Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3- oder 4-Phenoxyphenyl- und 3- oder 4-Phenylthiophenyl- essigsäuren mit antiinflammatorischer Aktivität und milder aspirinartiger analgetischer und antipyretischer Aktivität.
Es ist bekannt, dass viele Menschen und Tiere an ver schiedenen rheumatischen Erscheinungen leiden, zu denen Entzündungen, Schwellungen, Schwäche, herabgesetzte Be weglichkeit, Schmerzen und Fieber gehören. Zwar gibt es eine Reihe von zur Zeit verfügbaren antiinflammatorischen Mitteln, die sich zur symptomatischen Behandlung von Zu ständen wie rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondy- litis oder Hüftgelenksdegenerationen (Osteoarthritis) als wirksam erwiesen haben; diese Mittel weisen jedoch verschie dene unerwünschte Nebenwirkungen auf.
Es besteht daher weiter ein Bedarf an besseren antiinflammatorischen Mitteln.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen, die ausgezeichnete antiinflammatorische Mit tel sind und neben ihrer antiinflammatorischen Aktivität milde aspirinartige analgetische und antipyretische Aktivität aufweisen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstel lung von Verbindungen der Formel
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worin X Sauerstoff oder Schwefel; Y, Wasserstoff-, eine Hydroxyl-, Amino- oder Nitrogruppe, ein Chloratom, eine Methyl-, Äthyl-, Cl-C3-Alkoxy-, Methansulfonyl-, Methan- sulfonamido-, Trifluormethyl-, Acetamido-, Methylthio- oder Phenoxygruppe;
R, Wasserstoff, einen Cl-CS-Alkyl-, CZ-CS- Alkenyl-, -Alkinyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest, und A.
wenn sich der Rest
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in p-Stellung zum Rest der Formel -CH(Rl)-COOH befin det, Y2 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom, einen Cl-C5-Alkyl- oder Cl-C3-Alkoxyrest darstellt, wobei nur einer der Reste Y1 und Y2 Wasserstoff sein kann, wenn RI Wasserstoff oder den Methylrest darstellt, und B.
wenn sich der Rest
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in m-Stellung zum Rest der Formel -CH(Rl)-COOH befin det, Y2 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom, einen Methyl- oder Äthylrest, jedoch ein Wasserstoffatom darstellt, wenn Y1 eine Hydroxylgruppe oder einen Cl-C3- Alkoxyrest darstellt, und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der basischen unter diesen Carbonsäuren.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Dicarbonsäure der Formel
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decarboxyliert. Die folgenden Reaktionsschemata veranschaulichen das erwähnte Verfahren und zwei Methoden zur Herstellung der verwendeten Ausgangsprodukte.
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Wie durch Reaktionsfolge Ia und Ib erläutert wird, kann ein Arylessigsäureester, zum Beispiel der Äthylester, oder ein Arylacetonitril durch Einwirkung von metallischem Natrium und Diäthylcarbonat in den entsprechenden Malonester oder Cyanessigester übergeführt werden. Jedes dieser Derivate kann anschliessend alkyliert werden.
Zur Durchführung einer solchen Alkylierung wird gewöhnlich der Malonester oder Cyanessigester mit einem stark basischen Reagens, zum Bei spiel Natriumäthoxid, Natriummethoxid, Kalium-tert.-butoxid oder Natriumhydrid, umgesetzt, wodurch sich am a-Kohlen- stoffatom ein Carbanion bildet.
Durch anschliessende Be handlung des intermediären Carbanions mit einem Alkylie- rungsmittel, zum Beispiel einem Alkylhalogenid oder -tosylat (RIX2), wird das entsprechende a-Alkylmalonester- oder -cyanessigesterderivat erhalten.
Beide können zu der ent sprechenden a-Alkylarylmalonsäure (II) hydrolysiert werden, die dann decarboxyliert wird und so die gewünschte a-Alkyl- arylessigsäure liefert.
Die so erhaltenen a-Alkylessigsäuren können nach be kannten Methoden in ihre d- und 1-Isomeren zerlegt werden. Die verfahrensgemäss erhaltenen Carbonsäuren können in entsprechende Ester übergeführt werden. Sie können aber auch zur Herstellung entsprechender Amide verwendet wer den, wie im folgenden näher erläutert wird.
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In den obigen Formeln bedeutet R2 einen Cl-CS-Alkyl- rest oder einen Di-Cl-C3-alkylamino-Cl-C4-alkylrest und kann zudem den 2-(3-Phenoxyphenyl)-propylrest bedeuten, wenn sich der Rest C"Hs-X- in m-Stellung zum Rest der Formel -CH(Rl)-COOH befindet.
Die Carbonsäuren, die nach den in den oben angegebenen Reaktionsfolgen dargestellten Methoden erhalten werden, können nach bekannten Methoden, z. B. durch Erwärmen der Säure mit dem Alkohol R20H in Gegenwart einer Mineral säure (IIa) oder durch Überführung der Säure in das ent sprechende Säurechlorid und anschliessende Umsetzung des Säurechlorids mit dem Alkohol R20H, vorzugsweise in Ge genwart eines HCl-Abfangmittels (IIb), in die entsprechen den Ester übergeführt werden.
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In den obigen Formeln bedeuten die Symbole R3, die ein ander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, Hydroxygruppen, Cl-C.5-Alkylreste, Cy- clopropylmethylreste oder Gruppen -CH2-COOR2, wobei R2 ein Wasserstoffatom, einen Cl-C,5-Alkylrest oder einen Di-Cl-C3-alkylamino-Cl-C4-alkylrest bedeutet und zudem den 2-(3-Phenoxyphenyl)-propylrest bedeuten kann,
wenn sich der Rest C6H5---X- in m-Stellung zum Rest der Formel -CH(Rl)-COOH befindet.
