Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Diketonen der Formel
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worin R, und R2 niederes Alkyl oder Aralkyl oder zusam men einen niederen Alkylenrest und R3 und R4 niederes Alkyl oder Aralkyl oder zusammen einen niederen Alkylen- rest bedeuten, wobei der Aralkylrest 7 bis 14 Kohlenstoff atome aufweist, bzw.
deren Antipoden oder racemische Mi schungen davon, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R, und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallsalz der Formel
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ist tatsächlich eine im kommerziellen Ausmass schwierig zu synthetisierende Verbindung. Die einzige kommerziell ver wendete Methode zu ihrer Herstellung besteht in der Ex traktion aus Larrea divaricata, dem Kreosotstrauch, welchen man im Südwesten der Vereinigten Staaten von America findet.
Dieses Verfahren hat sich als ausserordentlich unbe friedigend erwiesen, da Nordihydroguaiaretsäure in dieser Pflanze nur in geringen Mengen vorhanden ist. Darüber hin aus hat sich die Isolierung von Nordihydroguaiaretsäure aus Larrea divaricata als ausserordentlich mühsam und unöko nomisch erwiesen. Bisher gab es kein zweckmässiges kommer-
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worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben und M ein Alkalimetall darstellt, in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.
Die Verbindungen der obigen Formel V, deren Antipoden oder racemische Gemische davon sind wertvolle Zwischen produkte in der Synthese von Meso-nordidydroguaiaret- säure [Meso-4,4'-(2,3-dimethyl-tetramethylen)-dibrenz- catechin].
Meso-nordihydroguaiaretsäure [Meso-4,4'-(2,3-di- methyltetramethylen)-dibrenzcatechin] hat in der Vergan genheit wegen Schwierigkeiten bei ihrer Herstellung nur be schränkte Anwendung als Lebensmittelzusatz und Anti- oxydans erlangt.
Meso-nordihydroguaiaretsäure der Formel zielles Verfahren für die direkte chemische Synthese dieser Verbindung.
Mittels der nach dem erfindungsgemässen Verfahren her gestellten Diketone der Formel V ist es erstmals möglich, Meso-nodihydroguaiaretsäure auf ökonomische Weise her zustellen.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel V sowie deren Überführung in Meso-nordihydroguaiaretsäure bzw. in Tetraäther dieser Verbindung kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden.
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Die Reaktion a), wobei eine Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel III umgewandelt wird, wurde früher mit Propionylchlorid in einer Friedel-Krafts Reaktion vorgenommen.
Bei der Benützung dieser Methode erhält man die Verbindung der Formel III in Ausbeuten von höch stens 65 %.
Es wurde nun festgestellt, dass die Verbindung der For mel 1I durch Umsetzung mit Propionylchlorid oder Propion- säureanhydrid in eine Verbindung der Formel III in Aus beuten bis zu<B>95%</B> umgewandelt werden kann,
wenn man zuerst Propionsäureanhydrid oder Propionylchlorid mit einem Friedel-Krafts Katalysator in Gegenwart eines halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittels unter Bildung eines Kom plexes umsetzt und sodann die Verbindung der Formel 1I zu diesem Komplex zusetzt. Nach dem Zusatz der Verbindung der Formel Il zum Komplex reagieren diese und bilden eine Verbindung der Formel III.
Der Komplex wird in einfacher Weise durch Zusatz von Propionylchlorid oder Propionsäureanhydrid zum Friedel- Krafts Katalysator gebildet. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann irgendein übliches, inertes, halogeniertes Kohlenwasserstofflösungsmittel verwendet werden, wie Chlo roform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff usw. Es kann auch irgendein üblicher Friedel-Krafts Katalysator verwen det werden, z. B.
Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Stannichlorid, Stannochlorid, Zinkchlorid, Antimontrichlorid usw. Bei der Durchführung dieser Reaktion ist es angezeigt, dass Temperaturen zwischen -15 und 35 C angewendet wer den; im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt, die Reaktion zwischen 0 und 5 C durchzuführen.
