Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Diketonen der Formel
EMI0001.0003
worin R, und R2 niederes Alkyl oder Aralkyl oder zusam men einen niederen Alkylenrest und R3 und R4 niederes Alkyl oder Aralkyl oder zusammen einen niederen Alkylen- rest bedeuten, wobei der Aralkylrest 7 bis 14 Kohlenstoff atome aufweist, bzw.
deren Antipoden oder racemische Mi schungen davon, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0017
worin R, und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallsalz der Formel
EMI0001.0021
ist tatsächlich eine im kommerziellen Ausmass schwierig zu synthetisierende Verbindung. Die einzige kommerziell ver wendete Methode zu ihrer Herstellung besteht in der Ex traktion aus Larrea divaricata, dem Kreosotstrauch, welchen man im Südwesten der Vereinigten Staaten von America findet.
Dieses Verfahren hat sich als ausserordentlich unbe friedigend erwiesen, da Nordihydroguaiaretsäure in dieser Pflanze nur in geringen Mengen vorhanden ist. Darüber hin aus hat sich die Isolierung von Nordihydroguaiaretsäure aus Larrea divaricata als ausserordentlich mühsam und unöko nomisch erwiesen. Bisher gab es kein zweckmässiges kommer-
EMI0001.0033
worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben und M ein Alkalimetall darstellt, in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.
Die Verbindungen der obigen Formel V, deren Antipoden oder racemische Gemische davon sind wertvolle Zwischen produkte in der Synthese von Meso-nordidydroguaiaret- säure [Meso-4,4'-(2,3-dimethyl-tetramethylen)-dibrenz- catechin].
Meso-nordihydroguaiaretsäure [Meso-4,4'-(2,3-di- methyltetramethylen)-dibrenzcatechin] hat in der Vergan genheit wegen Schwierigkeiten bei ihrer Herstellung nur be schränkte Anwendung als Lebensmittelzusatz und Anti- oxydans erlangt.
Meso-nordihydroguaiaretsäure der Formel zielles Verfahren für die direkte chemische Synthese dieser Verbindung.
Mittels der nach dem erfindungsgemässen Verfahren her gestellten Diketone der Formel V ist es erstmals möglich, Meso-nodihydroguaiaretsäure auf ökonomische Weise her zustellen.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel V sowie deren Überführung in Meso-nordihydroguaiaretsäure bzw. in Tetraäther dieser Verbindung kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden.
EMI0002.0001
Die Reaktion a), wobei eine Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel III umgewandelt wird, wurde früher mit Propionylchlorid in einer Friedel-Krafts Reaktion vorgenommen.
Bei der Benützung dieser Methode erhält man die Verbindung der Formel III in Ausbeuten von höch stens 65 %.
Es wurde nun festgestellt, dass die Verbindung der For mel 1I durch Umsetzung mit Propionylchlorid oder Propion- säureanhydrid in eine Verbindung der Formel III in Aus beuten bis zu<B>95%</B> umgewandelt werden kann,
wenn man zuerst Propionsäureanhydrid oder Propionylchlorid mit einem Friedel-Krafts Katalysator in Gegenwart eines halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittels unter Bildung eines Kom plexes umsetzt und sodann die Verbindung der Formel 1I zu diesem Komplex zusetzt. Nach dem Zusatz der Verbindung der Formel Il zum Komplex reagieren diese und bilden eine Verbindung der Formel III.
Der Komplex wird in einfacher Weise durch Zusatz von Propionylchlorid oder Propionsäureanhydrid zum Friedel- Krafts Katalysator gebildet. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann irgendein übliches, inertes, halogeniertes Kohlenwasserstofflösungsmittel verwendet werden, wie Chlo roform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff usw. Es kann auch irgendein üblicher Friedel-Krafts Katalysator verwen det werden, z. B.
Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Stannichlorid, Stannochlorid, Zinkchlorid, Antimontrichlorid usw. Bei der Durchführung dieser Reaktion ist es angezeigt, dass Temperaturen zwischen -15 und 35 C angewendet wer den; im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt, die Reaktion zwischen 0 und 5 C durchzuführen.
Die Verbindung derFormel lII kann aus diesem Komplex hergestellt werden, indem man einfach die Verbindung der Formel II zum Komplex zusetzt. Diese Reaktion wird zweck- mässig im selben, inerten, halogenierten Kohlenwasserstoff lösungsmittel durchgeführt, das man zur Bildung des Kom plexes verwendet hat. Bei der Durchführung dieser Reaktion können Temperaturen zwischen -15 und<B>35'</B> verwendet wer den; ein Temperaturbereich zwischen 0 und 5 ist bevorzugt.
