Verfahren zur Herstellung von Salzen der optisch aktiven Formen von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzvl)-6,7-dihydroxy-1,2X3,4-tetrahydroisochinolin
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Formen von 1 -(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7- dihydroxy- 1,2,3,4 - tetrahy droisochinolin.
Es wurde festgestellt, dass das 1-(3,4,5-Trimethoxy- benzyl)-6,7-dihydroxy- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin (nachfolgend als Tetrahydroisochinolinderivat bezeichnet), verglichen mit den ähnlichen bekannten Verbindungen, eine wesentlich bessere bronchodilatierende Wirkung aufweist. So ist das Hydrochlorid dieser Verbindung in vitro etwa 10maul so aktiv und in vivo etwa 5mal so aktiv als Isoproterenol. Die Verbindung zeichnet sich ferner durch eine dauerhafte, cardiotonische Wirksamkeit aus, wobei gleichzeitig die akute Toxizität sehr gering ist.
Die besagte Verbindung lässt sich aus 3,4-Dihydroxyphenyl-äthylamin und 3,4,5-Trimethoxyphenylacetaldehyd in naszierendem Zustande nach der Pictet-Spengler Methode herstellen. Das so erhaltene Tetrahydro-isochinolinderivat stellt ein Racemat von zwei optisch aktiven Enantiomeren dar, das das Derivat in der l-Stellung des Isochinolinskelets ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist, wie dies aus der folgenden Formel hervorgeht.
EMI1.1
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Schaffung einer Methode zum Aufspalten des Racemates des besagten Tetrahydroisochinolinderivates in Salze seiner optisch aktiven d-(+) und & (-) Formen. Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Methode zum Abtrennen der therapeutisch wirksameren & (-) Form des Tetrahydroisochinolinderivates von seinem weniger wirksamen Antipoden.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man das Racemat mit einer optisch aktiven, organischen Säure in einem Lösungsmittel behandelt und die so erhaltenen diastereomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation voneinander trennt. Darauf kann man gewünschtenfalls jedes der getrennten diastereomeren Salze mit einer anorganischen Säure behandeln, um die entsprechenden Säureadditionssalze zu erhalten.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Racemat des Tetrahydroisochinolinderivates mit d-Weinsäure in einem Lösungsmittel behandelt, wobei man zwei diastereomere Salze, nämlich das S-Tetrahydroisochinolinderivat-d-tartrat und das d-Tetrahydroisochinolin-d-tartrat, in Lösung erhält.
Als Lösungsmittel eignen sich niedrige Alkanole, wie z.B.
Methanol, Äthanol, ferner niedrige Alkylacetate, wie z.B.
Äthylacetat, niedrige Alkylketone, wie z.B. Aceton, Mischungen der obigen organischen Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung von Wasser mit einem der obigen organischen Lösungsmittel, wie z.B. wässriges Methanol, wässriges Äthanol, wässriges Aceton usw.
Die so erhaltenen diastereomeren Salze unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Löslichkeiten in hinreichender Weise und können daher nacheinander aus der Lösung durch fraktionierte Kristallisation abgetrennt werden. Das t-iso- mere d-Tatrat kristallisiert zuerst anlässlich der fraktionierten Kristallisation aus der Lösung aus, worauf man das d-isomere d-Tartrat dadurch gewinnt, dass man die Mutterlauge, welche man vom zuvor erhaltenen diastereomeren Salz erhält, einengt. Dann werden die gewünschten d- und T-Isomeren des Tetrahydroisochinolinderivates durch Behandeln der diastereomeren Salze mit einer anorganischen Säure, vorzugsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, in die entsprechenden anorganischen Salze übergeführt.
Das isomere Tetrahydroisochinolinderivat kann man gewünschtenfalls dadurch in Freiheit setzen, dass man das isolierte diastereomere Salz in eine alkoholische Halogenwasserstoffsäure, z.B. Salzsäure, einführt oder indem man gasförmige Halogenwasserstoffsäure in eine alkoholische Suspension, welche das besagte diastereomere Salz enthält, einleitet.
