Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ergopeptine der Formel 1 (siehe Formelblatt), worin Rl Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R2 Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R3 Hydroxy oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, und umfasst auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
R2 steht insbesondere für Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder einen in a-Stellung zum Stickstoffatom, woran R2 gebunden ist, verzweigten Alkylrest wie Isopropyl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man an die in 9,10-Stellung ständige Doppelbindung der Verbindungen der Formel II, worin Ri, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, Wasser oder Alkanole mit 1-4 Kohlenstoffatomen anlagert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.
Die erfindungsgemässe Additionsreaktion kann analog zu den für die Herstellung von Lumilysergsäure-Derivaten bekannten Methoden durchgeführt werden.
Praktisch verfährt man so, dass man eine Verbindung der Formel II in saurem Medium in Gegenwart von Wasser oder einem Alkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen belichtet.
Die Anlagerung kann sowohl in Gegenwart von organischen Säuren wie Essigsäure, als Mineralsäuren wie Schwefelsäure durchgeführt werden.
Man arbeitet zweckmässig unter Inertgas-Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa -20 bis etwa 50 variieren; man arbeitet beispielsweise bei Raumtemperatur. Die Belichtung erfolgt beispielsweise mit starker UV-Quelle. Zu dem sauren wässrigen oder alkanolischen Medium können noch unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsvermittler zugegeben werden.
Beispiele geeigneter Lösungsvermittler sind Dimethoxy äthan, Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Amide von Carbonsäuren wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.
Der Reaktionsablauf wird durch Rühren bzw. Schütteln des Reaktionsgemisches beschleunigt. Unter gut gewählten Reaktionsbedingungen dauert die Reaktion etwa 1-4 Stunden.
Literaturstellen, welche die erfindungsgemässen Anlagerungen illustrieren, sind beispielsweise die von A. Stoll et. al.
in Helv. Chim. Acta 38 (1955) 585 ff. und von L. Bernardi in Gazetta Chimica Italiana Vol. 95 (1965) 384 ff. erschienenen Artikel.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel II sind neu.
Zu ihrer Herstellung kondensiert man ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat einer Säure der Formel III, worin Rl, R2 und R4 --- obige Bedeutung besitzen, mit der Verbindung der Formel IV in Salzform.
Diese Umsetzung, wie auch die Verbindungen der Formel 11 und ihre Säureadditionssalze, bilden ebenfalls Gegenstand dieser Anmeldung. Die Verbindungen der Formel II können in Base-Form oder in Salzform vorliegen; die Basen können aus den Salzen hergestellt werden und umgekehrt.
Obenerwähnte Herstellung der Verbindungen der Formel II aus den Verbindungen der Formel III kann analog zu bekannten Methoden durchgeführt werden.
Sie erfolgt in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines säurebindenden Agens.
Reaktionsfähige, funktionelle Derivate der Säuren der Formel III erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer Säure der Formel III mit einem aus einem Chlorierungsmittel und einem N-di(nieder)alkylsubstituierten Säureamid einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen gebildeten Amidchlorid. Als Chlorierungsmittel können beispielsweise Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid eingesetzt werden. Für die Bildung des benötigten Amidchlorids geeignete Säureamide sind beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.
Die oben erwähnte Aktivierung einer Lysergsäure mit einem Amidchlorid ist literaturbekannt.
Analog zu bekannten Methoden können auch andere reaktionsfähige Derivate einer Säure der Formel III eingesetzt werden, beispielsweise das Säurechlorid-hydrochlorid, das Säureazid oder ein gemischtes Anhydrid einer Säure der Formel III mit Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure.
Die erfindungsgemässe Kondensation wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt: Geeignet sind beispielsweise chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid, N-di(nieder)alkylsubstituierte Säureamide einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, oder aber auch andere organische Lösungsmittel wie z. B.
Acetonitril.
Man arbeitet in Gegenwart eines Kondensationsmittels.