Die Verbindung derFormel lII kann aus diesem Komplex hergestellt werden, indem man einfach die Verbindung der Formel II zum Komplex zusetzt. Diese Reaktion wird zweck- mässig im selben, inerten, halogenierten Kohlenwasserstoff lösungsmittel durchgeführt, das man zur Bildung des Kom plexes verwendet hat. Bei der Durchführung dieser Reaktion können Temperaturen zwischen -15 und<B>35'</B> verwendet wer den; ein Temperaturbereich zwischen 0 und 5 ist bevorzugt.
Um die Verbindung der Formel III in hohen Ausbeuten und in hoher Reinheit zu erhalten, ist es notwendig, dass man den Komplex vor dem Zusatz der Verbindung der Formel II her stellt. Auf diese Weise könnenAusbeuten biszu 95 % erhalten werden.
Bei der Durchführung der Reaktion b), wobei eine Ver bindung der Formel III in eine Verbindung der Formel IV umgewandelt wird, können dieselben Lösungsmittel verwen det werden wie bei der Durchführung der Reaktion a). Die Reaktion b) betrifft die Behandlung der Verbindung der For mel III mit Brom in Gegenwart eines halogenierten Kohlen- wasserstofflösungsmittels, wie Chloroform, Tetrachlorkohlen- stoff usw. Irgendein übliches halogeniertes Kohlenwasserstoff lösungsmittel kann bei der Durchführung dieser Reaktion Anwendung finden.
Die Reaktion wird bei Rückflusstempe- ratur des Reaktionsmediums durchgeführt. Man verwendet etwa 1,0 bis etwa 1,05, vorzugsweise 1,02 Mol Brom pro Mol Verbindung der Formel III. Es wurde festgestellt, dass bei Verwendung von Rückflusstemperaturen, einem Molver- hältnis von 1,00 bis 1,05 Mol Brom pro Mol Verbindung der Formel III und halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmit teln,
eine Ausbeute von bis zu 96% an Verbindung der For mel IV erhalten werden kann.
Die Verbindung der Formel IV wird in eine Verbindung der Formel V umgewandelt, indem man erfindungsgemäss die erstere mit einer Verbindung der Formel
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worin R3 und R4 obige Bedeutung haben und M ein Alkali metall, wie z. B. Natrium, Kalium usw. darstellt, umsetzt.
Die Verbindung der Formel IV -A stellt man vorzugs weise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer starken Alkalibase in Gegenwart eines inerten Lösungs mittels her. Irgendein übliches, starkes Alkali kann bei der Durchführung dieser Reaktionsstufe Verwendung finden.
Im allgemeinen ist es bevorzugt, Alkalihydride oder Amid- basen der Formel MNHR X worin M obige Bedeutung hat und R Wasserstoff oder niede res Alkyl bedeutet, zu verwenden. Bevorzugte Alkalihydride sind Natriumhydrid, Kaliumhydrid usw.
Bevorzugte Amid- basen sind Kaliumamid, Natriumamid, Natriummethylamid. Im allgemeinen ist es bevorzugt, die Reaktion in einem iner- ten, niedrigsiedenden Lösungsmittel, wie flüssigem Ammo niak, durchzuführen. Man kann jedoch irgendein übliches inertes Lösungsmittel zur Anwendung bringen. Bei der Durch führung dieser Reaktionsstufe sind Temperatur und Druck nicht von Belang.
Die Temperaturen können zwischen -50 und 100 C liegen in Abhängigkeit von der Rückflusstempe- ratur des Lösungsmittels.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel IV-A mit einer Verbindung der Formel IV zur Herstellung einer Ver bindung der Formel V wird, wie gesagt, in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei jedes übliche; inerte Lö sungsmittel Anwendung finden kann, z. B.
Kohlenwasser stoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol u. dgl., chlorierte Kohlen- wasserstoffe, wie Chlorbenzol u. dgl., Äther, wie Tetrahydro- furan, Diäthyläther, Dioxan od. dgl. Anorganische Lösungs mittel, wie flüssiger Ammoniak, der bevorzugt ist, können ebenfalls eingesetzt werden.
Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht von Belang; die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden.
