Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Pyridinessigsäuren, deren niederen Alkylestern und Salzen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung der Pyridinessigsäurederivate der Formel I
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in der
R1 Wasserstoff oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und
R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und der von den freien Carbonsäuren abgeleiteten Salze mit Basen.
In der Formel I umfasst R2 als niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl, Isobutyl- und die tert.Butylgruppe, Bevorzugt sind die Verbindungen in denen R1 Wasserstoff oder Methyl und R2 Wasserstoff ist.
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die von den freien Carbonsäuren abgeleiteten Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti-inflammatorische, milde analgetische und antipyretische Wirksamkeit, sowie einen günstigen therapeutischen Index. Die antiinflammatorische Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I zeigt sich beispielsweise an Ratten im Kaolin-Pfoten ödem-Test, gemäss L. Riester und R. Jaques, Helv. physiol.
pharmakol. Acta 25, 156 (1967), in dem beispielsweise q-Me- thyl-6-(pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigsäure und die entsprechende a-Äthylverbindung bei peroraler Verabreichung von etwa 3 bis 30 mg/kg eine nachweisbare Wirkung besitzen. Die milde analgetische Wirkung tritt bei peroraler Verabreichung von etwa 20 bis 40 mg/kg auf, wie beispielsweise im 2-Phenyl-1,4 -benzochinon-Test nach H. Helfer und R. Jaques, Pharmacology 3, 41 (1970) an der Maus gezeigt werden kann. Die antipyretische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wird im Hefefieber-Test an Ratten nachgewiesen.
Die zu testende Verbindung wird per os an Ratten verabreicht, denen 16 - 18 Stunden vorher eine intramuskuläre Injection von 1 ml per 100 g Körpergewicht einer 13%gen Bäckerhefe Suspension in destilliertem Wasser unter Zusatz von 1 ovo Traganth und 1% Natriumchlorid verabreicht wird. Die von der Hefesuspension hervorgerufene Fiebertemperatur wird Verabreichung der Testsubstanz werden bestimmt und mit dem Durchschnitt der zwei Temperaturmessungen vor Verabreichung der Testsubstanz verglichen.
Die Verbindungen der Formel I, beispielsweise die genannte a,-Methyl- und die Äthyl-6-(pyrrol-l -yl)-3 -pyridinessigsäure, zeigen in diesem Test antipyretische Wirksamkeit bei peroraler Verabreichung in Mengen von etwa 100 mg/kg.
Aufgrund dieser Eigenschaften und einem sehr günstigen therapeutischen Index können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und anderen entzündlichen Krankheitsprozessen verwendet werden. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
Verbindungen der Formel I und Salze der von dieser Formel umschlossenen freien Carbonsäure werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II
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in der
A die Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, Hydroxyaminocarbonyl-, Imidoester- oder eine Carbonsäureestergruppe bedeutet und
R1 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, in saurem oder alkalischem Medium mit einer Verbindung der Formel HOR2, worin R2 die unter Formel I genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel II, worin A eine gegebenenfalls substituierte Thiocarbamoylgruppe bedeutet, in saurem oder alkalischem Medium hydrolysiert, und eine erhaltene Carbonsäure der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, in Form der freien Säure oder eines Salzes mit einer Base gewinnt.
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der Formel II werden von 6-Amino-nikotinsäureestern, insbesondere vom Äthylester ausgehend hergestelllt. Nach einer ersten Methode wird zunächst der Pyrrolring aufgebaut, indem man die Aminogruppe des 6-Amino-nikotinsäureesters mit Succinaldehyd oder einem offenen oder cyclischen reaktionsfähigen funktionellen Derivat desselben, insbesondere mit einem offenen oder cyclischen Acetal, Acylal, ,-Halogenäther, Enol äther oder Enolester der allgemeinen Formel III
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eine Stunde sowie eine halbe Stunde vor Verabreichung der Testsubstanz und anschliessend jede halbe Stunde bis zu 5 Stunden rektal gemessen.