Zweckmässig werden tertiäre organische Basen, beispielsweise Triäthylamin, vorzugsweise aber Pyridin eingesetzt.
Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen -30 bis +20 und unter Normaldruck durchgeführt werden.
Die Reaktionsdauer hängt von den Reaktionsbedingungen (Temperatur, Lösungsmittel) ab.
Zweckmässig verwendet man auf 1 Mol der Verbindung der Formel IV in Salzform 1,2 bis 2,4 Mol einer Säure der Formel III.
Für die Verbindung der Formel IV ist die bevorzugte Salzform das Hydrochlorid.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel bei bestimmtem pH-Wert und Isolierung der Verbindungen der Formel II aus den organischen Phasen.
Von den als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel III sind die Verbindungen der Formel Liga, worin Rs und R4 obige Bedeutung besitzen und R'2 Alkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, neu.
Die neuen Verbindungen der Formel Illa erhält man durch Hydrolyse der ihnen entsprechenden Ester, beispielsweise der Verbindungen der Formel V, worin Rl, R'2 k vo P4 und R4 obige Bedeutung besitzen und R5 niederes Alkyl bedeutet.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel V kann analog zu für die Hydrolyse von Hydrolysergsäureestern bekannten Methoden erfolgen. Beispielsweise geht man so vor, dass man Verbindungen der Formel V unter milden alkalischen Bedingungen, vorteilhaft durch Behandlung von 1 bis 3N Natronlauge in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Äther wie Dioxan oder
Tetrahydrofuran, einem Alkanol wie Methanol verseift und anschliessend ansäuert.
Die Verbindung der Formel IV - im folgenden kurz als
Aminocyclol bezeichnet - ist neu und bildet ebenfalls
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
Das Aminocyclol erhält man, in dem man von der Verbin dung der Formel VI die, Benzyloxycarbonylgruppe abspaltet.
Die Abspaltung der Schutzgruppe kann analog zu in der
Peptidchemie für die Abspaltung ähnlicher Schutzgruppen bekannten Methoden, beispielsweise durch Hydrogenolyse in saurem Medium, durchgeführt werden.
Die Hydrierung wird zweckmässig in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Palladium ist für diese Reaktion besonders geeignet. Als Träger für Palladium wird beispielsweise Aktivkohle gewählt. Die katalytische Hydrogenolyse wird unter sauren Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von 1,2 bis 1,5 Mol Säure durchgeführt. Geeignete Reaktionsmedien sind beispielsweise Gemische von inerten organischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid mit Dioxan, oder Methanol mit Tetrahydrofuran, mit Chlorwasserstoffsäure als Säure. Die Hydrierung wird zweckmässig bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Die Verbindung der Formel VI erhält man beispielsweise wie in der deutschen Offenlegungsschrift 1 795 023 beschrieben, aus dem ihr entsprechenden Säureazid der Formel VII.
Wie in der obigen Offenlegungsschrift beschrieben, kann das Säureazid der Formel VII auch direkt, durch Behandlung mit annähernd der theoretischen Menge Wasser und Säure, beispielsweise Salzsäure, in einem unter den Reaktions bedingungen inerten Lösungsmittel in das Aminocyclol überführt werden.