Die Amide werden durch Umsetzung der oben genannten Säurechloride mit einem Amin (R3)2NH erhalten. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Chloroform, Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, in Ge- genwart eines Säureakzeptors, z. B. Pyridin oder Na2C03, oder in einem tertiären Amin als Lösungsmittel, z. B. Collidin, Lutidin oder Triäthylamin, durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe für die oben beschriebenen Reaktio nen lassen sich leicht durch eine Ullman-Diaryläthersynthese erhalten, wie sie von Bacon und Steward, J. Am. Chem. Soc., 87, 4953 (1965) beschrieben wurde und in der folgenden Gleichung dargestellt ist: Ar'-OH + Al"X--*Ar'-O-Ar" worin Ar' einen unsubstituierten Phenylrest und Ar" den substituierten Phenylrest
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aus der allgemeinen Formel I bedeutet.
Typische Zwischenprodukte, die nach dieser Reaktion hergestellt wurden, sind: 3-Phenoxyacetophenon, Sdp. 117-126'C/0,08 mm; nD25 = 1,5865, 4-Chlor-5-methyldiphenyläther, Sdp. 105-113' C/0,06 mm; nD24,5 -<B>1 ,5850,</B> 2-Chlor-5-methyldiphenyläther, Sdp. 120-123'C/0,08 mm; nD2s,s = 15850, 4-Fluor-5-methyldiphenyläther, Sdp. 75-85'C/0,05 mm;
nD24 = 1,5565, 4-Methyl-5-phenoxyacetophenon, Sdp. 120-132 C/0,05 mm; nD25 = 1,5828, 2-Methoxy-5-phenoxyacetophenon, Sdp. 132-140 C/ 0,15 mm; nD21 = 1,5864.
Der Begriff Alkalimetall , wie er hierin verwendet wird, bezeichnet Natrium, Kalium und Lithium.
Der Begriff Erdalkalimetall bezieht sich auf Calcium, Magnesium und Barium.
Der Begriff substituiertes Anunonium umfasst Methyl- ammonium, Diäthylammonium, Benzylammonium, Triätha- nolammonium und dergleichen.
Der Begriff Säureadditionssalze bezieht sich auf Salze, die durch Umsetzung des freien Amins mit einer organischen oder anorganischen Säure hergestellt werden. Zu solchen Salzen gehören beispielsweise die Hydrochloride, Hydro- bromide, Sulfate, Bisulfate, Acetate, Valerate, Oleate, Lau rate, Borate, Benzoate, Lactate, Phosphate, Tosylate, Citrate, Maleate, Fumarate,
Succinate, Tartrate und Napsylate (Salze der 2-Naphthalinsulfonsäure).
Der Begriff Cl CS-Alkylrest bezeichnet sowohl gerad- kettige als auch verzweigte Alkylreste, zum Beispiel Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, Isoamyl oder Neopentyl.
Der Begriff C2-C5-Alkenylrest bezeichnet wie oben definierte C2-C5-Alkylgruppen, aus denen an zwei benach barten Kohlenstoffatomen jeweils ein Wasserstoffatom, unter Bildung einer äthylenisch ungesättigten Bindung entfernt ist, zum Beispiel Vinyl, Allyl, Methallyl oder 1-Pentenyl.
Der Begriff Halogenatom umfasst Chlor, Fluor, Brom und Jod.
Der Begriff C2-CS-Alkinylrest bezeichnet wie oben definierte C2-CS-Alkylgruppen, aus denen an zwei benach barten Kohlenstoffatomen jeweils zwei Wasserstoffatome unter Bildung einer Acetylenbindung entfernt sind, zum Bei spiel Äthinyl, Progargyl, 2-Butinyl oder 1-Pentinyl.
Der Begriff C3-C6-Cycloalkylrest umfasst Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Der Begriff C1-C3-Alkoxyrest bezieht sich auf Meth- oxy, Äthoxy und Propoxy.
Die neuen 2-(3- oder 4-Phenoxyphenyl)- oder 2-(3- oder 4-Phenylthiophenyl)-essigsäuren, ihre pharmazeutisch an nehmbaren kationischen Salze und die damit verwandten Ester und Amide sind als pharmazeutische Mittel zur Behand lung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Menschen und Tieren vorteilhaft. Dazu gehören auch die pharmazeu tisch annehmbaren Säureadditionssalze der basischen Verbin dungen in dieser Gruppe. Durch einige der Verbindungen wird ferner die analgetische Aktivität einer Reihe von anal getischen Mitteln erheblich verstärkt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausge zeichnete antiinflammatorische Mittel, von denen viele in dem Erythem-Hemmrest eine EDSO von 0,2-1,0 mg/kg aufweisen. Sämtliche verfahrensgemässen Verbindungen sind zur Be handlung von Entzündungen bei Säugetieren geeignet. Die Säuren werden dafür bevorzugt. Ausser ihrer antiinflamma- torischen Aktivität zeigen die Verbindungen milde analge- tische und antipyretische Aktivität.
Die Verbindungen können zu therapeutischen Mitteln verarbeitet werden, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirk stoff oder Wirkstoffe in Verbindung mit einem pharmazeu tisch annehmbaren Verdünnungsmittel. oder Träger enthalten. Die Verbindungen können an Säugetiere im allgemeinen in Dosen von 0,2-50,0 mg/kg Körpergewicht täglich entweder in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen über einen Zeitraum von 24 Stunden verabreicht werden.