Bei der Durchführung der Aufspaltungsmethode wird man vorzugsweise äquivalente Mole an Racemat und optisch aktiver Säure oder einen leichten Überschuss an optisch aktiver Säure in bezug auf das Racemat verwenden. Die Mengenverhältnisse sind jedoch nicht von besonderer Bedeutung.
Das auf diese Weise in Form des Chlorhydrats erhal tenef -( - )-Tetrahydroisochinolinderivat zeigt eine ungefähr dreimal so starke bronchodilatierende Wirkung und eine ungefähr zweimal so starke blutdrucksenkende Wirkung als sein Racemat, wobei die akute Toxizität nur leicht erhöht wird. Der pharmakologische Vergleich der optisch aktiven Enantiomeren und des Racemats geht aus der folgenden Tabelle I hervor.
TABELLE I d,#-Form Form d-Form bronchodilatierende 1 3,3 0,087 Wirkung blutdrucksenkende 1 2 0,01 Wirkung akute Toxizität 143 mg/kg 112 mg/kg 162 mg/kg (LD51.)
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann die Aufspaltung auch unter Verwendung von anderen üblichen, optisch aktiven, organischen Säuren, wie z.B. W-Weinsäure, Dibenzoyl-D-weinsäure, D-(-)-Chininsäure, D-1 0-Kampfer-sulfonsäure, als Aufspaltungsmittel anstelle von d-Weinsäure erfolgen.
Die als Ausgangsmaterial verwendete freie Base des d,-Tetrahydroisochinolinderivates kann man so herstellen, dass man das Säureadditionssalz davon mit einem Alkali in einem wässrigen Lösungsmittel behandelt und das Reaktionsgemisch mit einem geeigneten Lösungsmit tel, wie z.B. Chloroform, Äthylacetat, zwecks Aufspaltung extrahiert. Die Extraktion der besagten freien Base ist aber nicht unbedingt erforderlich, da die in Freiheit gesetzte freie Base im Reaktionsgemisch in situ für den sich anschliessenden Aufspaltungsprozess verwendet werden kann.
Beispiel I
5 g d,- I -(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid werden in 500 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe einer geeigneten Menge einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung unter Eiskühlung alkalisch gestellt und die erhaltene freie Base mit Chloroform ertrahiert.
Die Chloroformlösung von d,±-l -(3,4,5-Trimethoxy- benzyl)-6,7-dihydroxy- 1,1 3 4-tetrahydroisochinolin wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die Chloroformlösung dann mit einer Lösung versetzt, welche 2,25 g d-Weinsäure in 100 cm Äthanol enthält. Hierauf wird das Gemisch unter vermindertem Druck verdampft, um die Lösungsmittel zu entfernen, worauf man 100 cm3 Methanol zum Rückstand zugibt, um eine selektive Kristallisation zu erzeugen. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit wenig Methanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 3,21 g an rohen Kristallen (A), welche sich bei 220 bis 2330C zersetzen.
Andererseits erhält man 3,37 g einer viskosen Substanz (B), indem man das Gemisch der Mutterlauge und der Waschwasser zur Trockene eindampft.
3,21 g der rohen Kristalle (A) werden aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 2,66 g T-1-(3,4,5- -Trimethoxyhenzyl)-6,7-dihydroxy - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin-d-tartrat in Form von schwach gelblichen Schuppen gewinnt.
Smp. 227 bis 2280C (unter Zersetzung) EX]D21 = 0 (C = l,HO) A'nalyse für C,H,.,O1,N:
Ber.: C 55,75 H 5,90 N 2,83
Gef.: C 55,54 H 5,70 N 3,03
2,66 g der Kristalle werden in 20 cm3 Methanol suspendiert und in diese Suspension wird dann solange unter Eiskühlung trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet, bis die Kristalle verschwunden sind. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol und Ather umkristallisiert.
Die Kristalle werden über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck (2 mm Hg) bei 95 bis 1000C während 3 Tagen getrocknet, wobei man 1,24 g -1 -(3 ,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy- 1,2,3,- 4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid in Form von farblosen Prismen erhält.
Smp. 151 bis 1530C (unter Zersetzung).
3D23 = 300 (C = 1, Methanol).