Die Isolierung und Aufarbeitung des Aminocyclols kann analog zu bekannten Methoden erfolgen. Die obenerwähnten Aminocyclolsynthesen sind im Prinzip Teilstufen der Curtius Methode bzw. Modifikationen davon und erfolgen unter Verwendung von Verbindungen der Formel VOLL, in denen R6 für niederes Alkyl, beispielsweise Äthyl steht, als Ausgangsprodukte: die Ester der Formel VIII werden analog zu bekannten Methoden in der ihnen entsprechenden freien Säure, über das Carbonsäurechlorid in das Säureazid der Formel Vll überführt, das, nach Durchführung der beschriebenen Massnahmen, das Aminocyclol ergibt.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel VIII kann analog der deutschen Offenlegungsschrift 1 795 023 unter Verwendung von L-Isoleucyl-L-prolin-lactam und S-(+)-Methyl-benzyloxymalonsäuremonoäthylesterchlorid als Ausgangsmaterial erfolgen.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
An nicht-narkotisierten Ratten mit chronisch implantierten EEG-Elektroden bewirken die erfindungsgemässen Verbindungen eine signifikante Verlängerung der Wachphasen, eine Verkürzung der Phasen des klassischen und paradoxalen Schlafens und eine Verlängerung der Latenzzeit bis zum ersten Auftreten von paradoxalem Schlaf mit Dosen von 1-3 mg/kg i.d. ----- Die Zahl der durch Reserpin an der Katze hervorgerufenen Spitzenpotentiale am corpus geniculatum laterale (PGO Spikes) wird nach Verabreichung von ungefähr 0,1 bis ungefähr 1,6 mg/kg i.v. erfindungsgemässe Substanz reduziert.
Diese Veränderungen sind Ausdruck einer Vigilanzerhöhung. Die Verbindungen sind deshalb indiziert zur Behandlung der Cerebralinsuffizienz. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach eingesetzter Substanz, Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate erreicht mit einer Dosis von ungefähr 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5-60 mg. Diese Dosen können nötigenfalls in 2-4 Anteilen verabreicht werden. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1,5 bis etwa 30 mg einer Verbindung der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturenangaben in Celsiusgraden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
EMI2.1
EMI3.1
Beispiel 1: 2'ss-Methyl-5'a-sec.butyl-1 Oa-hydroxy-9,10- dihydro-ergopeptin ( I Oa-Hydroxy-dihydro-ss-ergosin) 11 g 2'ss-Methyl-5'a-sec.butyl-ergopeptin (ss-Ergosin) wurden in 110 ml Eisessig gelöst und die Lösung mit 1650 ml Wasser verdünnt und sofort darauf bei Zimmertemperatur unter Stickstoff mit einer starken UV-Quelle solange belichtet, bis im Reaktionsgemisch praktisch kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar war. Das tiefbraun gewordene Reaktionsgemisch wurde mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach dem Trocknen dieser Lösungen und Einengen zur Trockne hinterblieb ein violetter Schaum, welcher an der dreissigfachen Menge Aluminiumoxid chromatographiert wurde. Die so erhaltene Titelverbindung, die sich als amorph erwies, wurde in das gut kristallisierende Bifumarat übergeführt. Dieses ergab nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Äthanol farblose, kleine Prismen vom Smp. 180-181 (Zers.), [a]20 = + 36,1 (c = Pyridin).
ss-Ergosin wurde wie folgt hergestellt:
24,1 g Lysergsäure wurde in 270 ml Acetonitril suspendiert und auf -20" abgekühlt. Bei dieser Temperatur liess man innert ca. 4 Minuten eine Mischung von 12,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid, 6,88 ml Trifluoressigsäure und 100 ml Acetonitril zutropfen. Es wurde 5 Minuten nachgerührt, bei -20" 26,6 g Aminocyclol-Hydrochlorid zugestreut und gleich danach bei -20" 90 ml Pyridin so rasch wie möglich zugetropft, wobei die Temperatur auf 0 anstieg. Dann wurde 1 'k Stunden bei 0 nachgerührt, wieder auf -20" abgekühlt und 270 ml Phosphatpuffer, pH 4, zugetropft.
Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 1 2N Sodalösung gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen wurden mit Wasser nachgewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterblieb ein Schaum. Das ss-Ergosinin wurde von ss-Ergosin an der 30fachen Menge Aluminiumoxyd mit Methylenchlorid 0,4 bis 0,6/o Methanol getrennt.
Das ss-Ergosin wurde mit Methylenchlorid/ 0,6 bis 1% Methanol ab der Säule gewaschen und aus Methylenchlorid/Essigester auskristallisiert.
