CH613192A5 - Process for the preparation of novel 1,4-dihydropyridine derivatives - Google Patents
Process for the preparation of novel 1,4-dihydropyridine derivativesInfo
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Description
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Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen ausgezeichnete cerebrale vaskuläre dilatatorische Aktivität.
Beispielsweise sind durch Chem. Ber.; 20, 1338 - 1343 (1887) und J. Am. Chem. Soc., 71, 4003 - 4007 (1949) als 1 ,4-Dihydropyridin-3 ,5-dicarbonsäurederivate bereits 4-Nitro substituierte-phenyl-2,6-dimethyl-l ,4-dihydropyridin-3,5-di- carbonsäurediäthylester beschrieben worden. Als weitere Beispiele sind 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurealkoxyalkylester in den Beschreibungen zu den USA-PSS 3 485 847, 3511847 und DT-OS 1813436,2013431 und 2018738 beschrieben worden.
Unter diesen bekannten Verbindungen ist der 4-(2'-Nitro- phenyl)-2,6-dimethyl- 1 ,4-dihydropyridin-3 ,5-dicarbonsäure- methylester gut als eine Verbindung bekannt, die coronare vasodilatatorische Aktivität und spasmolytische Aktivität besitzt (vgl. USA-PS 3 485 847; auch unter der Bezeichnung Nifedipine bekannt, die von der British Pharmacopoea Commission festgesetzt wurde). Ferner ist bekannt, dass 1,4 -Dihydro-2, 6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-3,5-pyridin- -dicarbonsäurediäthylester eine blutdrucksenkende Aktivität (vgl. USA-PS 3 511 847) besitzt. Es ist jedoch praktisch nicht bekannt, dass diese bekannten Verbindungen cerebrale vaskuläre dilatatorische Aktivität besitzen.
Als Ergebnisse von verschiedenen Untersuchungen der 1 ,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurederivate haben die Erfinder gefunden, dass die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I)
EMI2.1
worin R, R1, R2, R3, R4, Ri, R6 und A die schon genannte Bedeutung haben, muskulotropische spasmolytische Aktivität haben, wie auch ausgezeichnete cerebrale vaskuläre dilatatorische Aktivität und niedrige Toxizität. Daher sind die Verbindungen dieser Erfindung besonders zur Behandlung der Behinderung des cerebralen vaskulären Blutdurchflusses geeignet.
Weiterhin sei bemerkt dass die durch die stickstoffhaltige Gruppe substituierten Alkylester der 1,4-Dihydropyridin -3,5-dicarbonsäure dieser Erfindung bisher nicht bekannt sind und dass es sich um unerwartete Eigenschaften bei den schon angegebenen Aktivitäten handelt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Di-niederen-alkyl-4-substituierten-phenyl- 1,4 -dihydropyridin-3-carbonsäureaminoalkylestern der Formel
EMI2.2
worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet; R1 und R2 können gleich oder verschieden sein und jedes stellt eine niedere Alkylgruppe dar; R3 bedeutet eine Phenylgruppe, die einen Substituenten haben kann, oder eine Aralkylgruppe, die einen Substituenten haben kann; R4 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; A bedeutet eine niedere Alkylengruppe;
R bedeutet eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, die durch eine niedere Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder eine
EMI2.3
worin A, R3 und R4 die schon genannte Bedeutung haben; R6 bedeutet eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI2.4
worin R, R1, R2, R5, R6 und A die schon genannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der Formel
EMI2.5
worin R3 und R4 die schon genannte Bedeutung besitzen, umgesetzt wird, wobei die Verbindungen mit der Formel (X) durch Umsetzung eines Benzaldehydderivats mit der Formel
EMI2.6
worin R6 die schon genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung mit der Formel R2-COCH2COOA-X (IX),
worin R2, A und X die schon genannte Bedeutung haben, und mit einer Verbindung mit der Formel
EMI3.1
worin R, R1 und R5 die schon genannte Bedeutung haben, erhalten werden oder durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel (II) mit einer Verbindung mit der Formel R1-COCH2-COR5 (V), worin R' und R5 die schon genannte Bedeutung besitzen, und mit einer Verbindung der Formel
EMI3.2
worin R, R2, A und X die schon genannte Bedeutung haben, erhalten werden.