Es wird darauf hingewiesen, dass sowohl die d- als auch die 1-Isomeren der neuen a-Alkylessigsäuren hergestellt wer den können. So können beispielsweise die a-Alkylsäuren nach bekannten Methoden in ihre d- und 1-Isomeren zerlegt werden. Es wurde gefunden, dass die d- und die 1-Isomeren praktisch die gleiche Aktivität aufweisen. Daher kann zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Säugetieren entweder das Racemat oder das d- und 1-Isomere verwendet werden.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass einige der verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, besonders die jenigen, in denen Y1 und Y2 Wasserstoffatome und R1 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Äthylrest be deutet, und ihre carbonsauren Salze die analgetische Wirkung verstärken, die mit bestimmten Analgetica, zum Beispiel den Estern von 1,2-Diphenyl-2-hydroxy-3-methyl-(substituierten 4-amino)-butanen,
besonders a-d-Propoxyphen (chemische Bezeichnung: a-d-1,2-Diphenyl-2-propionoxy-3-methyl-4-di- methylaminobutan) und bestimmten narkotisch analgetischen Mitteln, zum Beispiel Morphin oder Codein, erzielt wird, wenn sie zusammen mit diesen Mitteln verabreicht werden.
Eine Verstärkung der analgetischen Wirkstoffe erfolgt, wenn etwa 1 Gewichtsteil einer der neuen Verbindungen praktisch gleichzeitig mit 0,005-20 Gewichtsteilen des anal getischen Mittels, d. h. gleichzeitig mit diesem Mittel oder eine Stunde vor bis eine Stunde nach dessen Verabreichung gegeben wird. Zur Erzielung einer stärkeren analgetischen Wirkung werden im allgemeinen 0,5-50 mg/kg einer der neuen Verbindungen mit der üblichen therapeutischen Dosis des Analgeticums verabreicht.
Beispiele für die verfahrensgemäss erhältlichen Verbin dungen und die daraus erhältlichen Salze, Ester und Amine sind: 2-Cyclohexyl-2-(3-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-Vinyl-2-(4-chlor-3-phenylthiophenyl)-essigsäure 2-Propargyl-2-(3-phenoxyphenyl)-essigsäure-natriumsalz 2-(2,5-Dichlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(2,5-Dimethyl-3-phenylthiophenyl)-essigsäure 2-(2-Fluor-5-äthyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(4-Jod-6-hydroxy-3-phenylthiophenyl)-propionsäure 2-(2,5-Dibrom-3-phenylthiophenyl)
-buttersäure 2-(4-Äthoxy-3-phenoxyphenyl)-propionsäure d-2-(3-Phenylthiophenyl)-propionsäure d-2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure 2-(1-Pentyl)-2-(3-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-Cyclopropyl-2-(2,5-dichlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(3-Phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure-natriumsalz-dihydrat 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure-calciumsalz-dihydrat 2-(4-Methyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(4-Hydroxy-3-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(4-Nitro-3-phenoxyphenyl)
-essigsäure 2-(4-Methoxy-3-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(4-Chlor-3-phenoxyphenyl)-propionsäure 2-(4-Chlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure 1-2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure-natriumsalz 2-(2-Jod-5-phenylthiophenyl)-essigsäure 2-(5-Chlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(2-Chlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(2-Methansulfonamido-3-phenoxyphenyl)-buttersäure 2-(2-Amino-3-phenoxyphenyl)-buttersäure 2-(2-Methyl-5-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(3-Phenoxyphenyl)
-propionsäure 2-(5-Propoxy-3-phenylthiophenyl)-buttersäure 2-(2-Fluor-5-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(2-Äthyl-3 -phenoxyphenyl)-propionsäure-calciumsalz 2-(5-Chlor-3-phenoxyphenyl)-propionsäure 2-(2-Acetanlldo-5-phenylthiophenyl)-propionsäure Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionat Äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)-acetat Äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionat 2-Cyclopropyl-2-(3-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(Diäthylamino)-äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)
-propionat 2-(3-Phenoxyphenyl)-propyl-2-(3-phenoxyphenyl)- propionat 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionamid N-Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid N,N-Dimethyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid N-Cyclopropylmethyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid 2-(5-Methylmercapto-3-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(3-Phenylthiophenyl)-essigsäure 2-Äthinyl ?-(4-methansulfonyl-3-phenoxyphenyl)- essigsäure 2-(3-Phenylthiophenyl)-propionsäure 2-(3-Phenylthiophenyl)
-buttersäure 2-(3-Phenylthiophenyl)-valeriansäure 2-(3-Phenylthiophenyl)-essigsäure-ammoniumsalz 2-(4-Hydroxy-3-phenylthiophenyl)-essigsäure 2-(4-Methyl-3-phenylthiophenyl)-propionsäure- natriumsalz 2-(2-Trifluormethyl-5-phenoxyphenyl)-propionsäure 2-(4-Chlor-3-phenylthiophenyl)-propionsäure 2-(4-Chlor-3-phenylthiophenyl)-essigsäure 2-(5-Chlor-3-phenylthiophenyl)-essigsäure-benzylaminsalz 2-(2-Chlor-3-phenylthiophenyl)-propionsäure 2-(2-Methyl-5-phenylthiophenyl)
-essigsäure 2-(2-Fluor-5-phenylthiophenyl)-propionsäure 2-(5-Brom-3-phenylthiophenyl)-essigsäure-calciumsalz Methyl-2-(3-Phenylthiophenyl)-propionat Äthyl-2-(3-phenylthiophenyl)-propionat 2-Diäthylaminoäthyl-2-(3-phenylthiophenyl)-propionat 2-(3-Phenylthiophenyl)-propyl-2-(3-phenylthiophenyl)- acetat 2-(3-Phenylthiophenyl)-propionamid 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionohydroxamsäure 2-(3-Phenoxyphenyl)-buttersäure 2-(3-Phenoxyphenyl)
