. Tabletten oder Sus-.pensionen, kommen kann. Darüber hinaus erweisen sich die genannten Verbindungen als für die Verarbeitung und längere Lagerung als nicht besonders geeignet, da sie beispielsweise durch Spuren von Feuchtigkeit Zersetzungsreaktionen erleiden, die besondere Vorsichtsmassnahmen bei der Herstellung und Lagerung der oralen Applikationsformen erforderlich machen. Es bestand daher das dringende Bedürfnis, die genann-30 ten Mängel zu beheben. Dimethylaminoethyl p-chlorophenoxyacetic acid or its hydrochloride are known as psychopharmaceuticals. In addition to their excellent central nervous system stimulating effect, however, they have an unpleasant bitter taste, which poses great difficulties, especially when administered orally, in some cases until the corresponding dosage forms, e.g. B. tablets or suspensions. In addition, the compounds mentioned prove to be not particularly suitable for processing and prolonged storage, since they undergo decomposition reactions, for example due to traces of moisture, which make special precautionary measures necessary during the preparation and storage of the oral administration forms. There was therefore an urgent need to remedy the aforementioned shortcomings.

Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe dadurch gelöst, dass Salze des p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethylesters mit Hydroxybenzoylbenzoesäuren für die Applikation vorgesehen werden, die einen neutralen bis angenehm süsslichen 35 Geschmack und zusätzlich eine hervorragende Beständigkeit aufweisen. According to the invention, this object is achieved in that salts of p-chlorophenoxyacetic acid dimethylaminoethyl ester with hydroxybenzoylbenzoic acids are provided for the application, which have a neutral to pleasantly sweet taste and, in addition, an excellent resistance.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Salze des p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylamino-ethylesters der allgemeinen Formel I The invention relates to a process for the preparation of new salts of p-chlorophenoxyacetic acid-dimethylamino-ethyl ester of the general formula I.

cl -o-0-ch2-c0-0-ch2-ch2-h cl -o-0-ch2-c0-0-ch2-ch2-h

/CH, / CH,

>-CH. > -CH.

c00 h r 0-C0-Ò-0H c00 h r 0-C0-Ò-0H

(I), (I),

worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxygruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man p-Chlorphenoxyessigsäu-re-dimethylaminoethylester mit der entsprechenden 2-(p-Hy-droxybenzoyl)-benzoesäure umsetzt. wherein R represents a hydrogen atom, an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or a hydroxy group, which is characterized in that p-chlorophenoxyacetic acid re-dimethylaminoethyl ester is reacted with the corresponding 2- (p-hydroxybenzoyl) benzoic acid.

Als Alkylreste kommen geradkettige oder verzweigte Al-kylgruppen in Frage, von denen beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl- und tert.-Bu-tylgruppe genannt seien. Straight-chain or branched alkyl groups are possible as alkyl radicals, of which, for example, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl and tert-butyl group may be mentioned.

Bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R sich in ortho-Stellung zur Hydroxygruppe befindet und eine Ethyl- oder Methylgruppe darstellt. Besonders bevorzugt ist die Herstellung der Verbindung der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt. Preference is given to the preparation of compounds of the general formula I in which R is in the ortho position to the hydroxyl group and represents an ethyl or methyl group. The preparation of the compound of the formula I in which R represents a hydrogen atom is particularly preferred.