Die erhaltenen Produkte, die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellt wurden, können isoliert und gereinigt werden nach an sich bekannten chemischen Aufarbeitungsverfahren, beispielsweise Extraktion, Säulenchromatographie, Umkristallisation und dergleichen.
Die hergestellten Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls als therapeutisch nichttoxische Säuresalze, wie z.B. von Mineralsäuren, z.B. als Hydrochloride, Sulfate, Phosphate und dergleichen oder als organische Säuresalze, wie z.B. Acetate, Fumarate, Maleate, Tartrate und dergleichen, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die geeignete Dosis für die Verbindungen dieser Erfindung für die Behandlung von Menschen beträgt 0,1 - 0,5 mg bei einmaliger intravenöser Verabreichung und 5 - 10 mg bei oraler Verabreichung, wobei die Gabe in zwei bis drei Teilgaben pro Tag aufgeteilt wird.
Nun werden Beispiele der niederen Alkylgruppe, die durch R, Rl, R2, R4 und R5 in den Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel I
EMI3.3
dargestellt sind, genannt:
Eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe.
eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Pentylgruppe und dergleichen. Beispiele für die niedere Alkoxygruppe, dargestellt durch R5, sind:
Eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine n-Butoxygruppe, eine Isobutoxygruppe, eine tert.-Butoxygruppe, eine Pentyloxygruppe und dergleichen. Beispiele für die niedere Alkoxygruppe, substituiert mit einer niederen Alkoxygruppe, ist dargestellt durch R5, sind eine Methoxymethoxygruppe, eine
2-Methoxyäthoxygruppe, eine 2-Äthoxyäthoxygruppe, eine 2-Propoxyäthoxygruppe, eine 2-Methoxypropoxygruppe, eine 2-Propoxypropoxygruppe, eine 5-Methoxypentyloxygruppe, eine 3-Methoxypentyloxygruppe und dergleichen.
Beispiele für die Alkylengruppe, dargestellt durch A in der vorstehen den allgemeinen Formel (I) sind eine Methylengruppe, eine Äthylengruppe, eine Trimethylengruppe, eine Tetramethylengruppe, eine Propylengruppe, eine Äthyläthylengruppe und dergleichen. Beispiele für die Phenylgruppe, die einen Substituenten tragen kann, dargestellt durch R3, sind eine Phenylgruppe, eine o-Tolylgruppe, eine m-Tolylgruppe, eine p-Tolylgruppe, eine 2,3-Xylylgruppe, eine Mesitylgruppe, eine Cumenylgruppe, eine o-Methoxyphenylgruppe, eine m-Methoxyphenylgruppe, eine p-Methox > -phe- nylgruppe, eine o-Chlorphenylgruppe, eine m-Chlorphenylgruppe, eine p-Chlorphenylgruppe, eine o-Bromphenylgruppe, eine m-Bromphenylgruppe, eine p-Bromphenylgruppe und dergleichen.
Beispiele für die Aralkylgruppe, dargestellt durch R3, sind eine Benzylgruppe, eine Phenetylgruppe und dergleichen. Weitere Beispiele für den Substituenten der Aralkylgruppe sind: Eine niedere Alkylgruppe wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe und dergleichen, eine niedere Alkoxygruppe wie eine Methoxygruppe, eine Propoxygruppe und dergleichen, ein Halogenatom wie ein Chloratom, ein Bromatom und dergleichen.