-valeriansäure 2-(3-Phenoxyphenyl)-capronsäure 2-(3-Phenoxyphenyl)-önanthsäure 3-(3-Phenoxyphenyl)-buttersäure Äthyl-3-(3-phenoxyphenyl)-butyrat N-[3-(3-Phenylthiophenyl)-butyl]-acetamid N-[2-(3-Phenoxyphenyl)-propyl]-acetamid N-[2-(3-Phenoxyphenyl)-propyl]-propionamid 4-(3-Phenoxyphenyl)-valeramid 5-(3-Phenoxyphenyl)-capronsäure-aluminiumsalz 2-(3-Phenylthiophenyl)-acetamid 2-(3-Phenylthiophenyl)-butyramid N-Methyl-2-(3-phenylthiophenyl)
-propionamid N-Cyclopropylmethyl-2-(3-phenylthiophenyl)-propionamid 2-(2,3-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure 2-(3,5-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure- natriumsalz 2-(2-Jod-4-phenylthiophenyl)-essigsäure 2-(3-Methoxy-4-phenoxyphenyl)-propionsäure 2-(3-Methoxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-Cyclohexyl-2-(2-isopropyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(2-Methoxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(2-Methoxy-4-phenylthiophenyl)-propionsäure t-Butyl-2-(2-methyl-4-phenoxyphenyl)
-propionat 2-(3-Methyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure Äthyl-2-(3-brom-4-phenoxyphenyl)-propionat 2-(3-Methyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure 2-(2,3-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-Vinyl-2-(3-chlor-4-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(2,3-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure 2-(2-Äthyl-4-phenylthiophenyl)-essigsäure Methyl-2-(3-t-butyl-4-phenoxyphenyl)-acetat 2-(3-Hydroxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure-benzyl- ammoniumsalz 2-Cyclopropyl-2-(2-fluor-4-phenylthiophenyl)
-essigsäure 2-(3,5-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(3-Methylmercapto-4-phenoxyphenyl)-valeriansäure 2-(2,5-Dimethoxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(2,4-Diphenoxyphenyl)-essigsäure 2-(3-Methansulfonyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(3,4-Diphenoxyphenyl)-essigsäure 2-(2-Fluor-4-phenylthiophenyl)-essigsäure 2-(2-Fluor-4-phenoxyphenyl)-propionsäure Methyl-2-(2-fluor-4-phenoxyphenyl)-propionat Äthyl-2-(3-trifluormethyl-4-phenoxyphenyl)
-acetat Äthyl-2-(2-acetamido-4-phenoxyphenyl)-propionat 2-(3-Methyl-4-phenoxyphenyl)-propionamid 2-(2-Chlor-4-phenoxyphenyl)-propionamid N-Methyl-2-(2-fluor-4-phenoxyphenyl)-propionamid N,N-Dimethyl-2-(3-äthyl-4-phenoxyphenyl)-propionamid N-Cyclopropylmethyl-2-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)- propionamid 2-(Äthinyl-2-(3-nitro-5-methansulfonyl-4-phenoxyphenyl)- essigsäure Methyl-2-(2-amino-4-phenylthiophenyl)-propionat Äthyl-2-(3-nitro-4-phenylthiophenyl)
-propionat 2-Diäthylaminoäthyl-2-(2-jod-4-phenylthiophenyl)- propionat 2-(3-Methansulfonyl-4-phenylthiophenyl)-propyl-2- (3-chlor-4-phenylthiophenyl)-acetat 2-(2-Methylmercapto-4-phenylthiophenyl)-propionamid 2-(3-Brom-4-phenylthiophenyl)-acetamid 2-(3-Chlor-4-phenylthiophenyl)-butyramid N-Methyl-2-(3-phenoxy-4-phenylthiophenyl)-propionamid N,N-Dimethyl-2-(2-chlor-4-phenylthiophenyl)-propionamid N-Cyclopropylmethyl-2-(2-fluor-4-phenylthiophenyl)
- propionamid Beispiel 1 Herstellung von 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure A. Herstellung des Ausgangsproduktes 26 ml Morpholin werden mit 42,4 g m-Phenoxyacetophe- non und 9,6 g Schwefel versetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 20 Stunden bei Rückflusstemperatur gehalten.
Dann werden zu der Reaktionsmischung 700 ml 15 %ige wäss- rige Kaliumhydroxydlösung und eine kleine Menge Äthyl- alkohol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren weitere 20 Stunden bei Rückflusstemperatur gehalten. Es werden etwa 200 ml des Lösungsmittels abdestilliert. Die ver bleibende Reaktionsmischung wird heiss filtriert, mit Eis teil weise abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wodurch sich ein öliger Niederschlag bildet und anschliessend kristallisiert.
Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mehrere Male mit Wasser gewaschen und getrocknet, wo durch 45,9 g Rohprodukt als gelborangefarbener Feststoff erhalten werden. Das Rohprodukt wird in siedendem Hexan suspendiert und mit Äthylacetat versetzt, bis das Produkt in Lösung geht. Die Lösung wild mit Kohle behandelt, filtriert und abgekühlt. Es werden 22,7 g weisse Schuppen von 2-(3- Phenoxyphenyl)-essigsäure vom Schmelzpunkt 84-86 C erhalten. pK'a = 6,9.
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Analyse <SEP> für <SEP> C14141203:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 73,66 <SEP> H <SEP> 5,30
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 73,85 <SEP> H <SEP> 5,35 Trockenes Chlorwasserstoffgas wird durch eine Lösung von 257 g 2-(3-Phenoxyphenyl)-essigsäure in 1500 ml Ätha- nol eingeleitet, bis die Lösung gesättigt ist. Die Lösung wird während 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt und nochmals mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Dar auf wird die Lösung während einer Nacht am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Kühlen wird das Reaktionsgemisch zum Teil im Vakuum eingedampft und darnach auf Eiswasser ge gossen.