Analyse für C12H24O5NCl:
Ber. C 59,76 H 6,34 N 3,67 Cl 9,23
Gef.: C 59,50 H 6,47 N 3,62 Cl 9,01
3,37 g der nach der obigen Methode erhaltenen, viskosen Substanz (B) werden in 10 cm3 Methanol gelöst und die Lösung mit 10 cm3 Äther versetzt. Das Gemisch lässt man dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Die ausgefällte geringe Menge an Kristallen und die viskose Substanz werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 3,25 g d-1 -(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy- - 1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin-d-tartrat in Form einer schwach gelblichen, viskosen Substanz erhält.
[31 = + 16,40 (C = 1, H2O).
Die Substanz wird in 20 cm3 Methanol gelöst und diese Lösung unter Eiskühlung mit 3 cm3 methanolischem Chlorwasserstoff versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert. Die Kristalle werden unter Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck (2 mm Hg) bei 95 bis 1000C während 3 Tagen getrocknet, wobei man 1,37 g d-1 -(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetra hydroisochinolin-hydrochlorid in Form von farblosen Prismen erhält.
Smp. 151 bis 1530C (unter Zersetzung).
[]D32 = +29,20 (C = 1, Methanol).
Analyse: für Cl9H24OsNcl
Ber.: C 59,76 H 6,34 N 3,67 Cl 9,23
Gef.: C 59,46 H 6,36 N 3,73 C1 9,49
Beispiel 2
8,39 g d-Weinsäure und 18,70 g d,e-l-(3,4,5-Trimeth- oxybenzyl)-6,7- dihydroxy - 1,2,3,4- tetrahydroisochinolin hydrochlorid werden nacheinander in 190 cm3 Wasser bei 70 bis 750C gelöst. In dieser Lösung löst man dann 4,12 g Natriumbicarbonat und rührt die Mischung während 30 Minuten. Das Gemisch wird dann gekühlt und über Nacht stehen gelassen. Das ausgefallene Tartrat wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 11,62 g rohe Kristalle von t - 1 ,4,5-Trimethoxybenzyl)-6.7-dihydroxy- 1,2,3,4-tetra- hydroisochinolin-tartrat.
Das Produkt wird aus heissem Wasser umkristallisiert, wobei man 9,65 g Kristalle vom Schmelzpunkt 229 bis 2320C erhält.
9,11 g der umkristallisierten Kristalle werden in 27 cm3 Methanol suspendiert und in die Suspension solange trockenes Chlorwasserstoffgas bei einer Temperatur von weniger als lO0C eingeleitet, bis die Kristalle verschwunden sind. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. 8 cm3 Methanol werden dann dem Rückstand hinzugefügt und das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 6,34 g -1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6J- dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinonlinhydrochlorid erhält. Weitere 0,81 g dieser Verbindung lassen sich durch Zugabe von Äther zur Mutterlauge noch zurückgewinnen.
Sämtliche Kristalle werden aus heissem Wasser umkristallisiert, wobei man 7,07 ggereinigtes 4- 1-(3,4,5-Trimeth- oxybenzyl)-6,7- dihydroxy - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin -hydrochlorid-monohydrat erhält.
Smp. 149,5 bis 150,50C (unter Zersetzung).
II1D20 = 29,420 (C = 1, Methanol) = -18,690 (C = 1, H20) Wassergehalt: 4,82%.
Process for the preparation of salts of the optically active forms of 1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2X3,4-tetrahydroisoquinoline
The present invention relates to a process for the preparation of the optically active forms of 1 - (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.
It was found that 1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (hereinafter referred to as tetrahydroisoquinoline derivative) compared with the similar known compounds, a has a much better bronchodilator effect. The hydrochloride of this compound is about 10 times as active in vitro and about 5 times as active in vivo as isoproterenol. The compound is also distinguished by a long-lasting, cardiotonic activity, while at the same time the acute toxicity is very low.
The said compound can be prepared from 3,4-dihydroxyphenylethylamine and 3,4,5-trimethoxyphenylacetaldehyde in the nascent state by the Pictet-Spengler method. The tetrahydroisoquinoline derivative obtained in this way is a racemate of two optically active enantiomers, the derivative having an asymmetric carbon atom in the l-position of the isoquinoline skeleton, as can be seen from the following formula.