Zwar wird gemäss DE-Offenlegungsschrift 2 156 056 der bittere Geschmack eines pharmakologisch wirksamen Amins durch Salzbildung mit p-Hydroxybenzoylbenzoesäure aufgebessert. Demgegenüber wurden nun zum Vergleich beliebige andere stickstoffhaltige basische Verbindungen mit bitterem Geschmack mit 2-(p-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure zu den entsprechenden Salzen umgesetzt und deren Schmelzpunkte und Geschmack ermittelt. Die folgende Tabelle gibt die Ergebnisse wieder. Während für die Amine Diethylamin, Diiso-propylamin und Pyrrolidin eine Geschmacksänderung durch so die Salzbildung erreicht werden kann, wobei dahingestellt bleiben mag, ob ein bitterer Nach- oder Beigeschmack eine Geschmacksverbesserung darstellt, kann bei den Alkanolami-nen 2-Dimethylamino-ethanol, 3-Dimethylamino-l-propanol und l-Dimethylamino-2-propanol, die mit dem basischen Be-55 standteil der erfindungsgemäss hergestellten Salze strukturell gut vergleichbar sind bzw. ihn einschliessen, keine Geschmacksänderung durch die Salzbildung erzielt werden. Insbesondere wird der Geschmack von 2-Dimethylaminoethanol, das ein Strukturbestandteil des p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethyl-60 aminoethylesters ist, durch die Salzbildung keineswegs verbessert; das synthetisierte Salz weist immer noch einen sehr unangenehmen bitteren Geschmack auf. Demgegenüber zeichnet sich das erfindungsgemäss hergestellte 2-(p-Hydroxyben-zoyl)-benzoat des p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylamino-65 ethylesters durch eine besonders angenehme, schwach süsse Geschmackskomponente aus, was angesichts der o. a. Ergebnisse — vgl. auch nachfolgende Tabelle — als überraschend angesehen werden muss. According to DE Offenlegungsschrift 2 156 056, the bitter taste of a pharmacologically active amine is improved by salt formation with p-hydroxybenzoylbenzoic acid. In contrast, any other nitrogen-containing basic compounds with a bitter taste were now reacted with 2- (p-hydroxybenzoyl) benzoic acid to give the corresponding salts and their melting points and taste were determined. The following table shows the results. While the amines diethylamine, diisopropylamine and pyrrolidine can achieve a change in taste through salt formation, although it may remain unclear whether a bitter aftertaste or off-taste represents an improvement in taste, 2-dimethylaminoethanol can be used for the alkanolamines, 3 -Dimethylamino-l-propanol and l-dimethylamino-2-propanol, which are structurally comparable with the basic component of the salts prepared according to the invention or include it, no change in taste can be achieved by salt formation. In particular, the taste of 2-dimethylaminoethanol, which is a structural component of p-chlorophenoxyacetic acid dimethyl-60 aminoethyl ester, is in no way improved by the salt formation; the synthesized salt still has a very unpleasant bitter taste. In contrast, the 2- (p-hydroxybenzoyl) benzoate of p-chlorophenoxyacetic acid-dimethylamino-65 ethyl ester produced according to the invention is distinguished by a particularly pleasant, slightly sweet taste component, which in view of the above. Results - cf. also the following table - must be regarded as surprising.

3 3rd

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Tabelle table

Geschmack von Salzen der allgemeinen Formel II aus verschiedenen Basen und 2-(p-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure nhr1 Taste of salts of the general formula II from various bases and 2- (p-hydroxybenzoyl) benzoic acid nhr1

o O

CO CO

oh e oh e

(II) (II)

Base base

NR'3 in Formel II NR'3 in Formula II

Fp. des Salzes Mp of salt

Geschmack des Salzes Taste of salt

Diethylamin Diethylamine

Diisopropylamin Diisopropylamine

HN HN

"C2H5 h^H(ch3)2 "C2H5 h ^ H (ch3) 2

N:h(ch3)2 N: h (ch3) 2

181-183° süsslich, bitterer Nachgeschmack 181-183 ° sweet, bitter aftertaste

221—223° süsslich, bitterer Beigeschmack 221-223 ° sweet, bitter aftertaste

Pyrrolidin Pyrrolidine

2-Dimethylamino-ethanol q 2-dimethylaminoethanol q

h H

H3Cn H3Cn

N-CH«-CH90H N-CH «-CH90H

«3C «3C

228—230° unangenehm süss, 228-230 ° uncomfortably sweet,

bitterer Beigeschmack bitter aftertaste

114-115° sehr unangenehmer bitterer Geschmack 114-115 ° very unpleasant bitter taste

3-Dimethylamino-1-propanol 3-dimethylamino-1-propanol

1 -Dimethylamino-2-propanol 1-dimethylamino-2-propanol

H3CS H3CS

j n-ch,-ch0-ch,ch h3c 2 2 2 j n-ch, -ch0-ch, ch h3c 2 2 2

H3CX H3CX

oh h3c n-ch0-ch-ch, / c i oh h3c n-ch0-ch-ch, / c i

172—174° unangenehmer, 172-174 ° uncomfortable,

bitterer Geschmack bitter taste

156-158° unangenehmer, 156-158 ° uncomfortable,

bitterer Geschmack p-Chlorphenoxy- bitter taste p-chlorophenoxy

ÄXÜS?* ClO^CH,-MCHi-CH,-*(CH,) ÄXÜS? * ClO ^ CH, -MCHi-CH, - * (CH,)

3 2 3 2

146-148° schwach süsser, angenehmer Geschmack 146-148 ° slightly sweet, pleasant taste

Die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. The compounds according to the invention can be prepared by processes known per se.