Praktische Beispiele für die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen sind die folgenden: 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)- 1 ,4-dihydropyridin-3 ,5-dicar- bonsäure-3-ss-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester-5-methyl- ester, 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)- 1 ,4-dihydropyridin-3,5-di- carbonsäure-3-ss-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester-5- -äthylester,
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)- 1 ,4-dihydropyridin-3,5-di carbonsäure-3-ss-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester-5-iso- propylester, 2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-di- carbonsäure-3-ss-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester-5-iso- propylester, 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)- 1 ,4-dihydropyridin-3,5-di- carbonsäure-3-ss-(N-benzyl-N-äthylamino)äthylester-5-iso- propylester, 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-di carbonsäure-3-Y-(N-benzyl-N-methylamino)propylester-S- -isopropylester, 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)- 1 ,4-dihydropyridin-3,5-di carbonsäure-3-ss-(N-p-methoxybenzyl-N-methylamino)äthyl- ester-5-isopropylester,
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)- 1 ,4-dihydropyridin-3,5-di carbonsäure-3-ss-(N-p-chlorbenzyl-N-methylamino)äthyl- ester-5-äthylester, 5-Acetyl-2,6-dimethyl-4-(3 '-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin- -3-carbonsäure-ss-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester, 5-Acetyl-2, 6-dimethyl-4-(3 '-nitrophenyl)- 1 ,4-dihydropyridin -3-carbonsäure-ss-(N-p-chlorbenzyl-N-methylamino)äthylester, 2,6-Dimethyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)- 1,4-dihydropyridin -3,5-dicarbonsäure-bis [ss-(N-o-chlorbenzyl-N-äthylamino)- äthylester] -Dihydrobromid, 4-(2'-Trifluormethylphenyl)-2,6-dimethyl-5-propionyl- 1,4- -dihydropyridin-3-carbonsäure-(N-äthyl-N-methoxyphenyl- amino)-methylester,
5-Acetyl-2,6-diäthyl-4-(2'-nitrophenyl)- 1 ,4-dihydropyridin-3 -carbonsäure-ss-(N-p-chlorphenyl-N-methylamino)äthylester- -Hydrochlorid, 2,6-Dimethyl-4-(3 '-nitrophenyl)-l ,4-dihydropyridin-3 ,5-di- carbonsäure-bis [ss-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester]- -Dihydrochlorid, 2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)- 1 ,4-dihydropyridin-3 ,5-di carbonsäure-3- ss-(N-methyl-N-p-tolylmethylamino)äthylester- -5-(2-propoxy)äthylester-Hydrochlorid.
Die Ergebnisse von Prüfungen zur Ermittlung der cerebralen vasodilatatorischen Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:
Prüfverfahren: Ausgewachsene Bastardhunde wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, i, V.) anästhesiert und künstlich beatmet. Der vertebrale Blutdurchfluss wurde mit einem elektromagnetischen Durchflussmesser (Nihon Kohden Co., Ltd. MF-5), der um das Blutgefäss angebracht war, gemessen. LD30-wurde unter Verwendung von Mäusen bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben:
EMI4.1
EMI4.2
<tb> <SEP> Vertebraler <SEP> LD50
<tb> <SEP> Probe <SEP> Blutdurchfluss
<tb> <SEP> effektive <SEP> Dosis <SEP> (mg/kg
<tb> A <SEP> A <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> (mg/kg, <SEP> i.v.) <SEP> i.V.)
<tb> <SEP> C5O- <SEP> -CH2CH2- <SEP> X <SEP> OH2- <SEP> CH"- <SEP> 0,0003-0,01 <SEP> 20,7
<tb> <SEP> C2H50- <SEP> <SEP> <SEP> <SEP> <SEP> <SEP> > ,
<SEP> 15
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CHO- <SEP> <SEP> <SEP> <SEP> <SEP> <SEP>
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> <SEP> <SEP> <SEP> C2H3- <SEP> <SEP> <SEP> 12
<tb> <SEP> <SEP> -CH2CH2CH2- <SEP> <SEP> CH3- <SEP> <SEP> <SEP> 10
<tb> <SEP> C2H5O- <SEP> -CH2CH2- <SEP> CH <SEP> 3O.CH2 <SEP> <SEP> <SEP>
<tb> <SEP> <SEP> <SEP> 0 <SEP> C1·cH2 <SEP> <SEP> <SEP> <SEP> 12
<tb> CHa <SEP> <SEP> G <SEP> 2 <SEP> <SEP> 0,001 <SEP> - <SEP> 0,01 <SEP> 40
<tb> <SEP> <SEP> <SEP> C14 <SEP> CH2 <SEP> <SEP> <SEP> <SEP> 45
<tb> Nifedipine <SEP> 0,001 <SEP> - <SEP> 0,01 <SEP> 5,6
<tb>
Die folgenden pharmakologischen Daten beweisen die cerebrale vasodilatatorische Aktivität,
die spasmolytische Aktivität und die akute Toxizität des 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitro phenyl)- 1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ss-(N-benzyl- -N-methylamino)äthylester-5-methylester-Hydrochlorids, nachfolgend als Verbindung A bezeichnet, im Vergleich mit den Wirkungen von Papaverin und Nifedipine.
