Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ergopeptine der Formel 1 (siehe Formelblatt), worin Rl Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R2 Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R3 Hydroxy oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, und umfasst auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
R2 steht insbesondere für Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder einen in a-Stellung zum Stickstoffatom, woran R2 gebunden ist, verzweigten Alkylrest wie Isopropyl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man an die in 9,10-Stellung ständige Doppelbindung der Verbindungen der Formel II, worin Ri, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, Wasser oder Alkanole mit 1-4 Kohlenstoffatomen anlagert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.
Die erfindungsgemässe Additionsreaktion kann analog zu den für die Herstellung von Lumilysergsäure-Derivaten bekannten Methoden durchgeführt werden.
Praktisch verfährt man so, dass man eine Verbindung der Formel II in saurem Medium in Gegenwart von Wasser oder einem Alkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen belichtet.
Die Anlagerung kann sowohl in Gegenwart von organischen Säuren wie Essigsäure, als Mineralsäuren wie Schwefelsäure durchgeführt werden.
Man arbeitet zweckmässig unter Inertgas-Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa -20 bis etwa 50 variieren; man arbeitet beispielsweise bei Raumtemperatur. Die Belichtung erfolgt beispielsweise mit starker UV-Quelle. Zu dem sauren wässrigen oder alkanolischen Medium können noch unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsvermittler zugegeben werden.
Beispiele geeigneter Lösungsvermittler sind Dimethoxy äthan, Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Amide von Carbonsäuren wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.
Der Reaktionsablauf wird durch Rühren bzw. Schütteln des Reaktionsgemisches beschleunigt. Unter gut gewählten Reaktionsbedingungen dauert die Reaktion etwa 1-4 Stunden.
Literaturstellen, welche die erfindungsgemässen Anlagerungen illustrieren, sind beispielsweise die von A. Stoll et. al.
in Helv. Chim. Acta 38 (1955) 585 ff. und von L. Bernardi in Gazetta Chimica Italiana Vol. 95 (1965) 384 ff. erschienenen Artikel.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel II sind neu.
Zu ihrer Herstellung kondensiert man ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat einer Säure der Formel III, worin Rl, R2 und R4 --- obige Bedeutung besitzen, mit der Verbindung der Formel IV in Salzform.
Diese Umsetzung, wie auch die Verbindungen der Formel 11 und ihre Säureadditionssalze, bilden ebenfalls Gegenstand dieser Anmeldung. Die Verbindungen der Formel II können in Base-Form oder in Salzform vorliegen; die Basen können aus den Salzen hergestellt werden und umgekehrt.
Obenerwähnte Herstellung der Verbindungen der Formel II aus den Verbindungen der Formel III kann analog zu bekannten Methoden durchgeführt werden.
Sie erfolgt in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines säurebindenden Agens.
Reaktionsfähige, funktionelle Derivate der Säuren der Formel III erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer Säure der Formel III mit einem aus einem Chlorierungsmittel und einem N-di(nieder)alkylsubstituierten Säureamid einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen gebildeten Amidchlorid. Als Chlorierungsmittel können beispielsweise Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid eingesetzt werden. Für die Bildung des benötigten Amidchlorids geeignete Säureamide sind beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.
Die oben erwähnte Aktivierung einer Lysergsäure mit einem Amidchlorid ist literaturbekannt.
Analog zu bekannten Methoden können auch andere reaktionsfähige Derivate einer Säure der Formel III eingesetzt werden, beispielsweise das Säurechlorid-hydrochlorid, das Säureazid oder ein gemischtes Anhydrid einer Säure der Formel III mit Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure.
Die erfindungsgemässe Kondensation wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt: Geeignet sind beispielsweise chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid, N-di(nieder)alkylsubstituierte Säureamide einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, oder aber auch andere organische Lösungsmittel wie z. B.
Acetonitril.
Man arbeitet in Gegenwart eines Kondensationsmittels.
Zweckmässig werden tertiäre organische Basen, beispielsweise Triäthylamin, vorzugsweise aber Pyridin eingesetzt.
Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen -30 bis +20 und unter Normaldruck durchgeführt werden.
Die Reaktionsdauer hängt von den Reaktionsbedingungen (Temperatur, Lösungsmittel) ab.
Zweckmässig verwendet man auf 1 Mol der Verbindung der Formel IV in Salzform 1,2 bis 2,4 Mol einer Säure der Formel III.
Für die Verbindung der Formel IV ist die bevorzugte Salzform das Hydrochlorid.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel bei bestimmtem pH-Wert und Isolierung der Verbindungen der Formel II aus den organischen Phasen.
Von den als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel III sind die Verbindungen der Formel Liga, worin Rs und R4 obige Bedeutung besitzen und R'2 Alkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, neu.