Nach Umkristallisation wurde das ss-Ergosin am Hochvakuum getrocknet. Smp. 203 bis 205 , [a]D = + 11,1 (c = 3,5 in Pyridin).
Das ss-Ergosinin wurde aus Methylenchlorid/Äthanol 2mal umkristallisiert. Smp. 206 bis 208 (Zers.), [a]r2,0 = + 446,2 (c = 2 in Pyridin), [a]20 = + 443,3 (c = 1 in Chloroform).
Das, wie in der Beschreibung angegeben, hergestellte Aminocyclol kristallisiert als Hydrochlorid mit einem Mol Kristall-Dimethylformamid und 'k Mol Kristall-Tetrahydrofuran (Smp. 122-123 ).
Beispiel 2: 1 ,2'-Dimethyl-5'z-sec.butyl-1 Oa-hydroxy- 9,1 0-dihydro-ergopeptin (I-Methyl-l Ocr-hydroxy-dihydro-ss-ergosin)
25 g 1,2'ss- 1,2'ss-Dimethyl-5'a-sec.butyl-ergopeptin (I-Methyl-ss-er- gosin) [Smp. 198-200 (Zers.), [a]D = -137,1 (c = 2, Chloroform] wurden in 200 ml Eisessig gelöst, mit 2 1 Wasser verdünnt und diese Lösung unter Stickstoff bei Zimmertemperatur solange mit einer starken UV-Lampe belichtet, bis praktisch kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Zur Aufarbeitung wurde mit 3N Sodalösung auf pH 8,5 gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Es fiel ein dunkelgrü nes Rohprodukt an, welches an der dreissigfachen Menge
Aluminiumoxid chromatographiert wurde.
Die Titelverbin dung wurde in amorpher Form isoliert, welche in das gut kristallisierende Hydrogenfumarat übergeführt wurde, das aus Äthanol in Form von dünnen, stäbchenförmigen Kristallen auskristallisierte.
Smp. 177-178 , [a]D = + 32,80 (c = 1, Pyridin) Beispiel 3: 2'p-Methyl-5'a-sec.butyl-1 Oa-methoxy-9,10- dihydro-ergopeptin ( I Oa-Methoxy-dihydro-ss-ergosin)
Man verfährt analog zu Beispiel 1, verwendet aber 1,5 1 Methanol und 45 ml konzentrierte Schwefelsäure als Reaktionsmedium statt Eisessig und Wasser Die Titelverbindung wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und gereinigt, und dann aus Methylenchlorid bei 0 umkristallisiert: es kristallisieren farblose, dünne Stäbchen vom Smp. 179-180 (Zers.) [a]D = + 33,1 (c = 1, Äthanol).
Beispiel 4: 1-Methyl-1 Oa-m ethoxy-dihydro-P-ergosin
Analog zu Beispiel 3 erhält man die Titelverbindung vom Smp. 172-173 (Zers.), [a]D = + 38,8 (c = 1, Methylenchlorid).
The invention relates to a process for the production of new ergopeptins of the formula 1 (see formula sheet), in which R1 is hydrogen or alkyl with 1-4 carbon atoms, R2 is alkyl with 1-5 carbon atoms, R3 is hydroxy or alkoxy with 1-4 carbon atoms and R4 is hydrogen, chlorine or bromine, and their acid addition salts, and also includes the compounds of the formula I and their acid addition salts.
R2 stands in particular for alkyl having 1-3 carbon atoms or a branched alkyl radical such as isopropyl in a position to the nitrogen atom to which R2 is bonded.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding water or alkanols having 1-4 carbon atoms to the 9,10-position double bond of the compounds of the formula II, in which R 1, R 2 and R 4 have the above meaning and the compounds of the formula I obtained are obtained as bases or as acid addition salts.
The addition reaction according to the invention can be carried out analogously to the methods known for the preparation of lumilysergic acid derivatives.
In practice, the procedure is that a compound of the formula II is exposed to light in an acidic medium in the presence of water or an alkanol having 1-4 carbon atoms.