Die maximale Temperaturemiedri- gung und das arithmetische Mittel über die 5 Stunden nach in der X und X' unabhängig voneinander Reste der Formeln R3-Ound R3-CO-O-, in denen R3 für einen gegebenenfalls halogensubstituierten Kohlenwasserstoffrest steht, ferner Brom oder Chloratome, oder X' zusammen mit Y' auch den Oxorest =0,
Y und Y' unabhängig voneinander Reste der vorstehend definierten Formeln R2-O- oder R3-CO-O- oder beide zusammen den Epoxyrest -0-, oder jedes zusammen mit Z bzw.
Z' je eine zusätzliche Bindung entsprechend den punktierten Linien, und
Z und Z' Wasserstoffatome bedeuten, sofern sie nicht die vorgenannte Bedeutung haben, und n Null oder eine nieder ganze Zahl bedeutet, oder mit einem Gemisch solcher Stoffe in der Wärme in Anoder Abwesenheit eines Verdünnungs- und/oder Kondensationsmittels umsetzt.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel III, die anstelle von Succinaldehyd in die Reaktion eingesetzt werden können seien als Beispiele offenkettiger Derivate die Acetale des Succinaldehyds, wie Succinaldehyd-mono-diäthylacetal, -bis-dimethylacetal, -bis-diäthylacetal, seine Acylale wie Suc cinaldehyd-l 1 -diacetat(4,4-Diacetoxy-butyraldehyd), Enol äther wie 1,4-Diphenoxy-butadien und Enolester wie 1,4-Diacetoxybutadien genannt. Verbindungen der Formel III, in denen Y und Y' zusammen den Epoxyrest bilden, sind formell Derivate des Tetrahydrofurans, die, je nach Bedeutung von X und X', wie die Acetale oder Acylale des Succinaldehyds und anderer definitionsgemässer -Dioxoverbindungen bzw. wie offenkettige cc-Halogenäther reagieren.
Solche Verbindungen sind z.B. 2,5-Dialkoxytetrahydrofurane und Verwandte, wie 2,5-Dimethoxy-, 2,5-Diäthoxy-, 2,5-Dipropoxy-, 2,5-Dibutoxy-, 2,5-Bisallyloxy-, 2,5-Bis-(2-chloräthoxy)-, 2,5 -Diphenoxy- und 2,5-Bis-(3,4-xylyloxy)-tetrahydrofuran, weiter 2,5-Diacyloxy-tetrahydrofurane, wie 2,5-Diacetoxy-tetrahydrofuran, sowie 2,5-Dihalogen-tetrahydrofurane, wie 2,5 -Dichlor-tetrahydrofuran und 2,5-Dibrom-tetrahydrofuran und schliesslich auch Verbindungen, die zugleich zwei Typen zuzurechnen sind, wie 2-Chlor-5-(2-chloräthoxy)-tetrahydrofuran und 2-Allyloxy-5-chlor-tetrahydrofuran.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen n 1 oder höher als 1 ist, und insbesondere Gemische solcher Verbindungen mit verschiedenem n , entstehen z.B. bei der Behandlung von polymerem Succinaldehyd mit geringeren als den zu den vorhandenen Succinaldehyd-Einheiten äquivalenten Mengen acetalisierender oder acylierender Stoffe bzw. Stoffgemische.
Als Medium für die Reaktion eignet sich bei Verwendung der freien y-Dioxo-verbindung jedes beliebige Lösungsmittel, in dem diese löslich ist, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Essigsäure. Acetale und Acylale oder y-Dioxo-verbindung sowie cyclische, acetalartige Derivate werden mit Vorteil in Essigsäure als Lösungs- und Kondensationsmittel, oder in Gegenwart katalytischer Mengen eines sauren Kondensationsmittels, wie p-Toluolsulfonsäure, in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol, o-Dichlorbenzol oder Acetonitril, umgesetzt. Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der X und/oder X' Halogenatome sind, erfolgt z.B. in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform oder den obengenannten.
Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des eingesetzten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wobei der unterste Bereich besonders für die zuletzt genannten Halogenverbindungen in Frage kommt.
Nach einer zweiten, mit der vorgenannten verwandten Methode wird der Pyrrolring aufgebaut, indem man den als Ausgangsmaterial benutzten 6-Aminonikotinsäureester, z.B.
den entsprechenden Äthylester, mit einer Verbindung der Formel IV,
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insbesondere der Schleim- oder Zuckersäure, bis zur Abspaltung der im wesentlichen vierfach molaren Menge Wasser und der doppeltmolaren Menge Kohlendioxid erhitzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100" und 3000 in An- oder Abwesenheit inerter organischer Lösungsmittel von mittlerem oder höherem Siedepunkt oder -bereich, wie z.B. Xylolen, Xylolgemischen oder Diäthylenglykoldimethyläther.