1. Effekt auf die cerebrale Zirkulation, Herzrate und Blut druck nach intravenöser Injektion: ,Prüfverfahren: Ausgewachsene Bastardhunde wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/Kg, i. v.) anästhesiert und künstlich beatmet. Der vertebrale Blutdurchfluss wurde mit einem elektromagnetischen Durchflussmesser (Nihon Kohden Co., Ltd. MF-5), der um das Blutgefäss angebracht war, gemessen. Der Blutdruck an der Femoralarterie wurde mit einem Drucküberträger (Nihon Kohden Co., Ltd. MPU-0,5) gemessen und die Herzrate mit einem Cardiotachometer (Nihon Kohden Co., Ltd. RT-2) bestimmt. Alle Drogen wurden in die Femoralvene verabreicht.
Ergebnisse: Die Effekte von Verbindung A, Papaverin und Nifedipine auf den vertebralen Blutdurchfluss, den mittleren Blutdruck und die Herzrate an anästhesierten Hunden werden in der folgenden Tabelle wiedergegeben:
TABELLE
Dosis Dosis Anzahl Vertebraler mittlerer Herzrate Droge (ing/kg i.v.) der Tiere Blutdurchfluss Blutdruck (ASchläge/Min.
(#% t der Tiere (#% # SE) (AmmHg #SE) # SE) Papaverin 0,1 8 22# # 3,4 - 9l,l 8#1,5
0,3 8 67 + 7,1 -21 t 2,8 22 # 3,5
1,0 8 124 + 13,8 -32 + 35 44 ft 4,8 Nifedipine 0,001 5 47 + 13,5 -10 + 1,6 10 + 3,5
0,003 4 104 + 25,8 -24 + 5,9 18 # 3,2
0,01 6 135 # 28,8 -39 # 3,2 17 # 4,0 Verbindung A 0,0003 8 27 =t= 4,4 - 1 + 0.6 4 + 1,3
0,001 8 61 # 9,5 - 7 -+ 1,5
12# 2,2
0,003 8 132t13,8 -14 + 2,2 18 # 2,0
0,01 8 200 + 27,3 -29 + 3,6 25 - 5,3 2. Direkte Effekte auf die cerebrale und femorale Arterie:
Zur Analyse des selektiven Effektes auf die Gefässe durch die Drogen wurden die direkten Affekte auf das cerebrale (vertebrale Arterie) und auf das peripherale (femorale Arterie) vaskuläre Bett durch die 'Jntersuchungen von dem Verfahren der konstanten Volumenperfusion durchgeführt.
Prüfverfahren: Ausgewachsene Bastardhunde wurden anästhesiert mit Natriumpentobarbital (30 mg/Kg, i.v.) und künstlich beatmet. Heparin (1000 E/Kg, i. v.) wurde als Antikoagulant verwendet. Das Verfahren zur Perfusion jeder Arterie wurde, wie folgend angegeben, durchgeführt. 1) Für die vertebrale Arterie wurde das arterielle Blut von der linken Carotisarterie mittels des Tygonrohres und mit der Sigma-Motor-Pumpe (Mippleport N.Y., T-8) in die rechte Vertebralarterie geleitet. 2) Für die femorale Arterie wurde das arterielle Blut von der proximalen femoralen Arterie mittels der Sigma-Motor-Pumpe in die distale femorale Arterie geleitet. Vaskuläre Reaktionen wurden als Wechsel im Perfusionsdruck ausgedrückt, die mit dem Drucküberträger (Nihon Kohden Co., Ltd. MPU-0,5) gemessen wurden.
