DE1770286A1

DE1770286A1 - Process for the optical resolution of 1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline

Info

Publication number: DE1770286A1
Application number: DE19681770286
Authority: DE
Inventors: Akio Kiyomoto; Kiyohiko Mashimo; Hiromichi Nakajima; Eisaku Yamato
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1967-04-27
Filing date: 1968-04-26
Publication date: 1970-04-30
Also published as: BE714193A; GB1173719A; FI50335B; AT280288B; NL6805964A; IL29832A; FI50335C; ES353219A1; FR1584255A; CH509315A; CS150953B2; SE328575B; BR6898628D0; IL29832A0; FR307F; MY7000174A; DK120082B

Description

DR. MÜLLER-BORE ■ DIPL-ING. GRALFSDR. MÜLLER-BORE ■ DIPL-ING. GRALFS

DR. MANITZ - DR. DEUFELDR. MANITZ - DR. DEUFEL

8 MÜNCHEN 22, ROBERT-KOCH-STR. 18 MUNICH 22, ROBERT-KOCH-STR. 1

TELEFON 225110TELEPHONE 225110

26. April 1968April 26, 1968

~ T 552~ T 552

TANABE SEIYAKTJ CO., ISD., Osaka, JapanTANABE SEIYAKTJ CO., ISD., Osaka, Japan

Verfahren zur optischen Spaltung von Ί-( 3s 4t 5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydrQxy-1,2,3,^tetrahydroisochinoline Process for the optical resolution of Ί- (3s 4t 5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydrQxy-1,2,3, ^ tetrahydroisoquinolines

Priorität: Japan vom 27. April 1967 Hr. 27241/67.Priority: Japan from April 27, 1967 Mr. 27241/67.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur optischen Spaltung von 1-(3_t4f5-irimethöxyl>enzyl)-6,7-diliydraxy^t_t.2_t3t4-tetrahydroisochinolin, insbesondere ein Verfahren zur Her- ". Stellung der diastereoisomsren Salze der optisch aktiven Form von 1-(3,4,5-lVimethoxybenzyl)~6,7~dihydroxy~1,2,3i4~ tetrahydroispchinolin mit optisch aktiven organischen Säuren und der Freisetzung der optisch aktiven Komponenten aus demThe invention relates to a method for the optical cleavage of 1- (3 _t 4f5-irimethoxyl> enzyl) -6,7-diliydraxy ^ t _t .2 _t 3t4-tetrahydroisoquinoline, in particular a method for the production of the diastereoisomic salts of the optical active form of 1- (3,4,5-lVimethoxybenzyl) ~ 6,7 ~ dihydroxy ~ 1,2,3i4 ~ tetrahydroisquinoline with optically active organic acids and the release of the optically active components from the

Es wurde gefunden, daß die Verbindung 1-(3»4,5-Trlmethoxy=It was found that the compound 1- (3 »4,5-Trlmethoxy =

009818/ 18 44009818/18 44

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

benzyl)-6,7~dih.ydroxy-1,2,3»4-tetrahydroisochinolin (im •folgenden als Tetrahydroisochinolinderivat bezeichnet) ein höchst wirksamer Bronchodilator im Vergleich mit bekannten Verbindungen ist. Das Hydrochlorid der Verbindung ist in vitro etwa zehnmal eo aktiv wie die unter der freien internationalen Kurzbezeichnung bekannte Verbindung Isoproterenol *H~Isopropyl nor-adr-enalinsulf at), und in vivo etwa Unfmal so aktiv. Die Verbindung hat auch eine dauerhafte cardio=· tonische Wirksamkeit bei sehr geringer akuter Toxizität.benzyl) -6,7 ~ dih. hydroxy-1,2,3 »4-tetrahydroisoquinoline (im • hereinafter referred to as tetrahydroisoquinoline derivative) a highly effective bronchodilator in comparison with known ones Connections is. The compound's hydrochloride is in vitro about ten times eo active as that under the free international Abbreviation known compound isoproterenol * H ~ isopropyl nor-adr-enaline sulfate), and in vivo about Unfmal so active. The connection also has a permanent cardio = · tonic effectiveness with very low acute toxicity.

Die Verbindung kann aus 3_f4-Dihydroxyphenyläthylamin und 3i4f5-Trimethoxyphenylacetaldehyd im naszierenden Zustand unter Pictet-Spengler-Bedingungen hergestellt werden« Das so erhaltene Tetrahydroisochinolinderivat ist ein Racemat von zwei optisch aktiven Enantiomeren, da das Derivat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom an der 1-Stellung des Isochinolinringes hat, wie die folgende Formel zeigt:The compound can be prepared from 3 _f 4-dihydroxyphenylethylamine and 3i4f5-trimethoxyphenylacetaldehyde in the nascent state under Pictet-Spengler conditions «The tetrahydroisoquinoline derivative obtained in this way is a racemate of two optically active enantiomers, since the derivative has an asymmetric carbon atom at the 1-position Isoquinoline ring, as the following formula shows:

009818/1844009818/1844

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Spaltung dee Raceinats dieses Tetrahydroisochinolinderivates in die optisch aktive d-(+) und l-(-) Form, Dieses Ziel umfaßt auch ein Verfahren zur Trennung der therapeutisch aktiveren l-(-) Form des Tetrahydroisochinolinderivats vom weniger ak tiven Antipoden * The aim of the invention is a process for cleaving the raceinate of this tetrahydroisoquinoline derivative into the optically active d - (+) and l - (-) form. This aim also includes a process for separating the therapeutically more active l - (-) form of the tetrahydroisoquinoline derivative from the less active antipodes *