Gegebenenfalls wird die Reaktion für den ganzen Ansatz oder einen Teil desselben in zwei Stufen durchgeführt, indem man nach dem Erhitzen eine entsprechende 2-(2-Carboxy -pyrrol-1 -yl) -pyridin-Verbindung als Haupt- oder Nebenprodukt isoliert und anschliessend durch weiteres Erhitzen decarboxyliert. Schleimsaure oder zuckersaure Salze von 6 Aminonikotinsäureestern können auch durch trockene Destillation bzw. Sublimation in die gewünschten 6-(Pyrrol-l -yl)-nikotinsäureester übergeführt werden, wobei man den Druck gegebenenfalls derart vermindert, dass sich eine günstige Reaktionstemperatur ergibt.
Die erhaltenen 6-(Pyrrol-l -yl)-nikotinsäureester, zum Beispiel der 6-(Pyrrol-l-yl)-nikotinsäureäthylester werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels komplexen Aluminiumhydriden wie Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, zum 6-(Pyrrol-l -yl)-3-pyridinmethanol reduziert, das wiederum in an sich bekannter Weise, z.B. mittels Thionylchlorid, in das 2-(Pyrrol- 1 -yl)-5-chlormethylpyridin übergeführt wird. Durch Umsatz mit einem Alkalicyanid, z.B. Natriumcyanid, wird daraus das unter die Formel II fallende 6 -(Pyrrol-1-yl)-3-pyridinacetonitril hergestellt.
Unter die Formel II fallende oc-Methyl- und a-Äthyl-6 -(pyrrol-l -yl)-3-pyridinacetonitrile können aus dem in a-Stellung unsubstituierten Acetonitril entweder durch direkte Alkylierung oder, mit Vorteil, vorzugsweise durch Alkoxycarbonylierung in der anstellung, anschliessende,a-Alkylierung und folgende partielle Hydrolyse und Dacarboxylierung der Alkoxycarbonylgruppe hergestellt werden. Die Alkoxycarbonylierung erfolgt z.B. mittels Diäthylcarbonat unter dem Einfluss von Natriumäthylat.
Die anschliessende Alkylierung erfolgt mittels einem Methyl- oder Äthylhalogenid, insbesondere einem Jodid oder Bromid, unter dem Einfluss eines alkalischen Kondensationsmittels, beispielsweise Natriumamid, Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenyllithium, Triphenylmethylnatrium, Natriummethylat, Kaliummethylat, oder den entsprechenden Äthylaten oder auch Kalium- oder Natriumhydroxid, wobei als Reaktionsmedium inerte organische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Diäthyläther, Benzol oder Toluol, oder bei Verwendung der genannten Alkalimetallalkoholate oder Alkalimetallhydroxide, auch die niedere Alkanole wie Methanol oder Äthanol Verwendung finden. Die partielle Hydrolyse der Alkoxycarbonylgruppe erfolgt mittels Natronlauge bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur wobei ebenfalls Decaboxylierung eintritt.
Die auf vorstehende Art erhaltenen Nitrile der Formel II können entweder direkt in die unter die Formel I fallenden Säuren und Ester übergeführt werden oder auch auf dem Umweg über die unter die Formel II fallenden gegebenenfalls substituierten Amide, Thioamide, Hydroxamsäuren, Thiohydroxamsäuren oder Imidoester oder über andere nicht unter die Formel I fallende Carbonsäureester. Die direkte Hydrolyse der Nitrile zu den Säuren der Formel I bzw. zunächst zu den Salzen dieser Säuren, erfolgt bevorzugt im alkalischen Medium, z.B. in Kali- oder Natronlauge, gegebenenfallls unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels, z.B. von n Butanol oder Äthanol bei erhöhter Temperatur, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches.