Die Herstellung kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass man den Dimethylaminoethylester und die entsprechende Hy-droxybenzoylbenzoesäure getrennt in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls unter Erwärmung, auflöst und die beiden Lösungen dann zusammengibt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, oder Ether, wie Glyme, Diglyme, Tetrahydrofuran, oder Ke-tone, wie vorzugsweise Aceton. Nach dem Zusammengeben kristallisiert das Salz nahezu quantitativ aus und kann dann leicht abgesaugt, gewaschen und getrocknet werden. Wie sich gezeigt hat, entsteht das Salz in reiner Form auch, wenn man von nicht ganz reinen oder gefärbten Ausgangsprodukten ausgeht. Ungelöste Verunreinigungen können gegebenenfalls vor der Auskristallisation abfiltriert werden. The preparation can be carried out, for example, by dissolving the dimethylaminoethyl ester and the corresponding hydroxybenzoylbenzoic acid separately in inert solvents, if appropriate with heating, and then combining the two solutions. Examples of suitable solvents are alcohols, such as methanol, ethanol, isopropanol, or ethers, such as glyme, diglyme, tetrahydrofuran, or ketones, such as preferably acetone. After combining, the salt crystallizes almost quantitatively and can then be easily suctioned off, washed and dried. As has been shown, the salt also arises in a pure form if one starts from not entirely pure or colored starting products. Undissolved impurities can optionally be filtered off before crystallization.

Man kann auch von einem leicht zugänglichen anorganischen Salz des Dimethylamino-ethylesters, z. B. dem Hydrochlo- One can also from an easily accessible inorganic salt of dimethylamino ethyl ester, e.g. B. the hydrochloride

rid, ausgehen, wobei dieses vorzugsweise in wässriger Lösung mit einem Alkalimetallsalz, z. B. dem Natriumsalz, der Hydro-xybenzoylbenzoesäuren zur Umsetzung gebracht wird. Auch in diesem Fall kristallisiert alsbald das gewünschte Salz der 55 Formel I in reiner Form aus. rid, going out, this preferably in aqueous solution with an alkali metal salt, e.g. B. the sodium salt, the hydroxy-benzoylbenzoic acids is implemented. In this case too, the desired salt of formula I crystallizes out in pure form.

Durch die bei der erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen zusätzlich erzielten Reinigungseffekte werden auch die Anforderungen an die Synthese der Ausgangsprodukte wesentlich vereinfacht. The cleaning effects additionally achieved in the preparation of the compounds according to the invention also considerably simplify the requirements for the synthesis of the starting products.

60 Die Ausgangsverbindungen für die Herstellung der neuen Salze sind bekannt. Die Herstellung von p-Chlorphenoxyessig-säure-dimethylaminoethylester und des Hydrochlorids werden in der deutschen Auslegeschrift DE-AS 1 300 955 beschrieben. Angaben zur Herstellung und Verwendung der Hydroxy-65 benzoylbenzoesäuren finden sich u. a. in Ber. 26 (1893) 2263, Ann. de Chimie 11 (1040) 317-99 und der finnischen Patentschrift SF-PS 42 721 [referiert in C.A. 74 (1971) 14 183r). 60 The starting compounds for the preparation of the new salts are known. The preparation of dimethylaminoethyl p-chlorophenoxyacetic acid and of the hydrochloride are described in German specification DE-AS 1 300 955. Information on the production and use of hydroxy-65 benzoylbenzoic acids can be found u. a. in Ber. 26 (1893) 2263, Ann. de Chimie 11 (1040) 317-99 and the Finnish patent SF-PS 42 721 [referenced in C.A. 74 (1971) 14 183r).

