Verfahren zur Herstellung von 3-Indolylacetamidderivaten Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Her stellung von neuen 3-Indolylacetamidderivaten und Sal zen davon, welche eine hervorragende entzündungshem mende Wirkung ausüben und welche der folgenden For mel entsprechen
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worin die Reste R, und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine 1 bis 2 Kohlenstoffatome ent haltende Alkylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminoalkylgruppe, wobei die Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe,
wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten, eine Alkoxyalkylgruppe, wobei sowohl der Alkoxyrest als auch der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten, eine Carbobenzyloxyalkylgruppe, bei der der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Ring bedeutet, R" ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffato men darstellt oder R2 und R3 zusammen mit dem Stick stoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocycli- schen Ring bilden, R4 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen-.
Stoffatomen oder ein Halogenatom darstellt und R6 eine Styrylgruppe oder eine Methylendioxyphenylgruppe be deutet.
Die pharmazeutischen Eigenschaften mancher 3-In- dolylderivate aliphatischer Säuren wurden geprüft, wobei festgestellt wurde dass die neuen 3-Indolylacetamidderi- vate der obigen Formel (I), verglichen mit entzündungs hemmenden Verbindungen bekannter Art, jenen insofern wesentlich überlegen sind, als die besagten 3-Indolylacet- amidderivate äusserst starke entzündungshemmende Wir kungen bei äusserst niedrigen Toxizitätswerten besitzen\.
Das erfindungsgemässe :Verfahren für die Herstellung der 3-Inolylacetamidderivate und der Salze der obigen Formel (I) besteht darin, dass man ein N1-Acylphenyl- hydrazinderivat der Formel
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worin die Reste R4 und R6 die obigen Bedeutungen ha ben, oder ein Salz oder ein Hydrazonderivat 'davon mit einem Ketoamidderivat der Formel _ '
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worin die Reste Rl, R2, R, und R5 die obigen BMeutunJ gen haben,
oder mit einem Salz davon in Berührung bringt und hierauf nötigenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure zusammenbringt. Man kann die erfindungsgemäss erhaltenen Indolyl- acetamidderivate auch für die Herstellung von entspre chenden quaternären Salzen verwenden, indem man sie mit einem Alkylhalogenid umsetzt.
Sämtliche 3-Indolylacetamidderivate der Formel (I), sowie deren Salze sind neue Verbindungen und sind bisher in der Literatur nicht geoffenbart worden. Diese Verbin dungen haben ausgezeichnete antipyretische, analgetische und entzündungshemmende Wirkungen.
Die N1-Acylphenylhydrazinderivate der Formel (IV) können in Form eines sauren Salzes, wie z.B. eines Chlor- hydrates, eines Bromhydrates, eines Phosphates usw., ver wendet werden.
Als Hydrazonderivate der Formel (IV) wird man ge- vvöhnlich Acetoaldehydhydrazon, Benzaldehydhydrazon oder Diphenylketonhydrazon für die Umsetzung bevorzu gen. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart oder in Abwe senheit eines Lösungsmittels mit einem Kondensationsmit tel. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Di- oxan, Isopropyläther, Butylalkohol, Äthylenglycol usw. in Frage. Die Kondensationsmittel können beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zink chlorid, eine Polyphosphorsäure, Essigsäure usw. sein.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei 80 bis 140 C.
Man kann ferner im Sinne dieser Erfindung auch sau re Salze von 3-Indolylacetamidderivaten der Formel (I) dadurch erhalten, dass man die 3-Indolylacetamidderiva- te der Formel (I) mit einer Mineralsäure, wie z.B. Salz säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphor säure usw., oder mit einer organischen Säure, wie z.B. Maleinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Zi tronensäure, Essigsäure usw., behandelt. Quaternäre Am moniumsalze können dadurch erhalten werden, dass man die freie Base der Formel (I) mit einem Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid, Methylbromid, Äthylbromid usw., um setzt.
Erfindungsgemäss kann man somit 3-Indolylacetamid- derivate und Säureadditionssalze davon, wie sie nachste hend wiedergegeben werden, herstellen.