Das ölige Produkt wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser und 5 %iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Ein dampfen des Äthers im Vakuum und Destillation des öligen Rückstandes erhält man 256g Äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)- acetat vom Sdp. 140-146 C/10,1 mm, nD23,s = 1,5520.
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Analyse <SEP> für <SEP> C16141603:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,16 <SEP> H <SEP> 6,21 Ein Gemisch von 128g Äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)- acetat und 300 ml Diäthylcarbonat wird auf etwa 110 C erhitzt und gerührt, während 11,5 g Natriummetall in Stück chen von Erbsengrösse während l1/2 Stunden zugegeben werden. Während der Natriumzugabe destilliert etwas Ätha- nol und Diäthylcarbonat aus dem Reaktionsgemisch.
Nach Abschluss der Natriumzugabe wird die Reaktionstemperatur erhöht, bis die Dampftemperatur über dem Reaktionsgemisch 130 C erreicht hat. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad auf 15 C gekühlt und 60 ml Methyljodid werden innerhalb einer Viertelstunde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde auf 80 C er hitzt. Nach Kühlung wird etwas Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, mit Salzsäure an gesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Die verbleibende Flüssigkeit wird durch eine 15 cm lange Destillationskolonne nach Vigreux destilliert und ergibt 100,2g Diäthyl-2-methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-malonat vom Sdp. 155-175 C/10,1 mm, nDa3,s = 1,5337.
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Analyse <SEP> für <SEP> C2oH2205:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 70,16 <SEP> H <SEP> 6,48
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 70,40 <SEP> H <SEP> 6,27 Eine Lösung von 57g Diäthyl-2-methyl-2-(3-phenoxy- phenyl)-malonat und 40 g Natriumhydroxyd in 300 ml 50 V./V. % wässrigem Äthanol wird unter Rühren während einer Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Äther zur Entfernung von nichthydrolysiertem Ester gewaschen. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrock net und im Vakuum destilliert; man erhält 44 g 2-Methyl-2- (3-phenoxyphenyl)-malonsäure vom Smp. 138-143' C (Zers. unter Gasentwicklung).
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Analyse <SEP> für <SEP> C16141405:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 67,13 <SEP> H <SEP> 4,93
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 67,37 <SEP> H <SEP> 5,23 B. 15 g 2-Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-malonsäure wer den auf 130-160 C erhitzt und gerührt, bis die kräftige Kohlendioxydentwicklung aufgehört hat.
Nachdem auf Raum temperatur gekühlt wurde, erhält man 12,2 g 2-(3-Phenoxy- phenyl)-propionsäure, nD24 = 1,5729.
EMI0006.0061
Analyse <SEP> für <SEP> C15141403:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,36 <SEP> H <SEP> 5,82
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,07 <SEP> H <SEP> 5,81 Beispiele 2-6 Die folgenden Verbindungen wurden nach der Arbeits weise von Beispiel 1 aus den entsprechenden Phenoxyaceto- phenonen unter Verwendung geeigneter Mengen Schwefel und Morpholin hergestellt.
2-(4-Methyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure, F. 49-51'C; pK'a = 7,0, aus 4-Methyl-3-phenoxyacetophenon.
EMI0006.0070
Analyse <SEP> für <SEP> <B>C15141403:</B>
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,36 <SEP> H <SEP> 5,83
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,45 <SEP> H <SEP> 5,88 2-(4-Methoxy-3-phenoxyphenyl)-essigsäure, F. 85-87,5'C; pK'a = 6,9, aus 4-Methoxy-3-phenoxyacetophenon.
EMI0006.0075
Analyse <SEP> für <SEP> C15141404:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 69,75 <SEP> H <SEP> 5,46
<tb> Gefunden:
<SEP> C <SEP> 69,47 <SEP> H <SEP> 5,30 2-(2-Methoxy-5-phenoxyphenyl)-essigsäure, F. 90-94 C; pK'a = 7,4, aus 2-Methoxy-5-phenoxyacetophenon.
EMI0006.0079
Analyse <SEP> für <SEP> C15141404:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 69,75 <SEP> H <SEP> 5,46
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 69,58 <SEP> H <SEP> 5,61 2-(2-Methyl-5-phenoxyphenyl)-essigsäure, Sdp. 153-163'C/ 0,16 mm; pK'a = 6,9, aus 2-Methyl-5-phenoxyaceto- phenon.
EMI0006.0086
Analyse <SEP> für <SEP> C15141403:
<tb> Berechnet:
<SEP> C <SEP> 74,36 <SEP> H <SEP> 5,83
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 72,08 <SEP> H <SEP> 5,82 2-(3-Phenylthiophenyl)-essigsäure, F. 82-84 C; pK'a = 7,1, aus 3-Phenylthiophenylacetophenon.
EMI0006.0090
Analyse <SEP> für <SEP> <B>C14H1202S:</B>
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 68,86 <SEP> H <SEP> 4,95 <SEP> S <SEP> 13,12
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 69,09 <SEP> H <SEP> 5,17 <SEP> S <SEP> 13,06 Beispiele 7-13 Die folgenden Verbindungen wurden nach der Methode von Beispiel 1 aus den entsprechenden Phenoxyacetopheno- nen unter Verwendung geeigneter Mengen Schwefel und Morpholin hergestellt:
2-(2-Äthyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure aus 2-Äthyl- 3-phenoxyacetophenon 2-(4-n-Propyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure aus 4-n-Propyl- 3-phenoxyacetophenon 2-(5-iso-Propyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure aus 5-iso- Propyl-3-phenoxyacetophenon 2-(4-Trifluormethyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure aus 4-Trifluormethyl-3-phenoxyacetophenon 2-(2-Äthyl-5-phenylthiophenyl)
-essigsäure aus 2-Äthyl- 5-phenylthioacetophenon 2-(2-n-Pentyl-3-phenylthiophenyl)-essigsäure aus 2-n-Pentyl-3-phenylthioacetophenon 2-(2,5-Diäthyl-3-phenylthiophenyl)-essigsäure aus 2,5-Diäthyl-3-phenylthioacetophenon Beispiele 14-16 Die folgenden Verbindungen wurden nach der Methode von Beispiel 1 hergestellt: 2-(4-Chlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure, weisse Kristalle, F. 77-80 C.