Aufgrund der guten Beständigkeit, der vorzüglichen phar- Due to the good durability, the excellent pharmaceutical

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4 4th

makologischen Eigenschaften und des angenehmen Geschmacks eignen sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen für die Behandlung von Symptomen oder Krankheiten, die den Einsatz eines Psychopharmakons erfordern. Beispielsweise seien genannt zerebrale Leistungsinsuffizienz infolge altersbedingter hirnorganischer Veränderungen, Folgen und Spätfolgen nach traumatisch, apoplektisch, toxisch oder infektiös bedingter Hirnschädigung mit Bewusstseinsstörungen und Einschränkung psychischer Leistungen, postapoplektische und posttraumatische Sprechstörungen und Lähmungen, Störungen der geistigen Entwicklung bei Kindern und Kleinkindern, Einschränkung des Konzentrationsvermögens und der Aufmerksamkeit im Schulalter. Macological properties and the pleasant taste of the compounds prepared according to the invention are suitable for the treatment of symptoms or diseases which require the use of a psychotropic drug. Examples include cerebral insufficiency as a result of age-related brain organic changes, consequences and late consequences after traumatic, apoplectic, toxic or infectious brain damage with impaired consciousness and impaired mental performance, post-apoplectic and post-traumatic speech disorders and paralysis, disorders of intellectual development in children and young children and impaired concentration of school age attention.

Es können Arzneimittel hergestellt werden, die durch den Gehalt an einem oder mehreren der neuen Wirkstoffe gekennzeichnet sind. Gegebenenfals enthalten die neuen Arzneimittel neben den neuen Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe für diese Wirkstoffe. Der Wirkstoffgehalt dieser Arzneimittel beträgt 1 bis 95, vorzugsweise 10 bis 85 Gewichtsprozent, bezogen auf das fertige Arzneimittel. Drugs can be produced which are characterized by the content of one or more of the new active substances. If necessary, the new medicinal products contain pharmaceutical carriers for these active substances in addition to the new active substances. The active ingredient content of these drugs is 1 to 95, preferably 10 to 85 percent by weight, based on the finished drug.

Die Arzneimittel werden vorzugsweise oral, aber auch als Lösungen parenteral, z. B. intravenös, injiziert, angewendet. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann z. B. eine Tablette, eine Kapsel oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension oder einer Salbe sein. Unter «Einheitsdosis» wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Mischung mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden. Dabei wird die Menge des Wirkstoffs so gewählt, dass eine oder mehrere Einheiten üblicherweise für eine einzelne : therapeutische Verabreichung benötigt werden. Es kann die Einheitsdosis aber auch unterteilbar sein, z. B. bei mit Kerben versehenen Tabletten, wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie eine Hälfte oder ein Viertel, der unterteilbaren Einheit benötigt wird. The drugs are preferably administered orally, but also as solutions parenterally, e.g. B. intravenously, injected, applied. The pharmaceutical preparation of the active ingredient is advantageously in the form of unit doses which are tailored to the desired administration. A unit dose may e.g. B. a tablet, a capsule or a measured volume of a powder, granules, a solution, an emulsion or a suspension or an ointment. “Unit dose” is understood to mean a physically determined unit which contains an individual amount of the active ingredient in admixture with a pharmaceutical carrier. The amount of the active ingredient is chosen such that one or more units are usually required for a single: therapeutic administration. The unit dose can also be subdivided, e.g. B. Notched tablets, when only a fraction, such as a half or a quarter, of the divisible unit is required for a single therapeutic administration.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten, wenn sie in Einheitsdosis vorliegen, 1 bis 1000 mg, besonders vorteilhaft etwa 50 bis 750 mg und insbesondere etwa 100 bis 500 mg Wirkstoff. Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen kann 1- bis 4mal am Tag erfolgen, z. B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Die verabreichte Dosis richtet sich nach der Häufigkeit der Verabreichung, der Dauer der Behandlung, nach der Natur und der Schwere der Erkrankung und nach dem Gewicht, dem Alter und dem Gesundheitszustand des Erkrankten. Die Tagesdosis liegt im allgemeinen für Säugetiere zwischen 1 und 50 mg/kg Körpergewicht. The pharmaceutical preparations, when present in a unit dose, contain 1 to 1000 mg, particularly advantageously approximately 50 to 750 mg and in particular approximately 100 to 500 mg of active ingredient. The therapeutic administration of the pharmaceutical preparations can be carried out 1 to 4 times a day, e.g. B. each after meals and / or in the evening. The dose administered depends on the frequency of administration, the duration of treatment, the nature and severity of the disease and the weight, age and state of health of the patient. The daily dose is generally between 1 and 50 mg / kg body weight for mammals.

Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffen und nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern, die als Zumischung in fester, halbfester oder flüssiger Form, oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z. B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süssungsmittel, als Geschmacksmittel, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen. The pharmaceutical preparations generally consist of the active substances produced according to the invention and non-toxic, pharmaceutically acceptable pharmaceutical carriers, which are admixed in solid, semi-solid or liquid form, or as enveloping agents, for example in the form of a capsule, a tablet cover, a sachet or another container , are used for the therapeutically active ingredient. A carrier can e.g. B. serve as a mediator for drug absorption by the body, as a formulation aid, as a sweetener, as a flavoring agent, as a colorant or as a preservative.

Zur oralen Anwendung können z. B. Tabletten, Dragées, harte und weiche Kapseln, z. B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen. For oral use, e.g. B. tablets, dragées, hard and soft capsules, e.g. B. come from gelatin, dispersible powder, granules, suspensions, emulsions, solutions or syrups.

Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat. Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z. B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z. B. Aluminium- oder Magne-siumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Tablets can contain inert diluents e.g. B. calcium carbonate. Calcium phosphate, sodium phosphate or lactose; Granulating and distributing agents, e.g. B. corn starch or alginates; Binders, e.g. B. starch, gelatin or acacia; and lubricants, e.g. B. aluminum or magnesium stearate, talc or silicone oil.

Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z. B. Na-triumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypro-pylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z. B. Polyoxyethylenstearat, Heptodecaethylenoxyceta-nol, Polyethylensorbitolmonooleat, Polyethylensorbitanmo-nooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z. B. Methyloder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süssungsmittel, z. B. Saccharose, Lactose, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten. Aqueous suspensions can include suspending agents, e.g. B. sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinyl pyrrolidone, gum tragacanth or acacia; Dispersing and wetting agents, e.g. B. polyoxyethylene stearate, heptodecaethyleneoxyceta-nol, polyethylene sorbitol monooleate, polyethylene sorbitan monooleate or lecithin; Preservatives, e.g. B. methyl or propyl hydroxybenzoates; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. B. sucrose, lactose, dextrose, invert sugar syrup.

Ölige Suspensionen können z. B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffmöl und Verdickungsmittel, wie z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohl enthalten; ferner Süssungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien. Oily suspensions can e.g. B. peanut, olive, sesame, coconut or paraff oil and thickeners, such as. B. beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol; also sweeteners, flavoring agents and antioxidants.

Emulsionen können z. B. Oliven-, Erdnuss- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z. B. Akaziengummi, Tragantgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylen-sorbitanmonooleat, und Süssungs- und Geschmacksmitteln enthalten. Emulsions can e.g. B. olive, peanut or paraffin oil in addition to emulsifiers, such as. B. acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavoring agents.

Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen sterile injizierbare wässrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z. B. Propylen- oder Butylenglykol, enthalten können. Sterile injectable aqueous suspensions, isotonic saline solutions or other solutions containing dispersing or wetting agents and / or pharmacologically acceptable diluents, e.g. B. propylene or butylene glycol.

Neben den neuen Salzen des p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethylesters können die pharmazeutischen Zubereitungen einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile aus anderen Arzneimittelgruppen enthalten, beispielsweise lokal durchblutungsfördernde Substanzen, wie Nicotinsäurederivate und Dimethylsulfoxid; und Vitamine (wie Vitamin-Bj-chlorid-hydrochlorid, Vitamin-B6-hydrochlorid, Vitamin-B12-cyanokomplex und Thiamindisulfid). In addition to the new salts of p-chlorophenoxyacetic acid dimethylaminoethyl ester, the pharmaceutical preparations can contain one or more pharmacologically active constituents from other pharmaceutical groups, for example substances that promote local blood circulation, such as nicotinic acid derivatives and dimethyl sulfoxide; and vitamins (such as vitamin Bj chloride hydrochloride, vitamin B6 hydrochloride, vitamin B12 cyano complex and thiamine disulfide).

