DE1199775B - Process for the production of tetrahydroisoquinoline derivatives with an analgesic, antitussive and antispasmodic effect - Google Patents
Process for the production of tetrahydroisoquinoline derivatives with an analgesic, antitussive and antispasmodic effectInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
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AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
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C07dC07d
Deutsche Kl.: 12 ρ-1/20 German class: 12 ρ -1/20
H420761Vd/12p
21. März 1961
2. September 1965H420761Vd / 12p
March 21, 1961
September 2, 1965
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von analgetisch, hustenlindernd und spasmolytisch wirksamen Tetrahydroisochinolinderivaten der allgemeinen FormelThe invention relates to a method for producing analgesic, antitussive and spasmolytic effective tetrahydroisoquinoline derivatives of the general formula
(D(D
N-CH3 N-CH 3
R2-CH- RiR 2 -CH- Ri
worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 einen p- oder m-Nitrobenzyl- oder p-Nitrophenäthylrest und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, und von deren Säureadditionssalzen.where Ri is a hydrogen atom or a methyl group, R2 is a p- or m-nitrobenzyl or p-nitrophenethyl radical and R3 is a hydrogen atom or a methoxy group, and acid addition salts thereof.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein Tetrahydroisochinolinderivat der allgemeinen FormelThe process according to the invention consists in that a tetrahydroisoquinoline derivative is used in a manner known per se the general formula
NHNH
(II)(II)
R2-CH- RiR 2 -CH- Ri
worin Ri bis R3 die obige Bedeutung besitzen, mit wäßriger Formaldehydlösung und Ameisensäure erhitzt und eine so erhaltene tertiäre Base gegebenenfalls mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt und eine so erhaltene racemische Verbindung gegebenenfalls in ihre optischen Antipoden auftrennt.wherein Ri to R3 have the above meaning, with Aqueous formaldehyde solution and formic acid and optionally a tertiary base obtained in this way converted with an acid into an acid addition salt and a racemic compound thus obtained optionally separates into their optical antipodes.
Die als Ausgangsmaterial dienenden substituierten Tetrahydroisochinoline der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen und können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man ein im aromatischen Kern entsprechend substituiertes /?-Phenäthylamin mit einer im aromatischen Kern nitrierten ω-Phenylalkancarbonsäure, welche in α-Stellung zur Carboxylgruppe die Methylgruppe tragen kann, kondensiert, das gebildete Säureamid zum entsprechenden 3,4-Dihydroisochinolinderivat cyclisiert und letzteres reduziert. Die benötigten Nitrophenylalkancarbonsäuren sind zum Teil neue Verbindungen und können leicht durch direkte Nitrierung der entsprechenden Phenylalkancarbonsäuren erhalten werden.The substituted tetrahydroisoquinolines of the general formula II used as starting material are new connections and can e.g. B. be prepared by having an aromatic Correspondingly substituted nucleus /? - phenethylamine with an ω-phenylalkanecarboxylic acid nitrated in the aromatic nucleus, which can carry the methyl group in the α-position to the carboxyl group, condenses, the acid amide formed to the corresponding 3,4-dihydroisoquinoline derivative cyclized and the latter reduced. Some of the nitrophenylalkanecarboxylic acids required are new compounds and can easily be used can be obtained by direct nitration of the corresponding phenylalkanecarboxylic acids.
Eine bevorzugte Ausgangsverbindung der Formel II ist das 1 - (4' - Nitro - phenäthyl) - 6,7 - dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin. A preferred starting compound of the formula II is 1 - (4 '- nitro - phenethyl) - 6,7 - dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.