Um die Verbindung der Formel III in hohen Ausbeuten und in hoher Reinheit zu erhalten, ist es notwendig, dass man den Komplex vor dem Zusatz der Verbindung der Formel II her stellt. Auf diese Weise könnenAusbeuten biszu 95 % erhalten werden.
Bei der Durchführung der Reaktion b), wobei eine Ver bindung der Formel III in eine Verbindung der Formel IV umgewandelt wird, können dieselben Lösungsmittel verwen det werden wie bei der Durchführung der Reaktion a). Die Reaktion b) betrifft die Behandlung der Verbindung der For mel III mit Brom in Gegenwart eines halogenierten Kohlen- wasserstofflösungsmittels, wie Chloroform, Tetrachlorkohlen- stoff usw. Irgendein übliches halogeniertes Kohlenwasserstoff lösungsmittel kann bei der Durchführung dieser Reaktion Anwendung finden.
Die Reaktion wird bei Rückflusstempe- ratur des Reaktionsmediums durchgeführt. Man verwendet etwa 1,0 bis etwa 1,05, vorzugsweise 1,02 Mol Brom pro Mol Verbindung der Formel III. Es wurde festgestellt, dass bei Verwendung von Rückflusstemperaturen, einem Molver- hältnis von 1,00 bis 1,05 Mol Brom pro Mol Verbindung der Formel III und halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmit teln,
eine Ausbeute von bis zu 96% an Verbindung der For mel IV erhalten werden kann.
Die Verbindung der Formel IV wird in eine Verbindung der Formel V umgewandelt, indem man erfindungsgemäss die erstere mit einer Verbindung der Formel
EMI0003.0080
worin R3 und R4 obige Bedeutung haben und M ein Alkali metall, wie z. B. Natrium, Kalium usw. darstellt, umsetzt.
Die Verbindung der Formel IV -A stellt man vorzugs weise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer starken Alkalibase in Gegenwart eines inerten Lösungs mittels her. Irgendein übliches, starkes Alkali kann bei der Durchführung dieser Reaktionsstufe Verwendung finden.
Im allgemeinen ist es bevorzugt, Alkalihydride oder Amid- basen der Formel MNHR X worin M obige Bedeutung hat und R Wasserstoff oder niede res Alkyl bedeutet, zu verwenden. Bevorzugte Alkalihydride sind Natriumhydrid, Kaliumhydrid usw.
Bevorzugte Amid- basen sind Kaliumamid, Natriumamid, Natriummethylamid. Im allgemeinen ist es bevorzugt, die Reaktion in einem iner- ten, niedrigsiedenden Lösungsmittel, wie flüssigem Ammo niak, durchzuführen. Man kann jedoch irgendein übliches inertes Lösungsmittel zur Anwendung bringen. Bei der Durch führung dieser Reaktionsstufe sind Temperatur und Druck nicht von Belang.
Die Temperaturen können zwischen -50 und 100 C liegen in Abhängigkeit von der Rückflusstempe- ratur des Lösungsmittels.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel IV-A mit einer Verbindung der Formel IV zur Herstellung einer Ver bindung der Formel V wird, wie gesagt, in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei jedes übliche; inerte Lö sungsmittel Anwendung finden kann, z. B.
Kohlenwasser stoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol u. dgl., chlorierte Kohlen- wasserstoffe, wie Chlorbenzol u. dgl., Äther, wie Tetrahydro- furan, Diäthyläther, Dioxan od. dgl. Anorganische Lösungs mittel, wie flüssiger Ammoniak, der bevorzugt ist, können ebenfalls eingesetzt werden.
Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht von Belang; die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden.
Erwünschtenfails sind höhere oder niedere Temperaturen anwendbar. Im allgemeinen wird man eine Temperatur zwischen etwa -50 und etwa<B>100'C</B> wäh len, in Abhängigkeit von der Rückflusstemperatur des Lö- sungsmittels. Es wurde festgestellt, dass die Reaktion c) in Ausbeuten bis zu 90% durchgeführt werden kann.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI mit Hilfe der Reaktion d) wird durch Behandlung der ersteren mit einem stark sauren Mittel vorgenommen. Man kann dabei irgendein übliches stark saures Mittel einsetzen, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfo- säure usw.