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die angeführten Temperaturen sind in °C angegeben. Die Abkürzung Fp. bedeutet Schmelzpunkt. The following examples illustrate the invention without restricting it. The temperatures listed are in ° C. The abbreviation Fp. Means melting point.

Beispiele Beispiel 1 Examples Example 1

Salz des p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethylesters mit 2-(p-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure 22,4 g 2-(p-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure werden in der Wärme in 100 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 24 g p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethylester in 100 ml Aceton vereinigt. Nach kurzer Zeit erfolgt die Kristallisation des Salzes. Es wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und bei 70°C getrocknet. Ausbeute 95 % der Theorie, Fp. 147-149°. Salt of p-chlorophenoxyacetic acid-dimethylaminoethyl ester with 2- (p-hydroxybenzoyl) -benzoic acid 22.4 g of 2- (p-hydroxybenzoyl) -benzoic acid are dissolved in 100 ml of acetone under heat and with a solution of 24 g of p-chlorophenoxyacetic acid- Dimethylaminoethylester combined in 100 ml acetone. After a short time, the salt crystallizes. It is filtered off, washed with acetone and dried at 70 ° C. Yield 95% of theory, mp. 147-149 °.

Beispiel 2 Example 2

Salz des p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethylesters mit 2-(p-Hydroxy-m-methylbenzoyl)-benzoesäure 5,12 g 2-(4'-Hydroxy-3'-methyIbenzoyI)-benzoesäure werden in 25 ml Aceton bei Raumtemperatur gelöst und mit einer Lösung von 5,14 g p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylamino-ethylester in 10 ml Aceton vereinigt. Nach kurzem Stehen kristallisiert das Salz aus. Es wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei 70° C getrocknet. Ausbeute nahezu quantitativ, Fp. 140-142°. Salt of dimethylaminoethyl p-chlorophenoxyacetic acid with 2- (p-hydroxy-m-methylbenzoyl) -benzoic acid 5.12 g of 2- (4'-hydroxy-3'-methyIbenzoyI) -benzoic acid are dissolved in 25 ml of acetone at room temperature and with a solution of 5.14 g of dimethylamino-ethyl p-chlorophenoxyacetate in 10 ml of acetone. After standing briefly, the salt crystallizes out. It is filtered off, washed with acetone and dried at 70 ° C. Yield almost quantitative, mp 140-142 °.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

617 665 617 665

Beispiel 3 Example 3

Salz des p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethylesters mit 2-(m,p-Dihydroxybenzoyl)-benzoesäure 0,205 g p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethyl-ester werden in 3 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 0,206 g 2-(3', 4'-Dihydroxybenzoyl)-banzoesäure in Aceton versetzt. Alsbald kristallisiert das Salz aus. Nach Abfiltrieren, Waschen mit Aceton und Trocknen bei 70°C erhält man in praktisch quantitativer Ausbeute das Benzoat vom Fp. 164-166°. Salt of dimethylaminoethyl p-chlorophenoxyacetic acid with 2- (m, p-dihydroxybenzoyl) benzoic acid 0.205 g dimethylaminoethyl p-chlorophenoxyacetic acid are dissolved in 3 ml acetone and with a solution of 0.206 g 2- (3 ', 4'- Dihydroxybenzoyl) banzoesäure in acetone added. The salt soon crystallizes out. After filtering off, washing with acetone and drying at 70 ° C., the benzoate of mp. 164-166 ° is obtained in practically quantitative yield.