Erwünschtenfails sind höhere oder niedere Temperaturen anwendbar. Im allgemeinen wird man eine Temperatur zwischen etwa -50 und etwa<B>100'C</B> wäh len, in Abhängigkeit von der Rückflusstemperatur des Lö- sungsmittels. Es wurde festgestellt, dass die Reaktion c) in Ausbeuten bis zu 90% durchgeführt werden kann.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI mit Hilfe der Reaktion d) wird durch Behandlung der ersteren mit einem stark sauren Mittel vorgenommen. Man kann dabei irgendein übliches stark saures Mittel einsetzen, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfo- säure usw.
Bei der Durchführung dieser Reaktion ist die Ver wendung eines inerten organischen Lösungsmittels bevorzugt. Man kann irgendein übliches inertes organisches Lösungsmit tel anwenden, z. B. Methanol, Äthanol und auch die vorher genannten organischen Lösungsmittel. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht wesent lich.
Man kann sie bei Raumtemperatur oder höheren oder tieferen Temperaturen durchführen. Im allgemeinen ist eine Temperatur im Bereich zwischen 0 und 100 C bevorzugt.
Es wurde festgestellt, dass man in einer bevorzugten Aus- führungsform durch Behandlung einer Verbindung der For mel V mit einer etwa 0,1 bis 5%igen alkoholischen Salzsäure die Verbindung der Formel VI in Ausbeuten bis zu 96% er- halten kann.
Im allgemeinen wird zur Durchführung dieser bevorzugten Ausführungsform kein zusätzliches Lösungs mittel neben dem verwendeten Alkohol eingesetzt. Erwünsch- tenfalls ist es jedoch möglich, ein derartiges Lösungsmittel zu verwenden, das man aus den üblichen inerten organischen Lösungsmittel auswählt. Es ist zweckmässig, diese bevorzugte Ausführungsform der Reaktion d) bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen.
Bisher hat man Verbindungen der Formel VI in Ver bindungen der Formel VIII durch Hydrieren in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise Palladiumoxyd, in einem alkoholischen oder organischen Säurelösungsmittel, wie Essigsäure, Methanol usw. hergestellt. Bei dieser Methode werden die Verbindungen der Formel VIII jedoch nur in Ausbeuten bis maximal 30 % erhalten. Ausserdem werden bei dieser Methode viele Nebenprodukte gebildet, die das End produkt verunreinigen und schwer abzutrennen sind.
Es wurde festgestellt, dass Verbindungen der Formel VIII in Ausbeuten bis zu 80% erhalten werden können, wenn man die Verbindungen der Formel VI in Gegenwart eines Kata- lysators aus der Gruppe Palladiumoxyd, Palladiumchlorid, hydriertes Palladiumchlorid oder hydriertes Palladiumoxyd in einem organischen Äther- oder Esterlösungsmittel hy driert.
Die hydrierten Palladiumchlorid- und Palladiumoxyd- katalysatoren kann man auf bekannte Weise durch Behan deln von Palladiumoxyd oder Palladiumchlorid mit Wasser stoffgas in Gegenwart eines üblichen, inerten, organischen Lösungsmittels von der vorstehend beschriebenen Art erhal ten. Durch die Verwendung von Äther- oder Esterlösungs- mitteln bei der Durchführung der Reaktionsstufe e) wird die Bildung unerwünschter, nicht abtrennbarer Nebenprodukte weitgehend ausgeschaltet.
Bevorzugte Lösungsmittel bei der Durchführung dieser Reaktionsstufe sind Tetrahydrofuran oder Äthylacetat. Man kann jedoch irgendein anderes, üb liches, organisches Äther- oder Esterlösungsmittel verwen den, z. B. Dioxan, Diäthyläther usw. Im allgemeinen wird die Reaktion in dieser Stufe bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 C durchgeführt in Abhängigkeit von der Rück- flusstemperatur des Lösungsmittels.
Bei Benützung von Palladiumchlorid in der Reaktions stufe e) ist es erwünscht, dem Katalysatorsystem einen an organischen Puffer beizufügen. Irgendein üblicher, anor ganischer Puffer kann dabei Verwendung finden, z. B. Na triumacetat, Kaliumacetat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.