2-(2-Chlor-5-phenoxyphenyl)-essigsäure, F. 88-90 C; pK'a = 6,8.
EMI0007.0001
Analyse <SEP> für <SEP> C14H11C103:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 64,00 <SEP> H <SEP> 4,22
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 63,73 <SEP> H <SEP> 4,32 2-(2-Fluor-5-phenoxyphenyl)-essigsäure, F. 80-82 C; pK'a = 6,65.
EMI0007.0005
Analyse <SEP> für <SEP> C14H11F03:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 68,28 <SEP> H <SEP> 4,50
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 68,08 <SEP> H <SEP> 4,43 Die folgenden Verbindungen können nach der Methode von Beispiel 1 aus entsprechenden Ausgangsstoffen herge stellt werden:
2-(2-Jod-3-phenylthiophenyl)-essigsäure 2-(2,5-Dimethoxy-3-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(5-Chlor-3-phenylthiophenyl)-essigsäure 2-(2-Chlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(5-Fluor-3-phenylthiophenyl)-essigsäure 2-(5-Brom-3-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(2-Chlor-5-methyl-3-phenoxyphenyl)-essigsäure 2-(4,6-Dichlor-3-phenoxyphenyl)-essigsäure Beispiel 17 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure-natriumsaIz- dihydrat 6460 g 2-(3-Phenoxyphenyl)
-propionsäure werden zur Überführung in das Natriumsalz anteilweise zu 26,7 Mol 2n Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen zuge geben. Dann wird die wässrige Lösung im Vakuum nahezu zur Trockne eingeengt. Der halbtrockne Rückstand wird an- schliessend mit Äthylacetat gerührt und erneut im Vakuum eingedampft. Der weisse feste Rückstand wird in einer mög lichst kleinen Menge siedendem Äthylacetat gelöst, in einen grossen Behälter filtriert (etwa 18 Liter Lösung) und über Nacht bei<B>7'C</B> stehengelassen.
Die erhaltene kristalline Masse wird abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 6954 g reines Natrium-2-(3-phenoxyphenyl)-propionat-dihydrat vom Schmelzpunkt<B>76-78'</B> C erhalten.
EMI0007.0027
Analyse <SEP> für <SEP> C15H1,OSNa:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 59,99 <SEP> H <SEP> 5,70
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 59,93 <SEP> H <SEP> 5,97 Beispiel 18 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionamid Eine Lösung von 0,5 Mol 2-(3-Phenoxyphenyl)-propio- nylchlorid in 300 ml trockenem Äthyläther wird tropfenweise unter Rühren zu 21 flüssigem Ammoniak gegeben.
Nach be endeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 1 Stunde lang gerührt und dann mit 500 ml Diäthyläther versetzt. Die Reak tionsmischung wird über Nacht gerührt, wodurch das über schüssige Ammoniak verdampft wird. Dann wird die Reak tionsmischung mit verdünnter Salzsäure versetzt. Die Äther schicht wird abgetrennt, mit Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Ver dampfen des Äthers im Vakuum bleibt ein gummiartiger Rückstand zurück, der nach Verreiben mit kaltem Hexan kri stallisiert.
Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat und Hexan werden 76,2 g 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionamid vom Schmelzpunkt 67-69 C erhalten.
EMI0007.0042
Analyse <SEP> für <SEP> C15H15N02:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,66 <SEP> H <SEP> 6,27 <SEP> N <SEP> 5,81
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,01 <SEP> H <SEP> 6,30 <SEP> N <SEP> 6,15 Beispiel 19 Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-acetat 2-(3-Phenoxyphenyl)-essigsäure wird in Chloroform ge löst und unter Rühren langsam mit Thionylchlorid in Chloro form versetzt.
Die Reaktionsmischung wird unter Rühren etwa 3 Stunden zum gelinden Rückfluss erwärmt und dann zur Trockne eingedampft, wodurch das entsprechende Säure chlorid erhalten wird. Das Säurechlorid wird in Chloroform aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einem Überschuss von kaltem Methylalkohol gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter 10 C gekühlt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Ent fernen des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer und Destillation des Rückstands wird Methyl-2-(3-phenoxy- phenyl)-acetat erhalten.
Beispiel 20 N,N-Dimethyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid 400 ml trockenes Chloroform werden mit 72,6 g 2-(3 Phenoxyphenyl)-propionsäure und 36,9 g Thionylchlorid ver setzt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren etwa 3 Stun den bei Rückflusstemperatur gehalten. Dann wird das Chloro form verdampft und mit dem Rückstand zweimal eine azeo- trope Destillation mit Benzol durchgeführt. Der Rückstand wird in Äthyläther gelöst und unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 45 g Dimethylamin in Äthyläther gegeben.
Die Temperatur wird während der Zugabe bei etwa 0 C oder darunter gehalten. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 1,5 Stunden bei gelin dem Rückfluss gehalten, in Eis und Wasser gegossen und an gesäuert. Die Äthylätherschicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem weissen Feststoff eingedampft.