Beispiel 4 Example 4

Salz des p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethylesters mit 2-(p-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure 29,4 g p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylaminoethyl-esterhydrochlorid werden in ca. 80 ml Eiswasser aufgelöst und mit einer wässrigen Lösung von Natrium-[2-(4'-hydroxyben-zoyl)-benzoatl, hergestellt aus 24,2 g 2-(4'-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure und 4 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser, versetzt. Nach kurzer Zeit fällt das Benzoat aus. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 90°. Ausbeute beträgt 45 g, Fp. 144-146°. Salt of p-chlorophenoxyacetic acid-dimethylaminoethyl ester with 2- (p-hydroxybenzoyl) -benzoic acid 29.4 g of p-chlorophenoxyacetic acid-dimethylaminoethyl ester hydrochloride are dissolved in approx. 80 ml of ice water and mixed with an aqueous solution of sodium [2- (4 ' -hydroxybenzoyl) benzoate, prepared from 24.2 g of 2- (4'-hydroxybenzoyl) benzoic acid and 4 g of sodium hydroxide in 200 ml of water. The benzoate fails after a short time. It is suctioned off, washed with water and dried at 90 °. Yield is 45 g, mp. 144-146 °.

Anwendungsbeispiel 5 Zur Herstellung eines Granulats werden in üblicher Weise verarbeitet: Application Example 5 The following are processed in the usual manner to produce granules:

p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylamino-ethylester-2-(p-hydroxybenzoyl)-benzoat (hergestellt nach Beispiel 1) p-Chlorophenoxyacetic acid-dimethylamino-ethyl ester 2- (p-hydroxybenzoyl) benzoate (prepared according to Example 1)

Maisstärke EUAB I 5 GIucose-Monohydrat DAB 7 Saccarose pulv. DAB 7 Vanillin DAB7 Corn starch EUAB I 5 glucose monohydrate DAB 7 sucrose powder. DAB 7 vanillin DAB7

4-(4-Sulfo-l-phenylazo)-l-(4-sulfophenyl)- 4- (4-sulfo-l-phenylazo) -l- (4-sulfophenyl) -

5-hydroxypyrazolon-3-carbonsäure io (Tri-Natriumsalz) 5-hydroxypyrazolone-3-carboxylic acid io (trisodium salt)

340,00 mg 784,50 mg 1000,00 mg 837,00 mg 37,50 mg 340.00 mg 784.50 mg 1000.00 mg 837.00 mg 37.50 mg

1,00 mg 3000,00 mg 1.00 mg 3000.00 mg

Anwendungsbeispiel 6 15 Zur Herstellung einer Tablette werden in üblicher Weise verarbeitet: Application example 6 15 The following are processed in the usual way to produce a tablet:

p-Chlorphenoxyessigsäure-dimethylamino-ethylester-2-(p-hydroxybenzoyl)-benzoat p-Chlorophenoxyacetic acid dimethylamino ethyl ester 2- (p-hydroxybenzoyl) benzoate

(hergestellt nach Beispiel 1) 340,00 mg (prepared according to Example 1) 340.00 mg

20 Maisstärke EUAB I 160,00 mg 20 corn starch EUAB I 160.00 mg

Milchzucker DAB 7 100,00 mg Milk sugar DAB 7 100.00 mg

Talkum DAB 7 40,00 mg Talc DAB 7 40.00 mg

Magnesiumstearat USP XVIÏI 10,00 mg Magnesium stearate USP XVIÏI 10.00 mg

25 25th

650,00 mg 650.00 mg

Claims

617 665

PATENT CLAIMS

I. Process for the preparation of new salts of p-chlorophenoxyacetic acid dimethylaminoethyl ester of the general formula

, c00h

0-ch2-c0-0-ch2-ch2-n

^ ch3

N: h,

<f ~ vco- ^ yph (i),

10th

R represents a hydrogen atom, an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms or a hydroxy group, characterized in that p-chlorophenoxyacetic acid dimethylaminoethyl ester is reacted with the corresponding 2- (p-hydroxybenzoyl) benzoic acid.

2. A process for the preparation of compounds according to claim 1, in which R represents an ethyl or methyl group ortho to the hydroxyl group, characterized in that p-chlorophenoxyacetic acid

dimethylaminoethyl ester with 2- (p-hydroxy-m-ethyl-benzoyI) or 2- (p-Hydroxy-m-methylbenzoyl) benzoic acid.

3. A process for the preparation of the compound according to claim 1, in which R represents a hydrogen atom, thereby

15 indicates that p-chlorophenoxyacetic acid dimethylaminoethyl ester is reacted with 2- (p-hydroxybenzoyl) benzoic acid.

4. Compounds of the general formula I specified in claim 1, prepared by the process according to

20 claim 1.