Verfahren zur Herstellung von analgetisch.
hustenlindernd und spasmolytisch wirksamen
TetrahydroisochinolinderivatenProcess for the preparation of analgesic.
cough-relieving and antispasmodic
Tetrahydroisoquinoline derivatives
Anmelder:Applicant:
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft. Basel (Schweiz)F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft. Basel, Switzerland)
Vertreter:Representative:
Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,Dr. G. Schmitt, lawyer,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3Loerrach (Bad.), Friedrichstr. 3
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
Dr. Otto Schnider,Dr. Otto Schnider,
Dr. Max Walter, Basel (Schweiz)Dr. Max Walter, Basel (Switzerland)
Beanspruchte Priorität:Claimed priority:
Schweiz vom 1. April 1960 (3664),Switzerland of April 1, 1960 (3664),
vom 15. August 1960 (9248)dated August 15, 1960 (9248)
Tetrahydroisochinolinderivate der obigen allgemeinen Formeln I und II, in welchen der Substituent Ri Wasserstoff bedeutet, besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Bedeutet Ri den Methylrest, liegen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome vor. Das Ausgangsmaterial kann sowohl in racemischer wie in optisch aktiver Form verwendet werden. Racemische Verfahrensprodukte können gewünschtenfalls unter Anwendung an sich bekannter Methoden in die optischen Antipoden aufgetrennt werden. Die Auftrennung kann beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie D-Weinsäure, Dibenzoyl-D-Weinsäure oder D-Camphersulfonsäure, vorgenommen werden.Tetrahydroisoquinoline derivatives of the above general formulas I and II, in which the substituent Ri means hydrogen, have an asymmetric carbon atom. If Ri means the methyl radical, there are two asymmetric carbon atoms. The starting material can be both in racemic as used in optically active form. Racemic process products can if desired, separated into the optical antipodes using methods known per se will. The separation can, for example, with the aid of an optically active acid such as D-tartaric acid, dibenzoyl-D-tartaric acid or D-camphorsulphonic acid, be made.
Die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I sind schwach basische, meist gut kristallisierte Verbindungen, die mit gebräuchlichen anorganischen Säuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure usw., und mit gebräuchlichen organischen Säuren, z. B. Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure usw., gut kristallisierte, wasserlösliche Salze bilden.The process products of the general formula I are weakly basic, mostly well crystallized compounds, those with common inorganic acids, e.g. B. sulfuric acid, phosphoric acid, hydrohalic acids, such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, etc., and with common organic ones Acids, e.g. B. tartaric acid, malic acid, citric acid, etc., well crystallized, water-soluble Form salts.
Sowohl die Basen der allgemeinen Formel I als auch deren Salze besitzen wertvolle analgetische, hustenlindernde und spasmolytische Eigenschaften.Both the bases of the general formula I and their salts have valuable analgesic, antitussive and antispasmodic properties.
509 659457509 659457
Sie können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.You can use as a remedy z. B. find use in the form of pharmaceutical preparations which they or their salts mixed with one suitable for enteral or parenteral administration contain pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen wurden an der Maus nach der Methode von Gross auf ihre analgetische Wirkung im Vergleich mit den beiden be- ίο kannten Verbindungen l-(4'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6.7-dimethoxy-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin und l-p'^'-Dichlor-phenäthyO^-methyl-oJ-dimethoxy-1.2.3,4-tetrahydroisochinolin geprüft. Hierbei wurde festgestellt, daß die nach dem erfindungsgemäßen <5 Verfahren erhältlichen Verbindungen einen therapeutischen Index aufweisen, welcher bis zu zwanzigmal so groß ist wie der der bekannten Verbindungen.The compounds obtainable by the process according to the invention were tested on mice according to Gross’s method on their analgesic effect in comparison with the two be ίο known compounds l- (4'-chloro-phenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline and l-p '^' - dichloro-phenäthyO ^ -methyl-oJ-dimethoxy-1.2.3,4-tetrahydroisoquinoline checked. It was found that according to the invention <5 methods available compounds have a therapeutic index that is up to twenty times is as large as that of the known compounds.
Für die in nachfolgenden Beispielen enthaltenen Herstellungverfahren der Ausgangsstoffe wird kein Schutz beansprucht.For the production processes for the starting materials contained in the examples below, no Protection claimed.