Die neuen Verbindungen der Formel Illa erhält man durch Hydrolyse der ihnen entsprechenden Ester, beispielsweise der Verbindungen der Formel V, worin Rl, R'2 k vo P4 und R4 obige Bedeutung besitzen und R5 niederes Alkyl bedeutet.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel V kann analog zu für die Hydrolyse von Hydrolysergsäureestern bekannten Methoden erfolgen. Beispielsweise geht man so vor, dass man Verbindungen der Formel V unter milden alkalischen Bedingungen, vorteilhaft durch Behandlung von 1 bis 3N Natronlauge in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Äther wie Dioxan oder
Tetrahydrofuran, einem Alkanol wie Methanol verseift und anschliessend ansäuert.
Die Verbindung der Formel IV - im folgenden kurz als
Aminocyclol bezeichnet - ist neu und bildet ebenfalls
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
Das Aminocyclol erhält man, in dem man von der Verbin dung der Formel VI die, Benzyloxycarbonylgruppe abspaltet.
Die Abspaltung der Schutzgruppe kann analog zu in der
Peptidchemie für die Abspaltung ähnlicher Schutzgruppen bekannten Methoden, beispielsweise durch Hydrogenolyse in saurem Medium, durchgeführt werden.
Die Hydrierung wird zweckmässig in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Palladium ist für diese Reaktion besonders geeignet. Als Träger für Palladium wird beispielsweise Aktivkohle gewählt. Die katalytische Hydrogenolyse wird unter sauren Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von 1,2 bis 1,5 Mol Säure durchgeführt. Geeignete Reaktionsmedien sind beispielsweise Gemische von inerten organischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid mit Dioxan, oder Methanol mit Tetrahydrofuran, mit Chlorwasserstoffsäure als Säure. Die Hydrierung wird zweckmässig bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Die Verbindung der Formel VI erhält man beispielsweise wie in der deutschen Offenlegungsschrift 1 795 023 beschrieben, aus dem ihr entsprechenden Säureazid der Formel VII.
Wie in der obigen Offenlegungsschrift beschrieben, kann das Säureazid der Formel VII auch direkt, durch Behandlung mit annähernd der theoretischen Menge Wasser und Säure, beispielsweise Salzsäure, in einem unter den Reaktions bedingungen inerten Lösungsmittel in das Aminocyclol überführt werden.
Die Isolierung und Aufarbeitung des Aminocyclols kann analog zu bekannten Methoden erfolgen. Die obenerwähnten Aminocyclolsynthesen sind im Prinzip Teilstufen der Curtius Methode bzw. Modifikationen davon und erfolgen unter Verwendung von Verbindungen der Formel VOLL, in denen R6 für niederes Alkyl, beispielsweise Äthyl steht, als Ausgangsprodukte: die Ester der Formel VIII werden analog zu bekannten Methoden in der ihnen entsprechenden freien Säure, über das Carbonsäurechlorid in das Säureazid der Formel Vll überführt, das, nach Durchführung der beschriebenen Massnahmen, das Aminocyclol ergibt.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel VIII kann analog der deutschen Offenlegungsschrift 1 795 023 unter Verwendung von L-Isoleucyl-L-prolin-lactam und S-(+)-Methyl-benzyloxymalonsäuremonoäthylesterchlorid als Ausgangsmaterial erfolgen.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
An nicht-narkotisierten Ratten mit chronisch implantierten EEG-Elektroden bewirken die erfindungsgemässen Verbindungen eine signifikante Verlängerung der Wachphasen, eine Verkürzung der Phasen des klassischen und paradoxalen Schlafens und eine Verlängerung der Latenzzeit bis zum ersten Auftreten von paradoxalem Schlaf mit Dosen von 1-3 mg/kg i.d. ----- Die Zahl der durch Reserpin an der Katze hervorgerufenen Spitzenpotentiale am corpus geniculatum laterale (PGO Spikes) wird nach Verabreichung von ungefähr 0,1 bis ungefähr 1,6 mg/kg i.v. erfindungsgemässe Substanz reduziert.
Diese Veränderungen sind Ausdruck einer Vigilanzerhöhung. Die Verbindungen sind deshalb indiziert zur Behandlung der Cerebralinsuffizienz. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach eingesetzter Substanz, Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate erreicht mit einer Dosis von ungefähr 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5-60 mg. Diese Dosen können nötigenfalls in 2-4 Anteilen verabreicht werden. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1,5 bis etwa 30 mg einer Verbindung der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturenangaben in Celsiusgraden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
EMI2.1
EMI3.1
Beispiel 1: 2'ss-Methyl-5'a-sec.butyl-1 Oa-hydroxy-9,10- dihydro-ergopeptin ( I Oa-Hydroxy-dihydro-ss-ergosin) 11 g 2'ss-Methyl-5'a-sec.butyl-ergopeptin (ss-Ergosin) wurden in 110 ml Eisessig gelöst und die Lösung mit 1650 ml Wasser verdünnt und sofort darauf bei Zimmertemperatur unter Stickstoff mit einer starken UV-Quelle solange belichtet, bis im Reaktionsgemisch praktisch kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar war. Das tiefbraun gewordene Reaktionsgemisch wurde mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach dem Trocknen dieser Lösungen und Einengen zur Trockne hinterblieb ein violetter Schaum, welcher an der dreissigfachen Menge Aluminiumoxid chromatographiert wurde. Die so erhaltene Titelverbindung, die sich als amorph erwies, wurde in das gut kristallisierende Bifumarat übergeführt. Dieses ergab nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Äthanol farblose, kleine Prismen vom Smp. 180-181 (Zers.), [a]20 = + 36,1 (c = Pyridin).