Alle Drogen wurden in einen Gummischlauch gegeben, der eng mit jedem arteriellen Kanal mit einem Mikroinjektor (Jintan Terumo, NSN-100) verbunden war. Die Dosisreaktionskurve jeder Droge wurde bestimmt und die 50% effektive Dosis (ED 50) jeder Droge wurde erhalten, wenn die maximalen Reaktionen auf Papaverin bei 5000 Zag als 100% Reaktion angenommen wurden.
Ergebnisse: Die Effekte von intraarteriell verabreichtem Papaverin, Nifedipine und Verbindung A auf die vertebrale und femorale Arterie werden in der folgenden Tabelle angegeben:
TABELLE
Anzahl Gefässerweiterung ED50 gj SE Selektivitätsverhältnis Droge der Vertebrale Femorale (ED5o in d. femoralen Art. /
Tiere Arterie Arterie ED50 in d. vertebralen Arterie Papaverin 4 72,8 t8,71 48,8 + 3,73 0,67 Nifedipine 4 0,74 t 0,15 0,37 t 0,11 0,50 Verbindung A 4 0,66 + 0,20 0,86 t 0,11 1,30 3.
Spasmolytische Aktivität:
Prüfverfahren: Isolierte Ileumabschnitt von Guinea Schweinen wurden in Tyrode-Lösung suspendiert unter Verwendung einer Magnus-Apparatur und die Bewegungen des Muskels wurden mit einem Kymograph mit einem isotonischen Hebel aufgezeichnet. Bariumchlorid, Acetylcholin und Histamin wurden als ein Agonist verwendet und 50% Inhibition durch den Antagonisten wurde als kontraktile Reaktion auf den Agonisten gemessen.
Ergebnisse:
TABELLE Agonist Konzentra- Spasmolytische Aktivität (g/ml 8. E) tion tion (g/ml) Papaverin Nifedipine Verbindung A BaCl2 2 X 10-4 (7,2 0,2) X 10-6 (3,3 i 0,2) X 10-e (1,9 # 0,4) X 10-9 Acetylcholin l0-7 (1,1 i 0,1)' X 10-5 (1,6 1,1) > < x 10-8 (5,2 ¯ 1,0) X 10-e Histamin 10-7 (7,0 i 1,9) X 100 (5,5 # 0,9) X 10-8 (1,8 + 0,2) X <RTI
ID=6.32> 10-9 4. Akute Toxizität:
Vergleiche der intravenösen akuten Toxizität zwischen der Verbindung A und Nifedipine wurden unter Verwendung von ICR-männlichen Mäusen und Bastardhunden bestimmt.
TABELLE
Probe LD50 (mg/kg, i.v.)
Mäuse Hunde
Verbindung A 20,7 6,1
Nifedipine 5,6 1,5
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, dass die Verbindungen dieser Erfindung potente spasmolytische Aktivitäten potente und selektive cerebrale vasodilatatorische Aktivitäten und niedrige Toxizität besitzen.
Daher können sie für die Behandlung von akutem Schlaganfall wegen occlusiver cerebraler vaskulärer Erkrankung und Apoplexie und postapoplektischen Folgen aus cerebralvaskulären Störungen sowohl durch Injektion als auch durch langandauernde orale Verabreichung Verwendung finden.
Beispiel 1
In 7 ml Isopropanol wurden 2,2 g Acetessigsäure-ss-chlor- äthylester, 6,6 g m-Nitrobenzaldehyd und 5,2 g ss-Amino- crotonsäureäthylester aufgelöst. Die Lösung wurde auf 80 C für 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, durch Filtration wurden die gebildeten Kristalle abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. Es wurde 3,5 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)- 1 ,4-dihydropyridin-3 ,5-dicarbonsäure-3-ss-chloräthylester-5-äthylester erhalten.