N-Methyl-1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- acetamid, N-(2'-Pyrimidinyl)-1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetamid, N-(3-N',N'-Diäthylaminoäthyl)-1-cinnamoyl-2-methyl-5- -methoxy-3-indolylacetamid, N-(ss-N',N'-Dimethylaminoäthyl)-1-cinnamoyl-2-methyl- -5-methoxy-3-indolylacetamid, N,N-Diäthyl-1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- acetamid, N,N-Diisopropyl-1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetamid,
N-Isopropyl-1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- acetamid, N-Benzyl-1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacet- amid, N-Methyl-1-cinnamoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolylacet- amid, N-Methyl-1-cinnamoyl-2,5-dimethyl-3-indolylacetamid, N-Äthyl-α
-(1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- -propionamid, N-Carbomethoxyäthyl-1-einnamoyl-2-methyl-5-methoxy- -3-indolylacetamid, N-Cyclohexyl-1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3 indolyl- acetamid, N-(3'-Isobutyl)-1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetamid,. N-Carbobenzyloxy-1-cinnamoyl-2-methyl-5 methoxy-3- -indolylacetamid, N-(ss-Hydroxyäthyl)-l-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetamid,
N-(1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetyl)- -morpholin, N1-(1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetyl)- -N4-benzylpiperazin, N-(1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetyl)- -piperazin, N-Methyl-1-(3',4'-methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5- -methoxy-3-indolylacetamid, N-Methyl-(ss-N',N'-diäthylaminoäthyl)-1-(3',4'-methylen- dioxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetamid, N-(ss-N',N'-Dimethylaminoäthyl)-1-(3',
4'-methylendioxy- benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetamid, N,N-Diäthyl-1-(3',4'-methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5- methoxy-3-indolylacetamid, N,N-Diisopropyl-1-,(3',4'-methylendioxybenzoyl)-2-me- thyl-5-methoxy-3-indolylacetamid, N-Isopropyl-1-(3',4'-methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5- -methoxy-3-indolylacetamid, N-Äthyl-1-(3',4'-methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5- -methoxy-3-indolylacetamid, N-Methyl-1-(3',4'-methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5- -chlor-3-indolylacetamid,
N,N-Dimethyl-1-(3',4'-methylendioxybenzoyl)-2,5-dime- thyl-3-indolylacetamid, N-Äthyl-α-[1-(3',4'-methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5- -methoxy-3-indolyl]-propionamid, N-Carboäthoxyäthyl-1-(3',4'-methylendioxybenzoyl)-2- -methyl-5-methoxy-3-indolylacetamid, N-Cyclohexyl-1-(3',4'-methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5- -methoxy-3-indolylacetamid, N-(ss-Hydroxyäthyl)-1-(3',4'-methylendioxybenzoyl)-2- -methyl-5-methoxy-3-indolylacetamid, N-[1-(3',4'-Methylendioxybenzoyl)
-2-äthyl-5-methoxy-3- -indolylacetyl]-morpholin, N-[1-(3',4'-Methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy- -3-indolylacetyl]-piperidin, sowie deren Chlorhydrate, Bromhydrate, Sulfate, Phos phate, Maleate, Tartrate, Succinate, Citrate, Acetate, Me thylbromide und Methyljodide.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen be sitzen sehr starke entzündungshemmende Wirkungen und mildern überdies Symptome, wie sie bei Rheumatismus und anderen Entzündungen vorhanden sind. Dabei ver hüten oder unterdrücken sie das Auftreten von Entzün dungen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen ferner geringere Toxizitätswerte als die entspre chenden ähnlichen Verbindungen und verursachen selten ein Bluten in den Fäkalien bei Tierversuchen und dies so gar bei hohen Dosen von mehr als 400 mg pro kg per os.
Ungeachtet der auserordentlich niedrigen Toxizität zeigen diese Verbindungen eine bemerkenswerte ausserordentli- che Inhibierung von durch Carraghenin verursachten Fussödemen bei Ratten, weswegen die therapeutischen Verhältnisse (letale Dosis/ effektive Dosis) dieser Ver bindungen wesentlich grösser sind als jene der besten ent zündungshemmenden Drogen, wie z.B. Indometacinum oder Phenylbutazon usw., wie dies aus Tabelle 1 hervor geht.
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a) Die entzündungshemmende Wirkung wurde da durch bewertet, dass man die inhibitorische Wirkung von Ödemen bei Rattenhinterpfoten, welche durch Injektion von 0,05 cm3 1%igem Carraghenin in sterilem 0,97o Na triumchlorid hervorgerufen wurde, beobachtete.
b) Die Testverbindungen wurden 1 Stunde vor der Injizierung von Carraghenin oral verabreicht. Für jeden Dosiswert wurden 3 bis 6 Ratten verwendet.
c) Das Fussvolumen wurde 3, 4 und 5 Stunden nach der Carraghenin-Injizierung gemessen, wobei der Durch schnitt dieser Messungen bei jeder Ratte berechnet wur de. Die Inhibierung von Ödemen wird ausgedrückt als
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worin T das durchschnittliche Ödemvo lumen der behandelten Gruppe und C das durchschnittli che Volumen der Kontrollgruppe bedeuten.
d) - bedeutet, dass kein Blut in den Fäkalien bei nor maler Gewichtszunahme festgestellt werden konnte; i-" bedeutet, dass man Blut in den Fäkalien bei ab nehmendem Körpergewicht festgestellt hat.
Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht. Vorzugsweise wird man pharmazeutisch an nehmbare Säureadditionssalze davon verwenden. Die er- findungsgemäss erhältlichen Verbindungen können ent weder mit einem festen oder flüssigen Trägermittel oder mit einem Verdünnungsmittel kombiniert werden und in verschiedenen Mengen für übliche pharmazeutische For men, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Sus pensionen oder Lösungen, zugänglich gemacht werden.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel er läutert.
<I>Beispiel</I> Eine Mischung von 6,1g N1-Cinnamoyl-p-methoxy- -phenylhydrazin-hydrochlorid, 3,4 g N,N-Dimethyllävulin- amid und 60 cm3 Isopropanol wird während 5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt, worauf der Rück stand mit Wasser versetzt wird. Das Gemisch wird schliesslich mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei man N,N-Dimethyl-1-cinnamoyl-2-methyl- -5-methoxy-3-indolylacetamid erhält. Durch Umkristalli sieren aus Äthanol erhält man gelbe Nadeln vom Schmelz punkt 11'8 bis 119 C.
Nach dieser Methode kann man auch zu den folgen den Verbindungen gelangen: N-(2'-Pyrimidinyl)-1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetamid, Schmelzpunkt 157 bis 158 C; 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetyl- morpholin, Schmelzpunkt 138 bis 139 C; 1-(3',4'-Methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3- -indolylacetyl-morpholin, Schmelzpunkt 72 bis 174 C;
N-Methyl-1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylaeet- amid, ölige Substanz, sowie N,N-Dimethyl-(3',4'-methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5- -methoxy-3-indolylacetamid, Schmelzpunkt 143 bis 145 C.