70 g 1 - (4' - Nitro - phenäthyl) - 6,7 - dimethoxy-1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin werden mit 200 ml 2-s 40%iger Formaldehydlösung und 200 ml Ameisensäure während 30 Minuten gekocht. Nach Abdestillieren des überschüssigen Lösungsmittels wird in verdünnter Ammoniaklösung aufgenommen und mit Chloroform mehrmals ausgeschüttelt. Nach Abdestillieren desselben und Umlösen des Rückstandes aus Alkohol wird l-(4-Nitro-phenäthyl)-2-methyl-6,7 - dimethoxy - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin in Form von gelben Rhomboiden vom Schmelzpunkt 91 bis 920C erhalten. Die Ausbeute ist annähernd quantitativ. Das daraus erhaltene Hydrobromid stellt weiße Prismen dar, welche — aus Methanol umgelöst — bei 110° C schmelzen.70 g of 1- (4'-nitro-phenethyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline are boiled with 200 ml of 2 s 40% formaldehyde solution and 200 ml of formic acid for 30 minutes. After the excess solvent has been distilled off, it is taken up in dilute ammonia solution and extracted several times with chloroform. After it has been distilled off and the residue has been redissolved from alcohol, 1- (4-nitro-phenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline is obtained in the form of yellow rhomboids with a melting point of 91 to 92 ° C received. The yield is almost quantitative. The resulting hydrobromide is white prisms which - dissolved from methanol - melt at 110 ° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(4'-Nitrophenäthyl) - 6,7 - dimethoxy - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin kann wie folgt erhalten werden:The l- (4'-nitrophenethyl) used as starting material - 6,7 - dimethoxy - 1,2,3,4 - tetrahydroisoquinoline can be obtained as follows:
60 g p-Nitro-dihydrozimtsäure werden mit 60 g Homoveratrylamin in 400 ml Xylol unter Zusatz von 3 g Amberlite IR 120 am Rückflußkühler mit Wasserabschneider so lange gekocht, bis 5 ml Wasser abgeschieden sind. Dann wird heiß filtriert und die Lösung zur Kristallisation kaltgestellt. Es werden 100 g 4-Nitro-dihydrozimtsäure-homoveratrylamid vom Schmelzpunkt 138 bis 1400C erhalten.60 g of p-nitro-dihydrocinnamic acid are boiled with 60 g of homoveratrylamine in 400 ml of xylene with the addition of 3 g of Amberlite IR 120 on a reflux condenser with a water separator until 5 ml of water have separated out. Then it is filtered hot and the solution is kept cold for crystallization. Add 100 g of 4-nitro-dihydrocinnamic-homoveratrylamid of melting point 138 to 140 0 C.
100 g dieses Amids werden mit 50 ml Phosphoroxychlorid in 600 ml trockenem Benzol während 2 Stunden unter Rückfluk gekocht. Lösungsmittel und überschüssiges Phosphoroxychlorid werden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wird mit 400 ml Wasser während 15 Minuten verkocht. Dann wird die salzsaure wäßrige Lösung viermal mit je 200 ml Chloroform ausgeschüttelt und das Chloroform nach dem Trocknen über Natriumsulfat abdestilliert. 100 g of this amide are mixed with 50 ml of phosphorus oxychloride boiled under reflux in 600 ml of dry benzene for 2 hours. solvent and excess phosphorus oxychloride are distilled off in vacuo, and the residue is with 400 ml of water boiled for 15 minutes. Then the hydrochloric acid aqueous solution is four times with each Shaken out 200 ml of chloroform and the chloroform is distilled off after drying over sodium sulfate.