Diese anorganischen Puffer enthalten im allgemeinen ein Alkalimetall. Der Puffer kann im Katalysatorsystem in einer Menge zwischen 0,9 bis 2 Äquivalenten pro Äquivalent Chloridion enthaltend im Palladiumchloridkatalysator vor handen sein.
Zur Umwandlung der Verbindungen VI in Verbindungen der Formel VII entsprechend der Reaktionsstufe f) werden die ersteren in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hy driert. Der Palladiumkatalysator kann allein oder im Kombi nation mit irgendeinem üblichen Katalysatorträger, wie Aktiv kohle, Kalziumcarbonat oder Bariumcarbonat verwendet werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion ist es im all gemeinen bevorzugt, alkoholische Lösungsmittel, wie Meth anol, Äthanol usw. zu verwenden.
Bei der Durchführung der Reaktionsstufe f) können Temperaturen zwischen 50 und 125 C und Drucke zwischen 34 und 102 Atmosphären ver wendet werden.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel VII in Verbindungen der Formel VIII durch die Reaktionsstufe g) wird ebenfalls durch Hydrieren in Anwesenheit eines Pal- ladiumchlorid- oder Palladiumoxydkatalysators unter Be nützung eines inerten organischen Äther- oder Esterlösungs- mittels durchgeführt, wobei man dieselben Bedingungen an wenden kann wie bei der Reaktionsstufe e).
Falls irgendeiner der Reste R1, R2, R3 und R4 in einer Verbindung VIII niederes Alkyl oder Aralkyl darstellt, kann diese Verbindung durch Hydrolyse in die Verbindung der Formel I übergeführt werden. Für diese Hydrolyse kann irgendein übliches Ätherhydrolysemittel eingesetzt werden.
Im allgemeinen ist es bevorzugt, Jodwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Pyridinhydrochlorid oder Bortribromid in Gegeitwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lö sungsmittels einzusetzen. Man kann irgendein inertes orga nisches Lösungsmittel verwenden. Temperatur und Druck sind nicht von Belang und man kann die Hydrolysereaktion bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck oder bei erhöhten oder verminderten Temperaturen oder Drücken durchführen.
Falls die Reste R1 und R2 bzw. R3 und R4 zusammen einen niederen Alkylenrest darstellen, wird die Verbindung der Formel VIII in der im vorstehenden Absatz angegebenen Weise in die Verbindung der Formel I übergeführt.
Man versteht unter dem Ausdruck niederes Alkyl ge- radkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl usw.
Der Ausdruck niederes Alkylen umfasst ebenfalls geradkettige und verzweigte Alkylenradikale mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Äthylen, Propylen, Butylen, Isobutylen usw.
Der Ausdruck niederes Alkanoyl umfasst Alkanoylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Formyl und Butyryl. Der Ausdruck Ar- alkyl umfasst Aralkylgruppen mit 7-14 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl-niederalkyl, d. h. Benzyl, Phenäthyl usw. Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogenatome, d. h.
Jod, Brom, Chlor und Fluor.
In den in dieser Beschreibung verwendeten Strukturfor meln sind die Substituenten, welche aus dem Molekül über die Zeichnungsfläche herausragen, durch<B>1</B> und die Substi- tuenten, welche aus dem Molekül unter die Zeichnungsfläche herausragen durch i bezeichnet.
Die Verbindungen der Formel V und VIII sind in einer spezifischen enantiomeren Form dargestellt, diese Formen stehen jedoch auch für die Antipoden und die racemischen Mischungen. Es ist offensichtlich, dass die Verbindung der Formel I ausgehend von irgendeiner der optisch aktiven Iso- meren der Verbindungen der Formel V und VIII als auch deren racemischen Mischungen hergestellt werden kann, da alle Verbindungen der Formel V und VIII zum symmetri schen Endprodukt der Formel I führen.