ss-Ergosin wurde wie folgt hergestellt:
24,1 g Lysergsäure wurde in 270 ml Acetonitril suspendiert und auf -20" abgekühlt. Bei dieser Temperatur liess man innert ca. 4 Minuten eine Mischung von 12,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid, 6,88 ml Trifluoressigsäure und 100 ml Acetonitril zutropfen. Es wurde 5 Minuten nachgerührt, bei -20" 26,6 g Aminocyclol-Hydrochlorid zugestreut und gleich danach bei -20" 90 ml Pyridin so rasch wie möglich zugetropft, wobei die Temperatur auf 0 anstieg. Dann wurde 1 'k Stunden bei 0 nachgerührt, wieder auf -20" abgekühlt und 270 ml Phosphatpuffer, pH 4, zugetropft.
Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 1 2N Sodalösung gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen wurden mit Wasser nachgewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterblieb ein Schaum. Das ss-Ergosinin wurde von ss-Ergosin an der 30fachen Menge Aluminiumoxyd mit Methylenchlorid 0,4 bis 0,6/o Methanol getrennt.
Das ss-Ergosin wurde mit Methylenchlorid/ 0,6 bis 1% Methanol ab der Säule gewaschen und aus Methylenchlorid/Essigester auskristallisiert.
Nach Umkristallisation wurde das ss-Ergosin am Hochvakuum getrocknet. Smp. 203 bis 205 , [a]D = + 11,1 (c = 3,5 in Pyridin).
Das ss-Ergosinin wurde aus Methylenchlorid/Äthanol 2mal umkristallisiert. Smp. 206 bis 208 (Zers.), [a]r2,0 = + 446,2 (c = 2 in Pyridin), [a]20 = + 443,3 (c = 1 in Chloroform).
Das, wie in der Beschreibung angegeben, hergestellte Aminocyclol kristallisiert als Hydrochlorid mit einem Mol Kristall-Dimethylformamid und 'k Mol Kristall-Tetrahydrofuran (Smp. 122-123 ).
Beispiel 2: 1 ,2'-Dimethyl-5'z-sec.butyl-1 Oa-hydroxy- 9,1 0-dihydro-ergopeptin (I-Methyl-l Ocr-hydroxy-dihydro-ss-ergosin)
25 g 1,2'ss- 1,2'ss-Dimethyl-5'a-sec.butyl-ergopeptin (I-Methyl-ss-er- gosin) [Smp. 198-200 (Zers.), [a]D = -137,1 (c = 2, Chloroform] wurden in 200 ml Eisessig gelöst, mit 2 1 Wasser verdünnt und diese Lösung unter Stickstoff bei Zimmertemperatur solange mit einer starken UV-Lampe belichtet, bis praktisch kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Zur Aufarbeitung wurde mit 3N Sodalösung auf pH 8,5 gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Es fiel ein dunkelgrü nes Rohprodukt an, welches an der dreissigfachen Menge
Aluminiumoxid chromatographiert wurde.
Die Titelverbin dung wurde in amorpher Form isoliert, welche in das gut kristallisierende Hydrogenfumarat übergeführt wurde, das aus Äthanol in Form von dünnen, stäbchenförmigen Kristallen auskristallisierte.
Smp. 177-178 , [a]D = + 32,80 (c = 1, Pyridin) Beispiel 3: 2'p-Methyl-5'a-sec.butyl-1 Oa-methoxy-9,10- dihydro-ergopeptin ( I Oa-Methoxy-dihydro-ss-ergosin)
Man verfährt analog zu Beispiel 1, verwendet aber 1,5 1 Methanol und 45 ml konzentrierte Schwefelsäure als Reaktionsmedium statt Eisessig und Wasser Die Titelverbindung wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und gereinigt, und dann aus Methylenchlorid bei 0 umkristallisiert: es kristallisieren farblose, dünne Stäbchen vom Smp. 179-180 (Zers.) [a]D = + 33,1 (c = 1, Äthanol).
Beispiel 4: 1-Methyl-1 Oa-m ethoxy-dihydro-P-ergosin
Analog zu Beispiel 3 erhält man die Titelverbindung vom Smp. 172-173 (Zers.), [a]D = + 38,8 (c = 1, Methylenchlorid).