Bei der Durchführung dieser Reaktion ist die Ver wendung eines inerten organischen Lösungsmittels bevorzugt. Man kann irgendein übliches inertes organisches Lösungsmit tel anwenden, z. B. Methanol, Äthanol und auch die vorher genannten organischen Lösungsmittel. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht wesent lich.
Man kann sie bei Raumtemperatur oder höheren oder tieferen Temperaturen durchführen. Im allgemeinen ist eine Temperatur im Bereich zwischen 0 und 100 C bevorzugt.
Es wurde festgestellt, dass man in einer bevorzugten Aus- führungsform durch Behandlung einer Verbindung der For mel V mit einer etwa 0,1 bis 5%igen alkoholischen Salzsäure die Verbindung der Formel VI in Ausbeuten bis zu 96% er- halten kann.
Im allgemeinen wird zur Durchführung dieser bevorzugten Ausführungsform kein zusätzliches Lösungs mittel neben dem verwendeten Alkohol eingesetzt. Erwünsch- tenfalls ist es jedoch möglich, ein derartiges Lösungsmittel zu verwenden, das man aus den üblichen inerten organischen Lösungsmittel auswählt. Es ist zweckmässig, diese bevorzugte Ausführungsform der Reaktion d) bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen.
Bisher hat man Verbindungen der Formel VI in Ver bindungen der Formel VIII durch Hydrieren in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise Palladiumoxyd, in einem alkoholischen oder organischen Säurelösungsmittel, wie Essigsäure, Methanol usw. hergestellt. Bei dieser Methode werden die Verbindungen der Formel VIII jedoch nur in Ausbeuten bis maximal 30 % erhalten. Ausserdem werden bei dieser Methode viele Nebenprodukte gebildet, die das End produkt verunreinigen und schwer abzutrennen sind.
Es wurde festgestellt, dass Verbindungen der Formel VIII in Ausbeuten bis zu 80% erhalten werden können, wenn man die Verbindungen der Formel VI in Gegenwart eines Kata- lysators aus der Gruppe Palladiumoxyd, Palladiumchlorid, hydriertes Palladiumchlorid oder hydriertes Palladiumoxyd in einem organischen Äther- oder Esterlösungsmittel hy driert.
Die hydrierten Palladiumchlorid- und Palladiumoxyd- katalysatoren kann man auf bekannte Weise durch Behan deln von Palladiumoxyd oder Palladiumchlorid mit Wasser stoffgas in Gegenwart eines üblichen, inerten, organischen Lösungsmittels von der vorstehend beschriebenen Art erhal ten. Durch die Verwendung von Äther- oder Esterlösungs- mitteln bei der Durchführung der Reaktionsstufe e) wird die Bildung unerwünschter, nicht abtrennbarer Nebenprodukte weitgehend ausgeschaltet.
Bevorzugte Lösungsmittel bei der Durchführung dieser Reaktionsstufe sind Tetrahydrofuran oder Äthylacetat. Man kann jedoch irgendein anderes, üb liches, organisches Äther- oder Esterlösungsmittel verwen den, z. B. Dioxan, Diäthyläther usw. Im allgemeinen wird die Reaktion in dieser Stufe bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 C durchgeführt in Abhängigkeit von der Rück- flusstemperatur des Lösungsmittels.
Bei Benützung von Palladiumchlorid in der Reaktions stufe e) ist es erwünscht, dem Katalysatorsystem einen an organischen Puffer beizufügen. Irgendein üblicher, anor ganischer Puffer kann dabei Verwendung finden, z. B. Na triumacetat, Kaliumacetat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.
Diese anorganischen Puffer enthalten im allgemeinen ein Alkalimetall. Der Puffer kann im Katalysatorsystem in einer Menge zwischen 0,9 bis 2 Äquivalenten pro Äquivalent Chloridion enthaltend im Palladiumchloridkatalysator vor handen sein.
Zur Umwandlung der Verbindungen VI in Verbindungen der Formel VII entsprechend der Reaktionsstufe f) werden die ersteren in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hy driert. Der Palladiumkatalysator kann allein oder im Kombi nation mit irgendeinem üblichen Katalysatorträger, wie Aktiv kohle, Kalziumcarbonat oder Bariumcarbonat verwendet werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion ist es im all gemeinen bevorzugt, alkoholische Lösungsmittel, wie Meth anol, Äthanol usw. zu verwenden.