Unter die Formel I fallende Ester werden aus den korrespondierenden Nitrilen durch Alkoholyse mit Halogenwasserstoffsäuren in einem Alkohol der Formel V
R2,-OH (V) in der
R2, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei erhöhter Temperatur erhalten. Gleichermassen können andere, unter die Formel II fallende Carbonsäureester hergestellt werden unter Verwendung anderer Alkohole, z.B. Benzylalkohol oder substituierter Benzylalkohole. Unter die Formel II fallende Amide sind aus den korrespondierenden Nitrilen nach bekannten Methoden und die Imidoester durch aufeinanderfolgende Einwirkung von Chlorwasserstoff und einem niederen Alkanol in wasserfreiem Medium, insbesondere in abs. Äther, erhältlich. Unter die Formel II fallende Hydroxamsäuren sind aus den ebenfalls unter diese Formel fallenden Estern oder Amiden durch Umsatz mit Hydroxylamin zugänglich.
Unter die Formel II fallende Thioamide können aus den korrispondierenden Nitrilen oder Amiden durch Einwirkung von Schwefelwasserstoff bzw.
Phosphorpentasulfid hergestellt werden. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der unter die Formel II fallenden Thioamide besteht darin, dass man 6-(Pyrrol-1-yl)-3-acetylpyridin nach den Methoden von Willgerodt oder Willgerodt Kindler mit Ammoniumpolysulfid bzw. mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin und Schwefel erhitzt.
Die Umsetzung mit Ammoniumpolysulfid wird beispielsweise in einem Medium, in dem einer oder vorzugsweise beide Reaktionskomponenten mindestens teilweise löslich sind, z.B.
Dioxan, im geschlossenen Gefäss bei Temperaturen um 160 220", durchgeführt. Nach der Modifikation von Kindler kann man die Umsetzung beispielsweise mit wässerigem oder wasserfreiem Ammoniak oder mit einem niederen Mono- oder Dialkylamin oder Piperidin und mit Schwefel, ebenfalls im geschlossenen Gefäss und gegebenenfalls in Anwesenheit von Pyridin bei Temperaturen um 140 - 1800 vornehmen. Gemäss der gebräuchlichsten Ausführungsform der Kindler-Modifikation verwendet man als Amin Morpholin, dessen Siedepunkt von 1280 den Gebrauch von Druckgefässen unnötig macht. Beispielsweise kocht man 6-(Pyrrol-1-yl)-3-acetylpyridin und Schwefel in überschüssigem Morpholin einige Zeit, z.B. ca. 5-40 Stunden, unter Rückfluss, wobei sich 6 -(Pyrrol-l -yl)-3-pyridinthioessigsäuremorpholid bildet.
Die vorstehend genannten unter die Formel II fallenden Amide, Thioamide, Hydroxamsäuren, Imidoester und Carbonsäureester können ebenso wie die Nitrile durch Erhitzen in alkalischem Medium, z.B. durch Kochen mit alkanolischer oder alkoholisch-wässeriger Kalilauge oder Natronlauge, hydrolysiert werden, wobei naturgemäss zunächst die Salze der entsprechenden Carbonsäuren der Formel I entstehen, aus denen dann die entsprechenden Carbonsäuren selbst in Freiheit gesetzt werden können.
Nach einer Verfahrensvariante werden Verbindungen der Formel I in denen R1 die Methyl- oder Äthylgruppe ist und R2 die unter Formel I genannte Bedeutung hat, sowie Salze der von dieser modifizierten Formel I umschlossenen freien Carbonsäuren, hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel Ia
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in der
R2 die unter Formel I genannte Bedeutung hat, in Gegenwart der im wesentlichen äquimolaren bzw., wenn R2 Wasserstoff ist, der doppeltmolaren Menge eines alkalischen Kondensationsmittels, mit einem reaktionsfähigen Ester von Methanol oder Äthanol umsetzt, aus dem gegebenenfalls entstandenen Alkalisalz einer unter die Formel I fallenden Carbonsäure gewünschtenfalls die letztere freisetzt und diese gewünschtenfalls mit einer Base in ein Salz überführt.