Der rohe Rückstand des 3,4-Dihydroisochinolins wird in 500 ml Methylalkohol gelöst und die Lösung langsam mit 40 g Kaliumborhydrid versetzt, worauf man während 2 Tagen bei Raumtemperatur stehenläßt. Nach kurzem Aufkochen wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform wiederholt ausgeschüttelt. Der nach Einengen des Chloroformextraktes erhaltene Rückstand wird in Alkohol mit alkoholischer Salzsäure behandelt. Es werden dabei 80 g l-(4'-Nitro-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3.4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 246°C erhalten. Durch Zersetzen des Hydrochlorids mit Ammoniak, Aufnehmen der Base in Äther und Einengen der ätherischen. Lösung erhält man 70 g freie Base.The crude residue of the 3,4-dihydroisoquinoline is dissolved in 500 ml of methyl alcohol and 40 g of potassium borohydride are slowly added to the solution, whereupon left to stand at room temperature for 2 days. After a short boil, add water diluted and extracted repeatedly with chloroform. The one after concentrating the chloroform extract The residue obtained is treated in alcohol with alcoholic hydrochloric acid. It will be there 80 g of 1- (4'-nitro-phenethyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride obtained with a melting point of 246 ° C. By decomposing the hydrochloride with ammonia, taking up the base in ether and Narrowing the essential. Solution, 70 g of free base are obtained.
Durch Methylierung von l-[3'-(4"-Nitro-phenyl)-propyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin analog Beispiel 1 erhält man l-[3'-(4"-Nitro-phenyl)-propyl]-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, das leicht in das in gelben Prismen kristallisierende Hydrobromid übergeführt werden kann, welches nach wiederholtem Umlösen aus Alkohol bei 193 bis 195°C schmilzt.By methylation of 1- [3 '- (4 "-nitro-phenyl) -propyl] -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline analogously to Example 1 one obtains 1- [3 '- (4 "-nitro-phenyl) -propyl] -2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, which can easily be converted into the hydrobromide, which crystallizes in yellow prisms can, which melts after repeated dissolving from alcohol at 193 to 195 ° C.
Das Ausgangsmaterial kann entsprechend den Angaben im Beispiel 1 aus y-(4-Nitro-phenyl)-buttersäure und Homoveratrylamin erhalten werden.The starting material can be prepared from y- (4-nitro-phenyl) -butyric acid according to the information in Example 1 and homoveratrylamine.
Durch N-Methylierung von l-(3'-Nitro-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin analog Beispiel 1 erhält man l-(3'-Nitro-phenäthyl)-2-methyl - 6,7 - dimethoxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin, dessen Hydrochlorid bei 117° C schmilzt.By N-methylation of 1- (3'-nitro-phenethyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline analogously to Example 1, 1- (3'-nitro-phenethyl) -2-methyl is obtained - 6,7 - dimethoxy -1,2,3,4 - tetrahydroisoquinoline, the hydrochloride of which melts at 117 ° C.
Das Ausgangsmaterial wird entsprechend den Angaben im Beispiel 1 aus 3-Nitro-dihydrozimtsäure und Homoveratrylamin erhalten.The starting material is obtained from 3-nitro-dihydrocinnamic acid as described in Example 1 and homoveratrylamine.
Man löst 50 g rac. l-(4'-Nitro-phenäthyl)-6,7-dimethoxy - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin (hergestellt nach den Angaben im Beispiel 1) in 500 ml Methanol unter Erwärmen und versetzt mit einer warmen Lösung von 26,5 g D-Weinsäure in 100 ml Methanol. Nach 2 Stunden wird das schwerlösliche Tartrat der (+)-Base genutscht und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden, wie weiter unten beschrieben, auf (—)-Base verarbeitet.50 g of rac are dissolved. 1- (4'-nitro-phenethyl) -6,7-dimethoxy - 1,2,3,4 - tetrahydroisoquinoline (prepared according to the information in Example 1) in 500 ml of methanol while warming and mixed with a warm solution of 26.5 g of D-tartaric acid in 100 ml of methanol. After 2 hours, the sparingly soluble tartrate of the (+) base is suction filtered and washed with methanol. The combined filtrates are processed on (-) - base as described below.
Das rohe Tartrat der (+)-Base wird zweimal mit wäßriger D-Weinsäurelösung ausgekocht und wieder abfiltriert. Die aus dem Tartrat durch Behandlung mit Ammoniak in Freiheit gesetzte Base hat eine spezifische Drehung von [a]f = +6° (c = 2 in Methanol).The crude tartrate of the (+) - base is boiled twice with aqueous D-tartaric acid solution and filtered off again. The base released from the tartrate by treatment with ammonia has a specific rotation of [a] f = + 6 ° (c = 2 in methanol).