Der Feststoff wird in siedendem Hexan gelöst, und die Lösung wird langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wo durch 67,6 g N,N-Dimethyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propion- amid vom Schmelzpunkt <B>73,5-76'C</B> erhalten werden.
EMI0007.0068
Analyse <SEP> für <SEP> C1,H19N02:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 75,80 <SEP> H <SEP> 7,11 <SEP> N <SEP> 5,20
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,93 <SEP> H <SEP> 6,90 <SEP> N <SEP> 5,27 Beispiel 21 N-Cyclopropylmethyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid 350 ml Chloroform werden mit 60,5 g 2-(3-phenoxy- phenyl)-propionsäure und 30,4 g Thionylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren über Nacht bei Rück- flusstemperatur gehalten und eingedampft. Mit dem Rück stand wird dreimal eine azeotrope Destillation mit Benzol durchgeführt.
Das erhaltene ölige Säurechlorid wird in Chloroform aufgenommen. 40 g Aminomethylcyclopropan- hydrochlorid werden in einer kleinen Menge Wasser gelöst, mit 5n Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Na triumchlorid gesättigt und erneut mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und über Natrium- carbonat und Natriumsulfat getrocknet. Die Extrakte werden filtriert und mit 50 ml Triäthylamin versetzt.
Die Mischung wird in einem Eis-Aceton-Bad abgekühlt. Dann wird tropfen weise die Chloroformlösung des Säurechlorids zugegeben. Während der Zugabe wird gekühlt und gerührt.
Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwär men gelassen, 30 Minuten lang gerührt, bis zur Rückflusstem- peratur erwärmt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und über Nacht gerührt. Dann wird die Lösung teilweise einge dampft und in eine Eis-Wasser-Mischung gegossen. Die Chloroformschicht wird mit verdünnter Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rück stand eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan über schichtet und gekratzt, wodurch sich ein kristalliner Feststoff bildet.
Der kristalline Feststoff wird in siedendem Äthylacetat aufgenommen und bis zur Trübung mit Hexan versetzt. Nach Abkühlen der Lösung werden 50,6 g kristallines N-Cyclo- propylmethyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid vom Schmelzpunkt 94,5-96 C erhalten.
EMI0008.0003
Analyse <SEP> für <SEP> Ci9H21N02:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 77,26 <SEP> H <SEP> 7,17 <SEP> N <SEP> 4,74
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 77,14 <SEP> H <SEP> 7,17 <SEP> N <SEP> 4,71 Beispiele 22-23 Die folgenden Verbindungen wurden nach der Methode von Beispiel 20 aus entsprechenden Ausgangsstoffen herge stellt.
N-Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-butyramid, F. 84-86 C.
EMI0008.0005
Analyse <SEP> für <SEP> C17Hi9N02:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 75,81 <SEP> H <SEP> 7,11 <SEP> N <SEP> 5,20
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,60 <SEP> H <SEP> 7,11 <SEP> N <SEP> 5,00 N-Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionamid, F. 57-58'C.
EMI0008.0008
Analyse <SEP> für <SEP> C16H1<B>7</B>N02:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 75,27 <SEP> H <SEP> 6,71 <SEP> N <SEP> 5,49
<tb> Gefunden:
<SEP> C <SEP> 75,51 <SEP> H <SEP> 6,86 <SEP> N <SEP> 5,61 Beispiel 24 Auftrennung von a-dl-2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure 200 g dl-2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure (nach Bei spiel 25 hergestellt) werden in 3000 ml heissem Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 100 g d-(+)-a-Methylbenzylamin versetzt. Nach Abkühlen scheidet sich eine kristalline Masse ab, die nach Abfiltrieren 220 g dl-2-(3-Phenoxyphenyl)- propionsäure-d-(+)-a-methylbenzylaminsalz vom Schmelz punkt 115-126 C liefert.
Durch fünfmaliges Umkristallisie- ren aus heissem Äthylacetat werden 63,5 g d-(+)-2-(3-Phen- oxyphenyl)-propionsäure-d-(+)-a-methylbenzylaminsalz vom Schmelzpunkt 142-144 C erhalten. [a]D" + 14,5' (C = 1 %, CHC13), [a]D25 + 3,74 (C -= 1 %, CH30H).
EMI0008.0028
Analyse <SEP> für <SEP> C23H25N03:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 76,00 <SEP> H <SEP> 6,93 <SEP> N <SEP> 3,85
<tb> Gefunden:
<SEP> C <SEP> 75,72 <SEP> H <SEP> 6,80 <SEP> N <SEP> 3,63 In der gleichen Weise wird 1-()-2-(3-Phenoxyphenyl)- propionsäure-1-()-a-methylbenzylaminsalz vom Schmelz punkt 141-142' C hergestellt. [a]D25 -3,63 (C = 1 %, CH30H).
52 g d-(+)-2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure-d-(+)-a- methylbenzylaminsalz werden in einer Mischung aus 1,51 H20 und 0,51 Et20 suspendiert und durch Zugabe von 6n HCl angesäuert. Die Ätherschicht wird mit Wasser ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu d-(+)-2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure eingedampft. [a]D25 + 46,0 (C = 1 % CHCl3).
In gleicher Weise wird 1-()-2-(3-Phenoxyphenyl)-Pro- pionsäure, [a]D25-45,7 (C = 1% CHCl3) aus 1-()-2 (3-Phenoxyphenyl)-propionsäure-1-(-)-a-methylbenzyl- aminsalz hergestellt.
Beispiel 25 Äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionat 200 g 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure werden in 1500 ml Äthanol gelöst. In die Äthanollösung wird Chlor wasserstoffgas eingeleitet, bis sie gesättigt ist. Die Reaktions mischung wird dann unter Rühren über Nacht bei Rücktluss- temperatur gehalten. Hierauf wird ein grosser Teil des Äthanols im Vakuum verdampft und die verbleibende Reak tionsmischung in Eiswasser gegossen.