Als alkalische Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise Alkalimetallamide und Alkalimetalle, insbesondere Natriumamid oder Natrium, in flüssigem Ammoniak als Reaktionsmedium bei Reaktionstemperaturen von ca. -80" bis Raumtemperatur, vorzugsweise um ca. -50 bis 300, oder Natriumhydrid in aprotischen Lösungsmitteln, zum Beispiel in Dimethylformamid. Die Ausgangsstoffe der Formel Ia sind beispielsweise nach dem erstgenannten sowie den weiter unten genannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I erhältlich. Als reaktionsfähige Ester von Methanol und Äthanol eignen sich z.B. die Halogenide, wie Bromide, Jodide und Chloride, weiter Sulfonsäureester, wie Methansulfonsäure- und p-Toluolsulfonsäureester, sowie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat.
Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die Formel I fallenden Carbonsäuren seien z.B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, 2-Aminoäthanol, 2,2'-Iminodiäthanol, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylamino äthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin .I-Äthylpiperidin oder 2-Piperidinoäthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt. Zur Herstellung der Salze vereinigt man stöchiometrische Mengen einer unter die Formel I fallenden freien Carbonsäure mit einer Base, z.B. mit einer der obengenannten pharmazeutisch annehmbaren Basen, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.
in einem niederen Alkohol wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder einer Mischung eines solchen Alkohols mit Wasser, oder einem inerten unpolaren Lösungsmittel, z.B.
Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther oder Mischungen davon und filtriert entweder das ausgefallene Salz ab oder dampft das Lösungsmittel entweder vollständig ab oder auch nur teilweise bis Kristallisation des Salzes eintritt.
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht.
Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base.
In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%.
Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B.
noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B.
zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weite re orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S205) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten.
Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z.B.
eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 - 5% als wässerige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässerige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die allgemeine Formel I fallenden freien Säure.
Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000 g Wirkstoff, z.B. 6-(Pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigsäure werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) 200 g Wirkstoff, z.B. 6-(Pyrrol-l-yl)-3-pyridinessig- säure werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird ca.
14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb-III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragees Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff.
c) 50,0 g sc-Methyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridinessigsäure werden in einem Gemisch von 232 ml l-n-Natronlauge und 500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen à 2 ml abgefüllt und sterilisiert.
Eine Ampulle à 2 ml enthält 50 mg z-Methyl-6-(pyrrol-1- -yl)-3-pyridinessigsäure als Wirkstoff in Form des Natriumsalzes.
d) 50 g 6-(Pyrrol-l-yl)-3-pyridinessigsäure und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000
Suppositorien von 2,0 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg
Wirkstoff.
e) 60,0 g Polyoxyäthylensorbitan-monostearat, 30,0 g
Sorbitanstearat, 150,0 g Paraffinöl und 120,0 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50,0 g 6-(Pyrrol-l-yl)-3 -pyridinessigsäure (fein pulverisiert) werden zugegeben und
590 ml auf 400 vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die
Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher, sollen jedoch den
Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die
Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I 6-(Pyrrol-1 -yl)-3- pyridinessigsäure
Ein Gemisch von 15,0 g 6-(Pyrrol-l-yl)-3-pyridin-acetoni- tril, 11 g Kaliumhydroxyd, 300 ml Wasser und 300 ml Ätha nol wird 20-24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Ab dampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird der Rückstand in 80 ml Wasser gelöst und mit 100 ml Äther extrahiert. Durch Ansäuern der wässerigen Phase mit 2-n.
Salzsäure auf pH 4-5 erhält man die rohe 6-(Pyrrol-l-yl)-3 -pyridinessigsäure vom Smp. 154-163 . Durch Umkristallisa tion aus Isopropanol steigt der Smp. auf 162-166 .
Das als Ausgangsstoff benötigte substituierte Acetonitril wird auf folgende Weise erhalten: a) Zu einer Lösung von 150 g 6-Aminonikotinsäure-äthyl ester in 1,4 Liter Eisessig werden 119 g 2,5-Dimethoxytetra hydrofuran gegeben und das Gemisch wird 30 Minuten unter
Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen und Abdampfen des Lösungsmittels bei 20 Torr verbleibt ein dunkler Rück stand, der im Kugelrohr bei 120-140"/0,01 Torr destilliert wird und den 6-(Pyrrol-l-yl)-nikotinsäureäthylester vom Smp.