Durch erneutes Behandeln der Base mit D-Weinsäure und Auskochen mit Wasser in Gegenwart von D-Weinsäure wird ein Tartrat vom Schmelzpunkt 2300C erhalten. Durch Zugabe von Ammoniak wird daraus eine Base gewonnen, die in rohem Zustand weiterverarbeitet wird; [a]f = +20° (c = 1 in Methanol).By treating the base again with D-tartaric acid and boiling it with water in the presence of D-tartaric acid, a tartrate with a melting point of 230 ° C. is obtained. By adding ammonia, a base is obtained from it, which is further processed in its raw state; [a] f = + 20 ° (c = 1 in methanol).
Diese Base wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, methyliert und durch Umlösen aus Methanol zur Kristallisation gebracht. Das (—)-l-(4'-Nitro-phenäthyl) - 2 - methyl - 6,7 - dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin schmilzt bei 117 bis 118°C; [a]f = -19,5° (c = 1 in Methanol).As described in Example 1, this base is methylated and crystallized by dissolving from methanol. The (-) - 1- (4'-nitro-phenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline melts at 117 to 118 ° C; [a] f = -19.5 ° (c = 1 in methanol).
Die obenerwähnten vereinigten Filtrate werden wie folgt auf die (—)-Base verarbeitet: Zuerst wird zur Trockne eingeengt und anschließend der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung zwecks Abscheidung der (—)-Base mit Ammoniak versetzt. Die nach üblichem Aufarbeiten erhaltene rohe (—)-Base besitzt eine spezifische Drehung von [a]™ = —4° (c = 2 in Methanol). Nach einer zweiten Reinigung über das Tartrat (Schmelzpunkt des Tartrats 2250C)The above-mentioned combined filtrates are processed to the (-) - base as follows: First, it is concentrated to dryness and then the residue is dissolved in water and ammonia is added to the solution to separate out the (-) - base. The crude (-) - base obtained after conventional work-up has a specific rotation of [a] ™ = -4 ° (c = 2 in methanol). After a second cleaning via the tartrate (melting point of the tartrate 225 0 C)
erhält man eine (—)-Base der spezifischen Drehung von [a]f = -12° (d = 1 in Methanol).one obtains a (-) - base with a specific rotation of [a] f = -12 ° (d = 1 in methanol).
Diese (—)-Base wird in gleicher Weise wie die (+)-Base methyliert. Nach Umlösen des Reaktionsproduktes aus Methanol erhält man das (+)-l-(4'-Nitro-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetra- hydroisochinolin vom Schmelzpunkt 117 bis 118°C; [a]f = +20,5° (c = 2 in Methanol).This (-) - base is methylated in the same way as the (+) - base. After the reaction product has been redissolved from methanol, (+) - 1- (4'-nitro-phenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline with a melting point of 117 to 118 is obtained ° C; [a] f = + 20.5 ° (c = 2 in methanol).
Claims (1)
Belgische Patentschrift Nr. 582 044.Considered publications:
Belgian patent specification No. 582 044.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1199775X | 1960-04-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1199775B true DE1199775B (en) | 1965-09-02 |
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ID=4562619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEH42076A Pending DE1199775B (en) | 1960-04-01 | 1961-03-21 | Process for the production of tetrahydroisoquinoline derivatives with an analgesic, antitussive and antispasmodic effect |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1199775B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0142740A1 (en) * | 1983-10-25 | 1985-05-29 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | N-substituted [bis(hydroxymethyl)-methyl]-isoquinoline derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| BE582044A (en) * | 1958-09-04 | 1960-02-26 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of tetrahydro-isoquinoline derivatives |
-
1961
- 1961-03-21 DE DEH42076A patent/DE1199775B/en active Pending
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