Die Reaktionsmischung wird mit 10 %iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und zweimal mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und zweimal mit Wassergewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthyl- äthers bleibt rohes Äthyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionat als öliger Rückstand zurück. Diese Arbeitsweise wird mit weiteren 200 g 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure wieder holt.
Die Rohprodukte werden vereinigt und an einer 15 cm Vigreuxkolonne destilliert, wodurch 339,9 g Äthyl-2-(3-phen- oxyphenyl)-propionat vom Siedepunkt 128-134 C/ 0,15 mm erhalten werden, nD2s = 1,5458.
EMI0008.0069
Analyse <SEP> für <SEP> C1<B>7</B>H1803:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 75,53 <SEP> H <SEP> 6,71
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,75 <SEP> H <SEP> 6,70 Beispiele 26-42 Nach derselben Verfahrensweise, wie in Beispiel 1 bereits beschrieben wurde, können noch die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 3-(3-Phenoxyphenyl)-buttersäure, Sdp. 193-195 C/ 0,23 mm, nD" = 1,5687; pK'a = 7,2.
EMI0008.0074
Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1603:</B>
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,18 <SEP> H <SEP> 6,41 2-(3-Methoxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure, F.<B>83-85'C;</B> pK'A = 6,8.
EMI0008.0077
Analyse <SEP> für <SEP> Ci5H1404:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 69,75 <SEP> H <SEP> 5,46
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 69,72 <SEP> H <SEP> 5,45 2-(2-Methyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure, F. 71,5-74 C; pK'a = 6,9.
EMI0008.0080
Analyse <SEP> für <SEP> Ci5H1403:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,36 <SEP> H <SEP> 5,83
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,43 <SEP> H <SEP> 5,79 2-(3,5-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure, F. 124 bis 126 C; pK'a = 7,45.
EMI0008.0083
Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1603:</B>
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,30 <SEP> H <SEP> 6,27 2-(3-Methyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure, F. 89-91 C; pK'a = 7,1.
EMI0008.0086
Analyse <SEP> für <SEP> <B>Ci5H1403:</B>
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,36 <SEP> H <SEP> 5,83
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,49 <SEP> H <SEP> 5,72 2-(2,3-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure, F. 106 bis 108 C;pK'a=7,1.
EMI0008.0089
Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1603:</B>
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,95 <SEP> H <SEP> 6,00 2-(2-Äthyl-4-phenoxyphenyl)-essigsäure, F. 82-84 C; pK'a = 7,0.
EMI0008.0093
Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1603:</B>
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,20 <SEP> H <SEP> 6,55 2-(2-Phenoxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure, F. 125 bis <B>127'C;</B> pK'a = 7,0.
EMI0008.0096
Analyse <SEP> für <SEP> C2aH1604:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,99 <SEP> H <SEP> 5,03
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,84 <SEP> H <SEP> 4,92 2-(2-Methoxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure, F. 105 bis <B>107'C;</B> pK'a = 7,4.
EMI0008.0099
Analyse <SEP> für <SEP> Ci5H1404:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 69,75 <SEP> H <SEP> 5,46
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 69,83 <SEP> H <SEP> 5,60 2-(3-Hydroxy-4-phenoxyphenyl)-essigsäure in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 118-120 C, Sdp. 194-204/ 0,08 mm; pK'a = 6,8.
EMI0008.0104
Analyse <SEP> für <SEP> C14H1204:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 68,84 <SEP> H <SEP> 4,99
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 68,99 <SEP> H <SEP> 4,92 2-(2-Methyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure, gelbes fluores zierendes Öl, Sdp. 185-188'C/0,08 mm; pK'a = 7,40.
EMI0008.0109
Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1603:</B>
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,73 <SEP> H <SEP> 6,41 2-(2-Methyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure, F. 123,5 bis 125 C; pK'a = 7,3.
EMI0009.0003
Analyse <SEP> für <SEP> C16H1603:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,88 <SEP> H <SEP> 6,31 2-(4-Phenoxyphenyl)-valeriansäure, F. 73-75 C; pK'a = 7,45.
EMI0009.0006
Analyse <SEP> für <SEP> C1,H1803:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 75,73 <SEP> H <SEP> 6,71
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,92 <SEP> H <SEP> 6,98 2-(2,3-Dimethyl-4-phenoxyphenyl)-propionsäure, F. 100-101 C.
EMI0009.0008
Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1603:</B>
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 74,98 <SEP> H <SEP> 6,29
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 74,88 <SEP> H <SEP> 6,31 2-(2-Fluor-4-phenoxyphenyl)-propionsäure, F. 92-94 C.
EMI0009.0010
Analyse <SEP> für <SEP> C15H13F03:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 69,22 <SEP> H <SEP> 5,03
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 68,94 <SEP> H <SEP> 5,28 2-(3-Methoxyll-phenoxyphenyl)-propionsäure, Sdp. 242 bis <B>250'C/0,08</B> mm.
EMI0009.0013
Analyse <SEP> für <SEP> <B>C16H1604:</B>
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 70,57 <SEP> H <SEP> 5,92
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 69,92 <SEP> H <SEP> <B>6,13</B> 2-Cyclohexyl-2-(4-phenoxyphenyl)-essigsäure, F. 146 bis 149 C; pK'a = 6,9:
EMI0009.0016
Analyse <SEP> für <SEP> C2OH2203:
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 77,39 <SEP> H <SEP> 7,14 <SEP> O <SEP> 15,47
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 77,52 <SEP> H <SEP> 6,96 <SEP> O <SEP> 15,55