Schmelzpunkt: 164-1 650C Elementaranalyse für C10H21N2O0Cl:
Berechnet: C 55,76 H 5,16 N 6,85 Cl 8,69
Gefunden: C 55,55 H 5,00 N 6,58 Cl 8,83
Beispiel 2 (a) In 5 ml Isopropanol wurden 3,0 g ss-Chloräthylaceto- acetat 3,3 g m-Nitrobenzaldehyd und 2,3 g Methyl-ss-amino- crotonat aufgelöst. Die Lösung wurde auf 80 C für 4 Stunden erhitzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Äthylacetat aufgelöst und die Lösung wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 3,3 cm, Höhe 20 cm) unterworfen. Dann wurde das Produkt mit Äthylacetat eluiert. Die das hergestellte Produkt enthal tenden Eluate wurden gesammelt und eingeengt.
Es wurde 2,0 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)- 1 ,4-dihydropyridin-3,5- -dicarbonsäure-3-3-chloräthylester-5-methylester erhalten.
Schmelzpunkt: 130-131"C Elementaranalyse für C,,H,,N,C,CI:
Berechnet: C 54,76 H 4,85 N 7,10 Cl 8,98
Gefunden: C 54,43 H 4,74 N 6,91 Cl 9,18 (b) In 6 ml Toluol wurden 2,0 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-ni trophenyl)- 1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ss-chlor- äthylester-5-methylester und 1,3 g N-Methylbenzylamin aufgelöst. Die so erhaltene Lösung wurde durch Erhitzen 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch mit 30 ml Chloroform und 10 ml Wasser.
vermischt. Die dadurch erhaltene organische Schicht wurde abgetrennt und mit 10 ml 1O%iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen und dann mit Wasser nachgewaschen. Die so erhaltene organische Lösungsmittellösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde zu 10 ml Äthylacetat gegeben, und das Gemisch wurde unter Kühlen durchgerührt, wodurch 2,6-Dimethyl-4-(3 '-nitrophenyl)-l ,4-dihydropyridin-3 ,5-dicarbon- säure-3-,3-(N-benzyl-N-methylamino)äthylester-5-methylester- -Hydrochlorid auskristallisiert wurde. Es wurde 1,6 g des Produktes erhalten. Das Produkt wurde aus einem Methanol Aceton-Gemisch mit einem Schmelzpunkt bei 180-1810C umkristallisiert.
Elementaranalyse für C-2 Ha0NOcCl:
Berechnet: C 60,52 H 5,86 N 8,14 Cl 6,87
Gefunden: C 60,35 H 5,87 N 7,90 Cl 6,67 (c) In 6 ml Toluol wurden 2,0 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitro phenyl)- 1 4-dihydropyridin-3 ,5-dicarbonsäure-3--chloräthyl- ester-5-methylester und 1,2 g Benzylamin aufgelöst. Die Lösung wurde dann durch Erhitzen 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml Chloroform und 10 ml Wasser vermischt.
Die dadurch gebildete organische Lösungsmittelschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Unter vermindertem Druck wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 4 cm, Höhe 25 cm) unterworfen. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus Benzol und Aceton im 10:1 Volumenverhältnis eluiert. Das das hergestellte Produkt enthaltende Eluat wurde mittels Dünnschichtchromatographie geprüft und gesammelt, danach unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,8 g kristalliner pulvriger 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)- 1,4-dihydro- pyridin-3 ,5-dicarbonsäure-3--(N-benzylamino)äthylester- -5-methylester erhalten.
Elementaranalyse für C25H2,N5O,:
Berechnet: C 64,50 H 5,85 N 9,03
Gefunden: C 64,41 H 5,72 N 8,85
Das Hydrochlorid des Produktes, hergestellt durch dessen Behandlung mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure.
besass einen Schmelzpunkt bei 128-1300C (unter Zersetzung).