The addition can be carried out in the presence of organic acids such as acetic acid or mineral acids such as sulfuric acid.
It is expedient to work under an inert gas atmosphere, for example under nitrogen. The reaction temperature can vary between about -20 to about 50; one works, for example, at room temperature. The exposure takes place, for example, with a strong UV source. Solubilizers which are inert under the reaction conditions can also be added to the acidic aqueous or alkanolic medium.
Examples of suitable solubilizers are dimethoxy ethane, ethers such as dioxane or tetrahydrofuran, amides of carboxylic acids such as dimethylformamide or dimethylacetamide.
The course of the reaction is accelerated by stirring or shaking the reaction mixture. Under well-chosen reaction conditions, the reaction takes about 1-4 hours.
Literature references which illustrate the additions according to the invention are, for example, those by A. Stoll et. al.
in Helv. Chim. Acta 38 (1955) 585 ff. And article published by L. Bernardi in Gazetta Chimica Italiana Vol. 95 (1965) 384 ff.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
The compounds of the formula II are new.
To prepare them, a reactive, functional derivative of an acid of the formula III, in which Rl, R2 and R4 --- have the above meaning, is condensed with the compound of the formula IV in salt form.
This reaction, as well as the compounds of the formula II and their acid addition salts, also form the subject of this application. The compounds of the formula II can be in base form or in salt form; the bases can be made from the salts and vice versa.
The above-mentioned preparation of the compounds of the formula II from the compounds of the formula III can be carried out analogously to known methods.
It takes place in an organic solvent or solvent mixture in the presence of an acid-binding agent.
Reactive, functional derivatives of the acids of the formula III are obtained, for example, by reacting an acid of the formula III with an amide chloride formed from a chlorinating agent and an N-di (lower) alkyl-substituted acid amide of an aliphatic carboxylic acid having 1-3 carbon atoms. Thionyl chloride, phosgene or oxalyl chloride, for example, can be used as chlorinating agents. Acid amides suitable for the formation of the required amide chloride are, for example, dimethylformamide or dimethylacetamide.
The above-mentioned activation of a lysergic acid with an amide chloride is known from the literature.
Analogous to known methods, other reactive derivatives of an acid of the formula III can also be used, for example the acid chloride hydrochloride, the acid azide or a mixed anhydride of an acid of the formula III with sulfuric acid or trifluoroacetic acid.
The inventive condensation is carried out in an inert organic solvent under the reaction conditions: Suitable, for example, are chlorinated aliphatic hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride, N-di (lower) alkyl-substituted acid amides of an aliphatic carboxylic acid such as dimethylformamide, or other organic solvents such as. B.
Acetonitrile.
One works in the presence of a condensing agent.
Tertiary organic bases, for example triethylamine, but preferably pyridine, are expediently used.
The reaction can be carried out at temperatures between -30 to +20 and under normal pressure.
The reaction time depends on the reaction conditions (temperature, solvent).
Expediently, 1.2 to 2.4 mol of an acid of the formula III are used per mole of the compound of the formula IV in salt form.
The preferred salt form for the compound of formula IV is the hydrochloride.
The reaction mixture is worked up in a manner known per se, for example by extraction with an organic solvent at a certain pH and isolation of the compounds of the formula II from the organic phases.
Of the compounds of the formula III required as starting material, the compounds of the formula Liga, in which Rs and R4 have the above meaning and R'2 is alkyl with 2-5 carbon atoms, are new.
The new compounds of the formula IIa are obtained by hydrolysis of the esters corresponding to them, for example the compounds of the formula V in which R1, R2, P4 and R4 have the above meaning and R5 is lower alkyl.
The hydrolysis of the compounds of the formula V can be carried out analogously to methods known for the hydrolysis of hydrolysergic acid esters. For example, the procedure is that compounds of the formula V under mild alkaline conditions, advantageously by treating 1 to 3N sodium hydroxide solution in an organic solvent, for example in an ether such as dioxane or
Tetrahydrofuran, an alkanol such as methanol, saponified and then acidified.