Bei der Durchführung der Reaktionsstufe f) können Temperaturen zwischen 50 und 125 C und Drucke zwischen 34 und 102 Atmosphären ver wendet werden.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel VII in Verbindungen der Formel VIII durch die Reaktionsstufe g) wird ebenfalls durch Hydrieren in Anwesenheit eines Pal- ladiumchlorid- oder Palladiumoxydkatalysators unter Be nützung eines inerten organischen Äther- oder Esterlösungs- mittels durchgeführt, wobei man dieselben Bedingungen an wenden kann wie bei der Reaktionsstufe e).
Falls irgendeiner der Reste R1, R2, R3 und R4 in einer Verbindung VIII niederes Alkyl oder Aralkyl darstellt, kann diese Verbindung durch Hydrolyse in die Verbindung der Formel I übergeführt werden. Für diese Hydrolyse kann irgendein übliches Ätherhydrolysemittel eingesetzt werden.
Im allgemeinen ist es bevorzugt, Jodwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Pyridinhydrochlorid oder Bortribromid in Gegeitwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lö sungsmittels einzusetzen. Man kann irgendein inertes orga nisches Lösungsmittel verwenden. Temperatur und Druck sind nicht von Belang und man kann die Hydrolysereaktion bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck oder bei erhöhten oder verminderten Temperaturen oder Drücken durchführen.
Falls die Reste R1 und R2 bzw. R3 und R4 zusammen einen niederen Alkylenrest darstellen, wird die Verbindung der Formel VIII in der im vorstehenden Absatz angegebenen Weise in die Verbindung der Formel I übergeführt.
Man versteht unter dem Ausdruck niederes Alkyl ge- radkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl usw.
Der Ausdruck niederes Alkylen umfasst ebenfalls geradkettige und verzweigte Alkylenradikale mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Äthylen, Propylen, Butylen, Isobutylen usw.
Der Ausdruck niederes Alkanoyl umfasst Alkanoylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Formyl und Butyryl. Der Ausdruck Ar- alkyl umfasst Aralkylgruppen mit 7-14 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl-niederalkyl, d. h. Benzyl, Phenäthyl usw. Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogenatome, d. h.
Jod, Brom, Chlor und Fluor.
In den in dieser Beschreibung verwendeten Strukturfor meln sind die Substituenten, welche aus dem Molekül über die Zeichnungsfläche herausragen, durch<B>1</B> und die Substi- tuenten, welche aus dem Molekül unter die Zeichnungsfläche herausragen durch i bezeichnet.
Die Verbindungen der Formel V und VIII sind in einer spezifischen enantiomeren Form dargestellt, diese Formen stehen jedoch auch für die Antipoden und die racemischen Mischungen. Es ist offensichtlich, dass die Verbindung der Formel I ausgehend von irgendeiner der optisch aktiven Iso- meren der Verbindungen der Formel V und VIII als auch deren racemischen Mischungen hergestellt werden kann, da alle Verbindungen der Formel V und VIII zum symmetri schen Endprodukt der Formel I führen.
Die erwünschten optisch aktiven Antipoden der Verbindungen der Formeln V und VIII können durch übliche Trennungsmethoden aus ihren racemischen Mischungen erhalten werden.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celcius angegeben. Die Prozentzahlen beziehen sich auf das Gewicht. Beispiel a) Zu einer gekühlten, gut gerührten Aufschlämmung von 22,0 g (0,166 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 80 ml Chloroform setzt man bei 0-5 unter Stickstoff eine frisch destillierte Lösung von 12,0 g (0,13 Mol) Propionylchlorid in 10 ml Chloroform derart zu, dass die Temperatur von 0 bis 5 aufrechterhalten bleibt.
Nach vollständigem Zusatz (etwa 15 Minuten) wird im Verlaufe von 30 Minuten in der gleichen Weise eine Lösung von 13,8 g (0,1 Mol) 1,2-Dimethoxy- benzol in 10 ml Chloroform zugesetzt, wobei Chlorwasser stoff entwickelt wird. Die Reaktionsmischung in Form einer beinahe klaren gelbgrünen Lösung wird nach vollständigem Zusatz eine Stunde bei<B>0-5'</B> gerührt. Unter weiterem Rühren und Kühlen setzt man sodann vorsichtig tropfenweise unter Aufrechterhaltung einer Temperatur unter 30 100 ml 3n Salzsäure zu.