Die erwünschten optisch aktiven Antipoden der Verbindungen der Formeln V und VIII können durch übliche Trennungsmethoden aus ihren racemischen Mischungen erhalten werden.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celcius angegeben. Die Prozentzahlen beziehen sich auf das Gewicht. Beispiel a) Zu einer gekühlten, gut gerührten Aufschlämmung von 22,0 g (0,166 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 80 ml Chloroform setzt man bei 0-5 unter Stickstoff eine frisch destillierte Lösung von 12,0 g (0,13 Mol) Propionylchlorid in 10 ml Chloroform derart zu, dass die Temperatur von 0 bis 5 aufrechterhalten bleibt.
Nach vollständigem Zusatz (etwa 15 Minuten) wird im Verlaufe von 30 Minuten in der gleichen Weise eine Lösung von 13,8 g (0,1 Mol) 1,2-Dimethoxy- benzol in 10 ml Chloroform zugesetzt, wobei Chlorwasser stoff entwickelt wird. Die Reaktionsmischung in Form einer beinahe klaren gelbgrünen Lösung wird nach vollständigem Zusatz eine Stunde bei<B>0-5'</B> gerührt. Unter weiterem Rühren und Kühlen setzt man sodann vorsichtig tropfenweise unter Aufrechterhaltung einer Temperatur unter 30 100 ml 3n Salzsäure zu.
Wenn alle festen Anteile gelöst sind, werden die Phasen getrennt, die untere organische Phase einmal mit 50 ml 3n Natronlauge gewaschen und die beiden wässrigen Lösungen anschliessend mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden über wasser freiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus 25 ml Meth anol durch Abkühlen über Nacht in einem Kühlschrank kri- stallisiert, wobei man 18,15 g 3,4-Dimethoxypropiophenon <B>(93,8%</B> Ausbeute) erhält.
b) Eine Lösung von 65,4 g (0,408 Mol; 2% Überschuss) Brom in 100 ml Chloroform wird so rasch als möglich mit Hilfe eines Tropftrichters in eine zum Rückfluss erhitzte Lösung von 77,6 g (0,40 Mol) 3,4-Dimethoxypropiophenon in 300 ml Chloroform unter gutem Rühren zugesetzt. Der sich rasch entwickelnde Bromwasserstoff wird vom Ende des Rückflusskühlers in einen Wasserabscheider geleitet.
Nach vollständigem Zusatz wird die Lösung 10 Minuten zum Rück- fluss erhitzt, um den Grossteil des Bromwasserstoffs abzu treiben, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird aus 200 ml Methanol kristallisiert und liefert 104,2 g a-Brom-3,4-dimethoxy- propiophenon (95,4% Ausbeute) vom Schmelzpunkt 81 bis 82 .
c) Zu etwa 50 ml flüssigem Ammoniak setzt man 50 mg gepulvertes Ferrichlorid und sodann 0,51 g (0,022 g-Atom; 10 % Überschuss) Natrium in kleinen Stückchen zu. Nach etwa 20 Minuten ist die blaue Farbe verschwunden. Zur erhaltenen grauen Suspension von Natriumamid setzt man 3,88 g (0,02 Mol) 3,4-Dimethoxypropiophenon in kleinen Anteilen zu und rührt die Reaktionsmischung während 5 Minuten.
Sodann versetzt man die graugrüne Reaktionsmischung mit 5,46 g (0,02 Mol) a-Brom-3,4-dimethoxypropiophenon in kleinen Anteilen, wobei die Reaktionsmischung dunkelgrün, sodann rot und schliesslich braun gefärbt wird. Nachdem man die Reaktionsmischung eine Stunde gerührt hat, setzt man 2,68 g Ammoniumchiorid und sodann 50 ml Dichlormethan zu.
Die graue Reaktionsmischung wird vorsichtig auf Raum temperatur erwärmt, um den Grossteil des Ammoniaks ab zudampfen. Man nutscht ab, extrahiert den wässrigen Rück stand zweimal mit Dichlormethan und engt die vereinigten Filtrate auf etwa 50 ml ein.
Sodann verdünnt man mit 75 ml Methanol und engt durch Kochen abermals auf etwa 50 ml ein. Durch Kühlung unter Rühren erhält man 6,96 g race- misches 2,3-Dimethyl-1,4-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4- bütandion (90,3 % Ausbeute).