Beispiel 3 (a) In 10 ml Isopropanol wurden 3,32 g Acetessigsäure- -ss-chloräthylester, 3,0 g m-Nitrobenzaldehyd und 2,86 g ss-Aminocrotonsäureisopropylester aufgelöst. Die Lösung wurde durch Erhitzen 5 Stunden unter Rückfluss gehalten.
Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Dann wurde das Produkt aus der Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Aceton im 10:1 Volumenverhältnis eluiert. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden gesammelt und das Lösungsmittel aus der Lösung abdestilliert. Die dadurch gebildeten Kristalle wurden aus einem Chloroform-Äthergemisch umkristallisiert. Es wurden 2,5 g 2,6-Dimethyl-4-(3' -nitrophenyl)- 1 ,4-dihydropyridin-3 ,5-dicarbonsäure-3- P-chlor- äthylester-5-isopropylester erhalten.
Schmelzpunkt: 140-145"C Elementaranalyse für C20H2,N2O6Cl:
Berechnet: C 56,81 H 5,48 N 6,62 Cl 8,38
Gefunden: C 56,52 H 5,22 N 6,46 Cl 8,63 (b) In 6 ml Toluol wurden 2,0 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)- 1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3- ss-chloräthyl- ester-5-isopropylester und 1,4 g N-Äthylbenzylamin aufgelöst.
Die erhaltene Lösung wurde 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml Chloroform und 10 ml Wasser vermischt.
Die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 4 cm, Höhe 25 cm) unterworfen. Das Produkt wurde unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Aceton im 10:1 Volumenverhältnis eluiert. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst. Die Lösung wurde mit einer Äthanol-Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert und danach unter vermindertem Druck eingeengt.
Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus einem Chloroform Äthergemisch wurde 1,1 g 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl) - 1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3 -ss-(N-benzyl-N-äthyl- amino)äthylester-5-isopropylester-Hydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt: 132-1350C Elementaranalyse für C29H36N306CI:
Berechnet: C 62,41 H 6,50 N 7,53 Cl 6,35
Gefunden: C 62,30 H 6,38 N 7,49 Cl 6,41
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Di-niederen-alkyl -4-substituierten-phenyl- -1,4-dihydropyridin-3 1 ,4-dihydropyndin-3-carbonsäure- aminoalkylestern der Formel EMI1.1 worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet; R' und R2 können gleich oder verschieden sein und jedes stellt eine niedere Alkylgruppe dar; R3 bedeutet eine Phenylgruppe oder eine Aralkylgruppe, die einen Substituenten haben können; R4 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; A bedeutet eine niedere Alkylengruppe;R bedeutet eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, die durch eine niedere Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder eine EMI1.2 Rti bedeutet eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI1.3 worin X ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der Formel EMI1.4 umgesetzt wird.2. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 1 auf eine Verbindung der Formel X, die durch Umsetzung eines Benzaldehydderivats der Formel EMI1.5 worin R'i die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel R2-COCH2COOA-X (IX) worin R2, A und X die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und mit einer Verbindung der Formel EMI1.6 worin R, R1 und R5 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel R1-COCH2-COR5 (V) und mit. einer Verbindung der Formel EMI1.7 erhalten wird.Verfahren zur Herstellung von neuen 1 ,4-Dihydropyri- dinderivaten Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. No. 5-1, Nihonbashi-Honcho 2-chome, Chuo-ku, Tokyo (Japan).Die vorliegende Erfindung bezieht sich ganz allgemein auf die Herstellung von neuen 1,4-Dihydropyridinderivaten und besonders bezieht sich das Verfahren auf die Herstellung von 2,6-Di-niederen-alkyl-4-substituierten-phenyl-1,4- -dihydropyridin-3-carbonsäureaminoalkylesterderivaten der allgemeinen Formel EMI1.8 worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt; R1 und R2 können gleich oder verschieden sein und jedes stellt eine niedere Alkylgruppe dar; R3 stellt eine Phenylgruppe oder eine Aralkylgruppe dar, welche einen Substituenten aufweisen können; R4 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; A stellt eine niedere Alkylengruppe dar;R5 bedeutet eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, die durch eine niedere Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder eine EMI1.9 RC bedeutet eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe.Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen ausgezeichnete cerebrale vaskuläre dilatatorische Aktivität.Beispielsweise sind durch Chem. Ber.; 20, 1338 - 1343 (1887) und J. Am. Chem. Soc., 71, 4003 - 4007 (1949) als 1 ,4-Dihydropyridin-3 ,5-dicarbonsäurederivate bereits 4-Nitro substituierte-phenyl-2,6-dimethyl-l ,4-dihydropyridin-3,5-di- carbonsäurediäthylester beschrieben worden. Als weitere Beispiele sind 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurealkoxyalkylester in den Beschreibungen zu den USA-PSS 3 485 847, 3511847 und DT-OS 1813436,2013431 und 2018738 beschrieben worden.Unter diesen bekannten Verbindungen ist der 4-(2'-Nitro- phenyl)-2,6-dimethyl- 1 ,4-dihydropyridin-3 ,5-dicarbonsäure- methylester gut als eine Verbindung bekannt, die coronare vasodilatatorische Aktivität und spasmolytische Aktivität besitzt (vgl. USA-PS 3 485 847; auch unter der Bezeichnung Nifedipine bekannt, die von der British Pharmacopoea Commission festgesetzt wurde). Ferner ist bekannt, dass 1,4 -Dihydro-2, 6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-3,5-pyridin- -dicarbonsäurediäthylester eine blutdrucksenkende Aktivität (vgl. USA-PS 3 511 847) besitzt. Es ist jedoch praktisch nicht bekannt, dass diese bekannten Verbindungen cerebrale vaskuläre dilatatorische Aktivität besitzen.Als Ergebnisse von verschiedenen Untersuchungen der 1 ,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurederivate haben die Erfinder gefunden, dass die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) EMI2.1 worin R, R1, R2, R3, R4, Ri, R6 und A die schon genannte Bedeutung haben, muskulotropische spasmolytische Aktivität haben, wie auch ausgezeichnete cerebrale vaskuläre dilatatorische Aktivität und niedrige Toxizität. Daher sind die Verbindungen dieser Erfindung besonders zur Behandlung der Behinderung des cerebralen vaskulären Blutdurchflusses geeignet.Weiterhin sei bemerkt dass die durch die stickstoffhaltige Gruppe substituierten Alkylester der 1,4-Dihydropyridin -3,5-dicarbonsäure dieser Erfindung bisher nicht bekannt sind und dass es sich um unerwartete Eigenschaften bei den schon angegebenen Aktivitäten handelt.Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Di-niederen-alkyl-4-substituierten-phenyl- 1,4 -dihydropyridin-3-carbonsäureaminoalkylestern der Formel EMI2.2 worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet; R1 und R2 können gleich oder verschieden sein und jedes stellt eine niedere Alkylgruppe dar; R3 bedeutet eine Phenylgruppe, die einen Substituenten haben kann, oder eine Aralkylgruppe, die einen Substituenten haben kann; R4 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; A bedeutet eine niedere Alkylengruppe;R bedeutet eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, die durch eine niedere Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder eine EMI2.3 worin A, R3 und R4 die schon genannte Bedeutung haben; R6 bedeutet eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI2.4 worin R, R1, R2, R5, R6 und A die schon genannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der Formel EMI2.5 worin R3 und R4 die schon genannte Bedeutung besitzen, umgesetzt wird, wobei die Verbindungen mit der Formel (X) durch Umsetzung eines Benzaldehydderivats mit der Formel EMI2.6 worin R6 die schon genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung mit der Formel R2-COCH2COOA-X (IX), **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP4482173A JPS5714348B2 (de) | 1973-04-20 | 1973-04-20 |
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ID=12702097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH982977A CH613192A5 (en) | 1973-04-20 | 1974-02-15 | Process for the preparation of novel 1,4-dihydropyridine derivatives |
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|---|---|
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1973
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1974
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1976
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