EMI1.1
An object of the present invention is to provide a method of resolving the racemate of said tetrahydroisoquinoline derivative into salts of its optically active d - (+) and & (-) forms. The present invention further relates to a method for separating the therapeutically more effective & (-) form of the tetrahydroisoquinoline derivative from its less effective antipode.
The process according to the invention consists in treating the racemate with an optically active, organic acid in a solvent and separating the diastereomeric salts thus obtained from one another by fractional crystallization. If desired, one can then treat each of the separated diastereomeric salts with an inorganic acid to obtain the corresponding acid addition salts.
According to a preferred embodiment of the present invention, a racemate of the tetrahydroisoquinoline derivative is treated with d-tartaric acid in a solvent, two diastereomeric salts, namely the S-tetrahydroisoquinoline derivative-d-tartrate and the d-tetrahydroisoquinoline-d-tartrate, being obtained in solution.
Lower alkanols such as e.g.
Methanol, ethanol, and also lower alkyl acetates, e.g.
Ethyl acetate, lower alkyl ketones, e.g. Acetone, mixtures of the above organic solvents, water or a mixture of water with one of the above organic solvents, e.g. aqueous methanol, aqueous ethanol, aqueous acetone, etc.
The diastereomeric salts obtained in this way differ sufficiently with regard to their solubilities and can therefore be separated off from the solution one after the other by fractional crystallization. The t-isomer d-tartrate first crystallizes out of the solution during fractional crystallization, whereupon the d-isomer d-tartrate is obtained by concentrating the mother liquor obtained from the previously obtained diastereomeric salt. The desired d- and T-isomers of the tetrahydroisoquinoline derivative are then converted into the corresponding inorganic salts by treating the diastereomeric salts with an inorganic acid, preferably hydrochloric acid or sulfuric acid.
The isomeric tetrahydroisoquinoline derivative can, if desired, be set free by converting the isolated diastereomeric salt into an alcoholic hydrohalic acid, e.g. Hydrochloric acid, or by introducing gaseous hydrohalic acid into an alcoholic suspension containing said diastereomeric salt.
When carrying out the resolution method, equivalent moles of racemate and optically active acid or a slight excess of optically active acid based on the racemate will preferably be used. However, the proportions are not of particular importance.
The tenef - (-) -Tetrahydroisoquinoline derivative obtained in this way in the form of the chlorohydrate shows a bronchodilating effect about three times as strong and an antihypertensive effect about twice as strong as its racemate, the acute toxicity being increased only slightly. The pharmacological comparison of the optically active enantiomers and the racemate is shown in Table I below.
TABLE I d, # - Form Form d-Form bronchodilating 1 3.3 0.087 anti-hypertensive effects 1 2 0.01 acute toxicity effects 143 mg / kg 112 mg / kg 162 mg / kg (LD51.)
According to a further embodiment of the invention, the splitting can also be carried out using other customary, optically active, organic acids, such as e.g. T-tartaric acid, dibenzoyl-D-tartaric acid, D - (-) - quinic acid, D-10 camphor sulfonic acid, can be used as a splitting agent instead of d-tartaric acid.
The d, -tetrahydroisoquinoline derivative free base used as the starting material can be prepared by treating the acid addition salt thereof with an alkali in an aqueous solvent and the reaction mixture with a suitable solvent, e.g. Chloroform, ethyl acetate, extracted for splitting. The extraction of said free base is not absolutely necessary, however, since the liberated free base in the reaction mixture can be used in situ for the subsequent splitting process.
Example I.
5 g of d, - I - (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride are dissolved in 500 cm3 of water. The solution is made alkaline by adding a suitable amount of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution while cooling with ice, and the free base obtained is extracted with chloroform.
The chloroform solution of d, ± -l - (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,1 3 4-tetrahydroisoquinoline is dried with anhydrous sodium sulfate and the chloroform solution is then treated with a solution which is 2 Contains 25 g of d-tartaric acid in 100 cm of ethanol. The mixture is then evaporated under reduced pressure to remove the solvents and 100 cm3 of methanol is added to the residue to cause selective crystallization. The crystals are collected by filtration, washed with a little methanol and dried. In this way, 3.21 g of crude crystals (A) are obtained, which decompose at 220 to 2330C.