The compound of the formula IV - hereinafter referred to as
Aminocyclol called - is new and also forms
Subject of the present application.
The aminocyclole is obtained by splitting off the benzyloxycarbonyl group from the compound of the formula VI.
The splitting off of the protective group can be carried out analogously to in
Peptide chemistry for the cleavage of similar protective groups known methods, for example by hydrogenolysis in an acidic medium, can be carried out.
The hydrogenation is expediently carried out in the presence of a noble metal catalyst. Palladium is particularly suitable for this reaction. Activated carbon, for example, is chosen as the carrier for palladium. The catalytic hydrogenolysis is carried out under acidic conditions, for example in the presence of 1.2 to 1.5 mol of acid. Suitable reaction media are, for example, mixtures of inert organic solvents such as dimethylformamide with dioxane, or methanol with tetrahydrofuran, with hydrochloric acid as the acid. The hydrogenation is conveniently carried out at room temperature and normal pressure.
The compound of the formula VI is obtained, for example, as described in German Offenlegungsschrift 1 795 023, from the corresponding acid azide of the formula VII.
As described in the above laid-open specification, the acid azide of the formula VII can also be converted directly into the aminocyclole by treatment with approximately the theoretical amount of water and acid, for example hydrochloric acid, in a solvent which is inert under the reaction conditions.
The aminocyclole can be isolated and worked up analogously to known methods. The above-mentioned aminocyclole syntheses are in principle sub-stages of the Curtius method or modifications thereof and are carried out using compounds of the formula VOLL, in which R6 is lower alkyl, for example ethyl, as starting materials: the esters of the formula VIII are analogous to known methods in the their corresponding free acid, converted via the carboxylic acid chloride into the acid azide of the formula VII, which, after carrying out the measures described, gives the aminocyclole.
The compounds of the formula VIII can be prepared analogously to German Offenlegungsschrift 1 795 023 using L-isoleucyl-L-proline-lactam and S - (+) - methylbenzyloxymalonic acid monoethyl ester chloride as starting material.
The compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies.
In non-anesthetized rats with chronically implanted EEG electrodes, the compounds according to the invention bring about a significant prolongation of the waking phase, a shortening of the phases of classic and paradoxical sleep and an extension of the latency period until the first occurrence of paradoxical sleep with doses of 1-3 mg / kg id ----- The number of peak potentials on the corpus geniculatum laterale (PGO spikes) caused by reserpine in cats is determined after administration of approximately 0.1 to approximately 1.6 mg / kg i.v. substance according to the invention reduced.
These changes are an expression of an increase in vigilance. The compounds are therefore indicated for the treatment of cerebral insufficiency. The doses to be used naturally vary depending on the substance used, the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are achieved at a dose of about 0.1 to 10 mg / kg body weight. For larger mammals, the daily dose is around 5-60 mg. These doses can be administered in 2-4 proportions if necessary. For oral administration, the partial doses contain about 1.5 to about 30 mg of a compound of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I or their pharmacologically acceptable salts with acids can be used as medicaments alone or in corresponding medicament forms for oral, enteral or parenteral administration.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to processes known per se.
EMI2.1
EMI3.1
Example 1: 2'ss-methyl-5'a-sec.butyl-1 Oa-hydroxy-9,10-dihydro-ergopeptin (10a-hydroxy-dihydro-ss-ergosine) 11 g of 2'ss-methyl-5 'a-sec.butyl-ergopeptin (ss-ergosin) were dissolved in 110 ml of glacial acetic acid and the solution was diluted with 1650 ml of water and immediately afterwards exposed to a strong UV source at room temperature under nitrogen until there was practically no starting material in the reaction mixture was detectable. The reaction mixture, which had turned deep brown, was made alkaline with concentrated ammonia solution and extracted three times with methylene chloride.