Wenn alle festen Anteile gelöst sind, werden die Phasen getrennt, die untere organische Phase einmal mit 50 ml 3n Natronlauge gewaschen und die beiden wässrigen Lösungen anschliessend mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden über wasser freiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus 25 ml Meth anol durch Abkühlen über Nacht in einem Kühlschrank kri- stallisiert, wobei man 18,15 g 3,4-Dimethoxypropiophenon <B>(93,8%</B> Ausbeute) erhält.
b) Eine Lösung von 65,4 g (0,408 Mol; 2% Überschuss) Brom in 100 ml Chloroform wird so rasch als möglich mit Hilfe eines Tropftrichters in eine zum Rückfluss erhitzte Lösung von 77,6 g (0,40 Mol) 3,4-Dimethoxypropiophenon in 300 ml Chloroform unter gutem Rühren zugesetzt. Der sich rasch entwickelnde Bromwasserstoff wird vom Ende des Rückflusskühlers in einen Wasserabscheider geleitet.
Nach vollständigem Zusatz wird die Lösung 10 Minuten zum Rück- fluss erhitzt, um den Grossteil des Bromwasserstoffs abzu treiben, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird aus 200 ml Methanol kristallisiert und liefert 104,2 g a-Brom-3,4-dimethoxy- propiophenon (95,4% Ausbeute) vom Schmelzpunkt 81 bis 82 .
c) Zu etwa 50 ml flüssigem Ammoniak setzt man 50 mg gepulvertes Ferrichlorid und sodann 0,51 g (0,022 g-Atom; 10 % Überschuss) Natrium in kleinen Stückchen zu. Nach etwa 20 Minuten ist die blaue Farbe verschwunden. Zur erhaltenen grauen Suspension von Natriumamid setzt man 3,88 g (0,02 Mol) 3,4-Dimethoxypropiophenon in kleinen Anteilen zu und rührt die Reaktionsmischung während 5 Minuten.
Sodann versetzt man die graugrüne Reaktionsmischung mit 5,46 g (0,02 Mol) a-Brom-3,4-dimethoxypropiophenon in kleinen Anteilen, wobei die Reaktionsmischung dunkelgrün, sodann rot und schliesslich braun gefärbt wird. Nachdem man die Reaktionsmischung eine Stunde gerührt hat, setzt man 2,68 g Ammoniumchiorid und sodann 50 ml Dichlormethan zu.
Die graue Reaktionsmischung wird vorsichtig auf Raum temperatur erwärmt, um den Grossteil des Ammoniaks ab zudampfen. Man nutscht ab, extrahiert den wässrigen Rück stand zweimal mit Dichlormethan und engt die vereinigten Filtrate auf etwa 50 ml ein.
Sodann verdünnt man mit 75 ml Methanol und engt durch Kochen abermals auf etwa 50 ml ein. Durch Kühlung unter Rühren erhält man 6,96 g race- misches 2,3-Dimethyl-1,4-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4- bütandion (90,3 % Ausbeute).
The present invention relates to a process for the preparation of diketones of the formula
EMI0001.0003
where R, and R2 are lower alkyl or aralkyl or together are a lower alkylene radical and R3 and R4 are lower alkyl or aralkyl or together are a lower alkylene radical, the aralkyl radical having 7 to 14 carbon atoms, or
their antipodes or racemic mixtures thereof, which is characterized in that one is a compound of the formula
EMI0001.0017
wherein R 1 and R 2 have the above meanings with an alkali metal salt of the formula
EMI0001.0021
is actually a difficult compound to synthesize on a commercial scale. The only commercially used method for their production consists in the extraction of Larrea divaricata, the creosote shrub found in the southwest of the United States of America.
This process has proven to be extremely unsatisfactory, since nordihydroguaiaretic acid is only present in small quantities in this plant. In addition, the isolation of nordihydroguaiaretic acid from Larrea divaricata has proven to be extremely laborious and uneconomical. So far there has been no appropriate commercial
EMI0001.0033
wherein R3 and R4 have the above meaning and M is an alkali metal, in the presence of a solvent.
The compounds of the above formula V, their antipodes or racemic mixtures thereof are valuable intermediates in the synthesis of meso-nordidydroguaiaretic acid [meso-4,4 '- (2,3-dimethyl-tetramethylene) -dibrenz-catechol].
Meso-nordihydroguaiaretic acid [meso-4,4 '- (2,3-dimethyltetramethylene) -dibrenzcatechol] has in the past only achieved limited use as a food additive and antioxidant due to difficulties in its production.