On the other hand, 3.37 g of a viscous substance (B) is obtained by evaporating the mixture of the mother liquor and the washing water to dryness.
3.21 g of the crude crystals (A) are recrystallized from aqueous methanol, whereby 2.66 g of T-1- (3,4,5- -trimethoxyhenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4 - Tetrahydroisoquinoline-d-tartrate in the form of pale yellowish scales wins.
M.p. 227 to 2280C (with decomposition) EX] D21 = 0 (C = 1, HO) Analysis for C, H,., O1, N:
Calc .: C 55.75 H 5.90 N 2.83
Found: C 55.54 H 5.70 N 3.03
2.66 g of the crystals are suspended in 20 cm3 of methanol and dry hydrogen chloride gas is then passed into this suspension with ice-cooling until the crystals have disappeared. The solution is then evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is recrystallized from a mixture of methanol and ether.
The crystals are dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure (2 mm Hg) at 95 to 1000 ° C. for 3 days, giving 1.24 g of -1 - (3, 4,5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2 , 3, - 4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride in the form of colorless prisms.
M.p. 151 to 1530C (with decomposition).
3D23 = 300 (C = 1, methanol).
Analysis for C12H24O5NCl:
Ber. C 59.76 H 6.34 N 3.67 Cl 9.23
Found: C 59.50 H 6.47 N 3.62 Cl 9.01
3.37 g of the viscous substance (B) obtained by the above method are dissolved in 10 cm3 of methanol and 10 cm3 of ether are added to the solution. The mixture is then left to stand at room temperature overnight. The precipitated small amount of crystals and the viscous substance are filtered off. The filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure, giving 3.25 g of d-1 - (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy- - 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-d-tartrate obtained in the form of a pale yellowish, viscous substance.
[31 = + 16.40 (C = 1, H2O).
The substance is dissolved in 20 cm3 of methanol and 3 cm3 of methanolic hydrogen chloride are added to this solution while cooling with ice. The mixture is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is recrystallized from a mixture of ethanol and ether. The crystals are dried under reduced pressure (2 mm Hg) at 95 ° to 1000 ° C. for 3 days under phosphorus pentoxide, 1.37 g of d-1 - (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1, 2,3,4-tetra hydroisoquinoline hydrochloride is obtained in the form of colorless prisms.
M.p. 151 to 1530C (with decomposition).
[] D32 = +29.20 (C = 1, methanol).
Analysis: for Cl9H24OsNcl
Calc .: C 59.76 H 6.34 N 3.67 Cl 9.23
Found: C 59.46 H 6.36 N 3.73 C1 9.49
Example 2
8.39 g of d-tartaric acid and 18.70 gd, el- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride are added successively in 190 cm3 of water 70 to 750C solved. 4.12 g of sodium bicarbonate are then dissolved in this solution and the mixture is stirred for 30 minutes. The mixture is then cooled and left to stand overnight. The precipitated tartrate is collected by filtration, washed with water and dried. This gives 11.62 g of crude crystals of t-1,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline tartrate.
The product is recrystallized from hot water, giving 9.65 g of crystals with a melting point of 229 to 2320C.
9.11 g of the recrystallized crystals are suspended in 27 cm 3 of methanol and dry hydrogen chloride gas is passed into the suspension at a temperature of less than 10 ° C. until the crystals have disappeared. The solution is then evaporated to dryness under reduced pressure. 8 cm3 of methanol are then added to the residue and the mixture is left to stand overnight. The formed crystals are collected by filtration and dried, whereby 6.34 g of -1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6J-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinone line hydrochloride are obtained. Another 0.81 g of this compound can be recovered by adding ether to the mother liquor.
All the crystals are recrystallized from hot water, 7.07 g-purified 4- 1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride monohydrate being obtained .
M.p. 149.5 to 150.50 ° C. (with decomposition).
II1D20 = 29.420 (C = 1, methanol) = -18.690 (C = 1, H20) water content: 4.82%.