After these solutions had been dried and concentrated to dryness, a violet foam remained, which was chromatographed on thirty times the amount of aluminum oxide. The title compound thus obtained, which turned out to be amorphous, was converted into the bifumarate which crystallizes well. After crystallization from methylene chloride / ethanol, this gave colorless, small prisms with a melting point of 180-181 (decomp.), [A] 20 = + 36.1 (c = pyridine).
ss-Ergosin was made as follows:
24.1 g of lysergic acid was suspended in 270 ml of acetonitrile and cooled to -20 ". At this temperature, a mixture of 12.5 ml of trifluoroacetic anhydride, 6.88 ml of trifluoroacetic acid and 100 ml of acetonitrile was added dropwise Stirred for 5 minutes, sprinkled 26.6 g of aminocyclol hydrochloride at -20 "and immediately thereafter added dropwise as quickly as possible at -20" 90 ml of pyridine, the temperature rising to 0. Stirring was then continued at 0 for 1 k hours, again cooled to -20 "and 270 ml of phosphate buffer, pH 4, added dropwise.
The reaction mixture was then poured into 1 2N soda solution and extracted three times with methylene chloride. The methylene chloride solutions were washed with water, dried and evaporated. A foam remained. The ß-ergosinine was separated from the ß-ergosine at 30 times the amount of aluminum oxide with methylene chloride 0.4 to 0.6 / o methanol.
The β-ergosine was washed from the column with methylene chloride / 0.6 to 1% methanol and crystallized from methylene chloride / ethyl acetate.
After recrystallization, the β-ergosine was dried in a high vacuum. 203-205, [a] D = + 11.1 (c = 3.5 in pyridine).
The β-ergosinine was recrystallized twice from methylene chloride / ethanol. M.p. 206-208 (dec.), [A] r2.0 = + 446.2 (c = 2 in pyridine), [a] 20 = + 443.3 (c = 1 in chloroform).
The aminocyclole prepared as indicated in the description crystallizes as the hydrochloride with one mole of crystal dimethylformamide and 1 mole of crystal tetrahydrofuran (melting point 122-123).
Example 2: 1,2'-Dimethyl-5'z-sec.butyl-1 Oa-hydroxy-9,1 0-dihydro-ergopeptin (I-methyl-1 Ocr-hydroxy-dihydro-ss-ergosine)
25 g of 1,2's-1,2'ss-dimethyl-5'a-sec.butyl-ergopeptin (I-methyl-ss-ergosine) [mp. 198-200 (decomp.), [A] D = -137.1 (c = 2, chloroform] were dissolved in 200 ml of glacial acetic acid, diluted with 2 l of water and this solution under nitrogen at room temperature with a strong UV lamp exposed until practically no starting material was present.For working up, the pH was adjusted to 8.5 with 3N soda solution and extracted three times with methylene chloride, giving a dark green crude product, thirty times as much
Alumina was chromatographed.
The title compound was isolated in amorphous form, which was converted into the well-crystallizing hydrogen fumarate, which crystallized from ethanol in the form of thin, rod-shaped crystals.
Mp. 177-178, [a] D = + 32.80 (c = 1, pyridine) Example 3: 2'p-methyl-5'a-sec.butyl-1 Oa-methoxy-9,10-dihydro- ergopeptin (I Oa-methoxy-dihydro-ss-ergosin)
The procedure is analogous to Example 1, but using 1.5 l of methanol and 45 ml of concentrated sulfuric acid as the reaction medium instead of glacial acetic acid and water. The title compound is worked up and purified as described in Example 1, and then recrystallized from methylene chloride at 0: colorless, thin crystals crystallize Rods of m.p. 179-180 (dec.) [A] D = + 33.1 (c = 1, ethanol).
Example 4: 1-methyl-10a-m ethoxy-dihydro-P-ergosine
Analogously to Example 3, the title compound is obtained with a melting point of 172-173 (decomp.), [A] D = + 38.8 (c = 1, methylene chloride).