Meso-nordihydroguaiaretic acid of the formula Target process for the direct chemical synthesis of this compound.
By means of the diketones of the formula V produced by the process according to the invention it is possible for the first time to produce mesonodihydroguaiaretic acid in an economical manner.
The preparation of the compounds of the formula V and their conversion into meso-nordihydroguaiaretic acid or into tetraethers of this compound can be illustrated by the following reaction scheme.
EMI0002.0001
The reaction a), whereby a compound of the formula II is converted into a compound of the formula III, was previously carried out with propionyl chloride in a Friedel-Krafts reaction.
When this method is used, the compound of the formula III is obtained in yields of at least 65%.
It has now been found that the compound of the formula 1I can be converted into a compound of the formula III in yields of up to 95% by reaction with propionyl chloride or propionic anhydride,
if you first react propionic anhydride or propionyl chloride with a Friedel-Krafts catalyst in the presence of a halogenated hydrocarbon solvent to form a complex and then the compound of formula 1I is added to this complex. After adding the compound of the formula II to the complex, these react and form a compound of the formula III.
The complex is formed in a simple manner by adding propionyl chloride or propionic anhydride to the Friedel Krafts catalyst. In carrying out this reaction, any conventional inert halogenated hydrocarbon solvent can be used, such as chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride, etc. Any conventional Friedel-Krafts catalyst can also be used, e.g. B.
Aluminum chloride, aluminum bromide, stannous chloride, stannous chloride, zinc chloride, antimony trichloride, etc. When carrying out this reaction, it is indicated that temperatures between -15 and 35 C are used; however, it is generally preferred to carry out the reaction between 0 and 5 ° C.
The compound of Formula III can be prepared from this complex by simply adding the compound of Formula II to the complex. This reaction is expediently carried out in the same, inert, halogenated hydrocarbon solvent that was used to form the complex. When carrying out this reaction, temperatures between -15 and <B> 35 '</B> can be used; a temperature range between 0 and 5 is preferred.
In order to obtain the compound of the formula III in high yields and in high purity, it is necessary that the complex is prepared before the compound of the formula II is added. In this way, yields of up to 95% can be obtained.
When carrying out reaction b), a compound of the formula III being converted into a compound of the formula IV, the same solvents can be used as when carrying out reaction a). Reaction b) relates to the treatment of the compound of formula III with bromine in the presence of a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform, carbon tetrachloride, etc. Any conventional halogenated hydrocarbon solvent can be used in carrying out this reaction.
The reaction is carried out at the reflux temperature of the reaction medium. About 1.0 to about 1.05, preferably 1.02, moles of bromine are used per mole of compound of the formula III. It has been found that when using reflux temperatures, a molar ratio of 1.00 to 1.05 mol of bromine per mol of compound of formula III and halogenated hydrocarbon solvents,
a yield of up to 96% of the compound of the formula IV can be obtained.
The compound of the formula IV is converted into a compound of the formula V by, according to the invention, the former with a compound of the formula
EMI0003.0080
wherein R3 and R4 have the above meaning and M is an alkali metal, such as. B. sodium, potassium, etc. is implemented.
The compound of formula IV -A is preferably prepared by reacting a compound of formula III with a strong alkali base in the presence of an inert solvent. Any common strong alkali can be used in carrying out this reaction step.
In general, it is preferred to use alkali hydrides or amide bases of the formula MNHR X in which M has the above meaning and R is hydrogen or lower alkyl. Preferred alkali hydrides are sodium hydride, potassium hydride, etc.
Preferred amide bases are potassium amide, sodium amide and sodium methyl amide. In general, it is preferred to carry out the reaction in an inert, low-boiling solvent such as liquid ammonia. However, any conventional inert solvent can be used. When performing this reaction stage, temperature and pressure are not important.
The temperatures can be between -50 and 100 C, depending on the reflux temperature of the solvent.
The reaction of a compound of the formula IV-A with a compound of the formula IV to produce a compound of the formula V is, as said, carried out in the presence of a solvent, each of which is customary; inert solu solvent can be used, for. B.
Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and. Like., chlorinated hydrocarbons such as chlorobenzene and. Like., Ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane or the like. Inorganic solvents such as liquid ammonia, which is preferred, can also be used.
In carrying out this reaction, temperature and pressure are not a concern; the reaction can be carried out at room temperature and atmospheric pressure.