58-64" ergibt.
b) 125 g 6-(Pyrrol-l-yl)-nikotinsäureäthylester, gelöst in
2 Liter Toluol, werden innert ca. 1 Stunde unter Rühren bei 5-10" mit 220 ml einer 70%igen Lösung von Natrium-bis -(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol tropfenweise versetzt, wobei ständig ein schwacher Stickstoffstrom über das Reaktionsgemisch geleitet wird. Nach Beendigung des
Eintropfens wird noch 1 Stunden bei 20-30" nachgerührt und über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird nun durch Eintropfen von 10-20 ml Wasser zersetzt und mit
50 ml 2-n. Natronlauge noch 3-4 Stunden kräftig gerührt.
Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so rohes 6-(Pyrrol -1-yl)-3-pyridinmethanol vom Smp. 98-1020,welches ohne weitere Reinigung umgesetzt werden kann.
c) 34,3 g 6-(Pyrrol-l-yl)-3-pyrimidinmethanol und 24 g
2,6-Lutidin werden in 400 ml Dichlormethan gelöst und unter
Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 26,8 g Thionyl chlorid in 150 ml Dichlormethan versetzt, wobei die Tem peratur durch Kühlung mit Eiswasser bei 10-15 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtem peratur gerührt und anschliessend mit 150 ml 2-n. Natron lauge durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrock net und-eingedampft. Man erhält 40,6 g rohes 2-(Pyrrol-l -yl)-5-chlormethylpyridin (als kristalline Masse), welches ohne weitere Reinigung im folgenden Versuch eingesetzt wird.
d) 38 g rohes 2-(Pyrrol-l-yl)-5-chlormethylpyridin, gelöst in 300 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) wird mit einer Lösung von 12 g Natriumcyanid in 150 ml DMSO versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf noch eine /2 Stunde in einem Ölbad von ca. 1100 gerührt, abgekühlt und auf 500 ml Wasser gegossen. Durch Extraktion mit Äther erhält man rohes, kristallines 6-(Pyrrol- 1 -yl)-3 -pyridinacetonitril vom Smp. 113.
1190.
Beispiel 2
7,0 g 7:Methyl-6-(pyrrnl- 1 -yl)-3 -pyridinacetonitril werden 20-24 Stunden mit einem Gemisch von 7 g Kaliumhydroxid, 10 ml Wasser und 100 ml n-Butanol unter Rückfluss gekocht.
Die Aufarbeitung analog zu Beispiel I liefert die sc-Methyl-6- -(pyrrol-l -yl)-3-pyridinessigsäure vom Smp. 149-152" (aus Isopropanol).
Den Ausgangsstoff erhält man auf folgende Weise: a) 50,0 g 6-(Pyrrol-1 -yl)-3.pyridinacetonitril werden in insgesamt 450 ml Diäthylcarbonat (in Portionen von 220, 180 und 50 ml) mit 8 g Natrium, gelöst in 500 ml abs. Äthanol wie in Beispiel 4 b umgesetzt und mit 26 ml Eisessig in 170 g Eis neutralisiert. Man erhält so den [6-(Pyrrol-1-yl)-3-pyridyl] -cyanessigsäure-äthylester als rötliches öl, welches bei 160 1800/0.05 Torr im Kugelrohr destilliert. Das reine Produkt schmilzt bei 73-75" (aus Isopropanol).
b) 27,2 g [6-(Pyrrol- 1 -yl)-3-pyridyl]-cyanessigsäureäthyl- ester werden in 280 ml DMF mit 5,1 g Natriumhydrid (50% in öl) und anschliessend 21 g Methyljodid analog Beispiel 4 c umgesetzt. Man erhält nach Kugelrohr-Destillation bei 130 1500/0.01 Torr den Methyl-[6-pyrrol-l -yl)-3-pyridylj- -cyanessigsäure-äthylester als rotbraunes Ö1, welches ohne weitere Reinigung hydrolisiert wird.
c) 11,0 g Methyl-[6-(pyrrol-1 -yl).3.pyridyl]-cyanessigsäure- äthylester (siehe Beispiel Sb) werden in 150 ml Äthanol gelöst, mit 22 ml 2-n. Natronlauge versetzt und 5 Stunden stehen gelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bei reduziertem Druck wird der Eindampfrückstand in 200 ml Äther aufgenommen und mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt.