If desired, higher or lower temperatures can be used. In general, a temperature between about -50 and about 100.degree. C. will be chosen, depending on the reflux temperature of the solvent. It was found that reaction c) can be carried out in yields of up to 90%.
The conversion of a compound of the formula V into a compound of the formula VI with the aid of reaction d) is carried out by treating the former with a strongly acidic agent. Any conventional strongly acidic agent can be used, e.g. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
In carrying out this reaction, it is preferred to use an inert organic solvent. Any conventional inert organic solvent can be used, e.g. B. methanol, ethanol and the aforementioned organic solvents. In carrying out this reaction, temperature and pressure are not essential.
They can be carried out at room temperature or at higher or lower temperatures. In general, a temperature in the range between 0 and 100 ° C. is preferred.
It has been found that, in a preferred embodiment, the compound of the formula VI can be obtained in yields of up to 96% by treating a compound of the formula V with an approximately 0.1 to 5% strength alcoholic hydrochloric acid.
In general, no additional solvent is used in addition to the alcohol used to carry out this preferred embodiment. If desired, however, it is possible to use such a solvent which is selected from the customary inert organic solvents. It is advantageous to carry out this preferred embodiment of reaction d) at the reflux temperature of the reaction mixture.
So far, compounds of formula VI in compounds of formula VIII have been prepared by hydrogenation in the presence of a palladium catalyst, preferably palladium oxide, in an alcoholic or organic acid solvent, such as acetic acid, methanol, etc. In this method, however, the compounds of the formula VIII are only obtained in yields of up to a maximum of 30%. In addition, many by-products are formed with this method, which contaminate the end product and are difficult to separate.
It has been found that compounds of the formula VIII can be obtained in yields of up to 80% if the compounds of the formula VI are in the presence of a catalyst from the group consisting of palladium oxide, palladium chloride, hydrogenated palladium chloride or hydrogenated palladium oxide in an organic ether or Ester solvent hydrogenates.
The hydrogenated palladium chloride and palladium oxide catalysts can be obtained in a known manner by treating palladium oxide or palladium chloride with hydrogen gas in the presence of a customary, inert, organic solvent of the type described above. By using ether or ester solvents when carrying out reaction stage e), the formation of undesired, non-separable by-products is largely eliminated.
Preferred solvents for carrying out this reaction step are tetrahydrofuran or ethyl acetate. However, any other customary, organic ether or ester solvent can be used, e.g. B. dioxane, diethyl ether, etc. In general, the reaction in this stage is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C., depending on the reflux temperature of the solvent.
When using palladium chloride in reaction stage e), it is desirable to add an organic buffer to the catalyst system. Any conventional inorganic buffer can be used, e.g. B. sodium acetate, potassium acetate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
These inorganic buffers generally contain an alkali metal. The buffer can be present in the catalyst system in an amount between 0.9 to 2 equivalents per equivalent of chloride ion contained in the palladium chloride catalyst.
To convert the compounds VI into compounds of the formula VII corresponding to reaction stage f), the former are hydrated in the presence of a palladium catalyst. The palladium catalyst can be used alone or in combination with any conventional catalyst support such as activated carbon, calcium carbonate or barium carbonate. In carrying out this reaction, it is generally preferred to use alcoholic solvents such as methanol, ethanol, etc.
When carrying out reaction stage f), temperatures between 50 and 125 ° C. and pressures between 34 and 102 atmospheres can be used.
The conversion of compounds of formula VII into compounds of formula VIII by reaction stage g) is also carried out by hydrogenation in the presence of a palladium chloride or palladium oxide catalyst using an inert organic ether or ester solvent, the same conditions being used can as in reaction step e).
If any of the radicals R1, R2, R3 and R4 in a compound VIII represents lower alkyl or aralkyl, this compound can be converted into the compound of the formula I by hydrolysis. Any conventional ether hydrolysis agent can be used for this hydrolysis.
In general, it is preferred to use hydriodic acid, hydrobromic acid, pyridine hydrochloride or boron tribromide in the presence or absence of an inert organic solvent. Any inert organic solvent can be used. Temperature and pressure are not a concern and the hydrolysis reaction can be carried out at room temperature under atmospheric pressure or at elevated or reduced temperatures or pressures.
If the radicals R1 and R2 or R3 and R4 together represent a lower alkylene radical, the compound of the formula VIII is converted into the compound of the formula I in the manner indicated in the preceding paragraph.