Die Ätherphase liefert nach dem Eindampfen 7,8 g rohes Nitril vom Smp. 60-70". Durch Destillation im Kugelrohr bei 100-1200 /0,02 Torr erhält man das ,-Methyl-6-(pyrrol-1 -yl) -3-pyridinacetonitril vom Smp. 67-700, sintert ab 60".
Beispiel 3
10,0 g x-Methyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridinacetonitril (siehe Beispiel 2c) werden in 100 ml abs. Äthanol gelöst und mit Salzsäuregas in den ! c-Methyl-6-(pyrrol-1-yl)-3-pyridinessig- säure-äthylester übergeführt, welcher bei 120-130"/0,1 Torr im Kugelrohr destilliert.
Beispiel 4
8,0 g 6-(Pyrrol- 1 -yl)-3-pyridinessigsäure-äthylester, gelöst in 100 ml DMF werden allmählich mit 1,5 g einer 50%igen Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl versetzt. Nach 30 Minuten Rühren wird die entstandene Lösung auf einmal in eine Lösung von 42 g Methyljodid in 100 ml DMF gegossen und 1-2 Stunden gerührt. Das ausgefallene Natriumjodid wird abgenutscht und das Filtrat bei reduziertem Druck eingedampft. Der Eindampf-Rückstand wird bei 130-1400/0,2 Torr im Kugelrohr destilliert und ergibt den -Methyl-6- -(pyrrol- 1 -yl)-3-pyridinessigsäure-äthylester.
Beispiel 5
Zu einer Suspension von Natriumamid in 200 ml flüssigem Amoniak (hergestellt aus 2,3 g Natrium), gibt man 8,1 g 6-(Pyrrol-1 .yl).3.pyridinessigsäure und rührt 1 Stunde unter Rückfluss-Kühlung mittels Trockeneis. Hierauf tropft man 5,7 g Äthyljodid zu und rührt eine weitere Stunde. Man zersetzt das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 7 g Ammoniumchlorid, lässt den Ammoniak verdampfen und ersetzt ihn durch 200 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol mehrmals umkristallisiert und ergibt die ,x-Äthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridinessigsäure vom Smp. 134-137".
Beispiel 6
Eine Mischung von 4,6 g x-Athyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridin- essigsäure in 50 ml abs. Äthanol wird unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und mit trockenem Salzsäuregas gesättigt. Nach 5 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingedampft, mit 100 ml Äther versetzt und mit gesättigter Bicarbonat-Lösung leicht alkalisch gestellt. Die Ätherphase ergibt nach dem Trocknen und Eindampfen den a-Äthyl-6-(pyrrol-1 -yl)-3-pyridinessigsäure-äthylester als gelbliches öl.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 3,0 g 6-(Pyrrol-l-yl)-3-pyridinessigsäure, 40 ml 1 Butanol und 1 ml conc. Schwefelsäure werden 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Butanol wird hierauf am Rotationsverdampfer bei 10-20 Torr abgedampft, der Rückstand in 100 ml Benzol aufgenommen, mit 20 ml 10% Kaliumbicarbonatlösung und 20 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die nach dem Abdampfen des Benzols erhaltene 6-(Pyrrol-l-yl)-3-pyridinessigsäure-n -butylester destilliert bei 1700/0,1 Torr im Kugelrohr.
Beispiel 8
Eine Lösung von 1 g x-Methyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridines- sigsäure in 4,6 ml l-n. Natronlauge wird zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das Natriumsalz der,x-Methyl-6-(pyrrol-l- -yl)-3-pyridinessigsäure vom Smp. 235-2370.
Auf analoge Weise erhält man das Natriumsalz der 6 -(Pyrrol-l -yl)-3-pyridinessigsäure vom Smp. 216-222" (aus Äthanol).
Beispiel 9
Eine Lösung von 1,0 g ,x-Methyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridin- essigsäure in 2 ml Benzol wird mit 0,41 g N,N-Dimethylaminoäthanol versetzt. Der nach dem Abdampfen des Benzols verbleibende Rückstand wird aus AcetonXÄthanol umkristallisiert. Man erhält das N,N-Dimethylaminoäthanol der a-Methyl-6-(pyrrol-1 -yl)-3-pyridinessigsäure vom Smp. 67-69