The term lower alkyl is understood to mean straight-chain and branched hydrocarbon radicals with 1-6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.
The term lower alkylene also includes straight-chain and branched alkylene radicals with up to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, propylene, butylene, isobutylene, etc.
The term lower alkanoyl includes alkanoyl groups having 1-6 carbon atoms such as acetyl, propionyl, formyl and butyryl. The term aralkyl includes aralkyl groups having 7-14 carbon atoms, such as phenyl-lower alkyl, i.e. H. Benzyl, phenethyl, etc. The term halogen includes all four halogen atoms; H.
Iodine, bromine, chlorine and fluorine.
In the structural formulas used in this description, the substituents which protrude from the molecule above the drawing area are denoted by <B> 1 </B> and the substituents which protrude from the molecule below the drawing area are denoted by i.
The compounds of the formula V and VIII are shown in a specific enantiomeric form, but these forms also represent the antipodes and the racemic mixtures. It is obvious that the compound of the formula I can be prepared starting from any of the optically active isomers of the compounds of the formulas V and VIII and also their racemic mixtures, since all the compounds of the formulas V and VIII result in the symmetrical end product of the formula I to lead.
The desired optically active antipodes of the compounds of the formulas V and VIII can be obtained from their racemic mixtures by customary separation methods.
In the following examples all temperatures are given in degrees Celcius. The percentages relate to weight. Example a) A freshly distilled solution of 12.0 g (0.13 mol) propionyl chloride is added to a cooled, well-stirred slurry of 22.0 g (0.166 mol) of anhydrous aluminum chloride in 80 ml of chloroform at 0-5 under nitrogen Add 10 ml of chloroform so that the temperature from 0 to 5 is maintained.
When the addition is complete (about 15 minutes), a solution of 13.8 g (0.1 mol) of 1,2-dimethoxybenzene in 10 ml of chloroform is added in the same way over 30 minutes, with hydrogen chloride being evolved. The reaction mixture in the form of an almost clear yellow-green solution is stirred at <B> 0-5 '</B> for one hour after addition is complete. With further stirring and cooling, 100 ml of 3N hydrochloric acid are then carefully added dropwise while maintaining a temperature below 30.
When all solid components have dissolved, the phases are separated, the lower organic phase is washed once with 50 ml of 3N sodium hydroxide solution and the two aqueous solutions are then extracted with 50 ml of chloroform. The combined chloroform solutions are dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
The residue is crystallized from 25 ml of methanol by cooling overnight in a refrigerator, 18.15 g of 3,4-dimethoxypropiophenone (93.8% yield) being obtained.
b) A solution of 65.4 g (0.408 mol; 2% excess) of bromine in 100 ml of chloroform is added as quickly as possible using a dropping funnel to a refluxed solution of 77.6 g (0.40 mol) of 3, 4-dimethoxypropiophenone in 300 ml of chloroform was added with thorough stirring. The rapidly developing hydrogen bromide is passed from the end of the reflux condenser into a water separator.
When the addition is complete, the solution is refluxed for 10 minutes in order to drive off most of the hydrogen bromide, whereupon the solvent is removed under reduced pressure. The residue is crystallized from 200 ml of methanol and gives 104.2 g of a-bromo-3,4-dimethoxypropiophenone (95.4% yield) with a melting point of 81 to 82.
c) 50 mg of powdered ferric chloride and then 0.51 g (0.022 g-atom; 10% excess) sodium are added in small pieces to about 50 ml of liquid ammonia. After about 20 minutes the blue color has disappeared. 3.88 g (0.02 mol) of 3,4-dimethoxypropiophenone are added in small portions to the gray suspension of sodium amide obtained, and the reaction mixture is stirred for 5 minutes.
The gray-green reaction mixture is then mixed with 5.46 g (0.02 mol) of α-bromo-3,4-dimethoxypropiophenone in small portions, the reaction mixture turning dark green, then red and finally brown. After the reaction mixture has been stirred for one hour, 2.68 g of ammonium chloride and then 50 ml of dichloromethane are added.
The gray reaction mixture is carefully warmed to room temperature in order to evaporate most of the ammonia. It is filtered off with suction, the aqueous residue is extracted twice with dichloromethane and the combined filtrates are concentrated to about 50 ml.
It is then diluted with 75 ml of methanol and again concentrated to about 50 ml by boiling. Cooling with stirring gives 6.96 g of racemic 2,3-dimethyl-1,4-bis- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4-butanedione (90.3% yield).