Gemäß der Erfindung wird die Spaltung des dl-Tetrahydroiflochinolinderivats durchgeführt, indem das Racemat mit einer optisch aktiven organischen Säure in einem geeigneten Lösungemittel behandelt wird, was die Bildung der entsprechenden dinatereoißomeren Salze davon /bewirkt, die erhaltenen Salze durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden und jedes der getrennten diastereoxaomereii Salze mit einer anorganischen Säure unter Bildung der entsprechenden Säureadditionssalae behandelt wird.According to the invention, the cleavage of the dl-tetrahydroiflochinoline derivative is carried out by treating the racemate with an optically active organic acid in a suitable solvent, which causes the formation of the corresponding dinatereoisomeric salts thereof / causes the salts obtained to be separated by fractional crystallization and each of the separate diastereoxaomereii salts are treated with an inorganic acid to form the corresponding acid addition salae.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Racemat des Tetrahydroisochinolinderivates mit d-Veinsäure in! einem Lösungsmittel behandelt, was in der Lösung zur Bildung von zv;ei diastereoisomeren Salzen führt, nämlich l-Tetrah^droisochinolinderivat.d-tartarat und d-Tetrahydroisochinolin.d-tartarat. Als Spaltimgslösungsmittel eignen sich niedere Alkanole, v/ie Methanol, Äthanol, niedrigeAccording to a preferred embodiment of the invention a racemate of the tetrahydroisoquinoline derivative with d-vartic acid in! a solvent treated what was in the solution leads to the formation of zv; egg diastereoisomeric salts, namely l-Tetrahydroisoquinoline derivative.d-tartarate and d-tetrahydroisoquinoline.d-tartarate. Lower alkanols, v / ie methanol, ethanol, lower alkanols are suitable as cleavage solvents

00981 8/18AA00981 8 / 18AA

BADBATH

Alkylester der Essigsäure, wie ^vinylacetat, niedere Alkylfcetonej wie Aceton, Gemische der obigen organischen Lösungsmittel _t Wasser oder Mischungen von Wasser und der obigen organischen Lösungsmittel, wie wäßriges Methanol, v;äßriges Äthanol oder wäßriges Aceton.Alkyl esters of acetic acid such as vinyl acetate ^, lower Alkylfcetonej such as acetone, mixtures of the above organic solvents _t water or mixtures of water and the above organic solvent, such as aqueous methanol, v; äßriges ethanol or aqueous acetone.

Die so gebildeten diastereoisomeren Salze sind in ihren Löslichkeiten voneinander ausreichend verschieden und können demgemäß aus der Lösung durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Das 1-Isomere.d-tartarat wird zuerst aus der Lösung durch fraktionierte Kristallisation auskristallisiert, und das d-l3omere.d-tartarat wird durch Einengen der Mutterlauge, die von dem erstgenannten diastereoisomeren Salz abgetrennt wurde, gewonnen. Dann werden die gewünschten d- und 1-Isomere des TetrahydroisochinolJnderivates jeweils durch Behandlung der diastereoisomeren Salze mit einer anorganischen Gäure, vorzugsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, freigesetzt. Die Freisetzung der isomeren Tetrahydroisochinolinderivate kann vorzugsweise durch Einbringen des isolierten diastereoisomeren Salzes in alkoholische Halogenwasserstoff sfiure (z.E, Chlorwasserstoff säure) oder durch Einleiten von gasförmiger Halogenwasserstoffsäure in eine alkoholische Suspension, welche das diastereoisomere Salz enthält, bewirkt werden.The diastereoisomeric salts thus formed are in their Solubilities are sufficiently different from one another and can accordingly be extracted from the solution by fractional crystallization be separated. The 1-isomer.d-tartarate is made out first the solution crystallized out by fractional crystallization, and the d-l3omere.d-tartarate is by concentrating the Mother liquor separated from the first-mentioned diastereoisomeric salt was obtained. Then the desired d- and 1-isomers of the tetrahydroisoquinol derivative, respectively by treating the diastereoisomeric salts with an inorganic one Gays, preferably hydrochloric acid or sulfuric acid, are released. The release of the isomeric tetrahydroisoquinoline derivatives can preferably be achieved by introducing the isolated diastereoisomeric salt into alcoholic hydrogen halide sfiure (e.g., hydrochloric acid) or by Introducing gaseous hydrohalic acid into a alcoholic suspension containing the diastereoisomeric salt.

009 8 18/1844009 8 18/1844

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

-. 5 —-. 5 -

Bei der Durchführung der Spaltung ist es gewöhnlich vorzuziehen, äquivalente Molanteile vonRacemat und optiaoh aktiver Säure oder einen geringen "Überschuß der optisch aktiven Säure zum Racemat zu verwenden. Die Mengenanteile sind jedoch nicht kritisch. . In carrying out the cleavage, it is usually preferable to use equivalent molar proportions of racemate and optiaoh more active Acid or a slight "excess" of the optically active To use acid to the racemate. However, the proportions are not critical. .

Das auf diese' Y.'eise in Porm des Hydrochloride erhaltene 1"(-) Tetrahydroisoehifiolinderivat zeigte eine dreimal stärkere Bronchialerweiternde Aktivität und eine etwa zweimal stärkere blutdrucksenkende Aktivität als das Racemat, während die akute Toxizität nur wenig erhöht war. Der pharmakologisohe Vergleich der optisch aktiven Bnantiomeren mit dem Raoemat ist in der folgenden Tabelle I wiedergegeben.That obtained in this way in the form of hydrochloride 1 "(-) tetrahydroisoehifiolin derivative showed three times more potent Bronchodilator activity and about twice as much antihypertensive activity as the racemate, while the acute toxicity was only slightly increased. The pharmacological Comparison of the optically active Bnantiomers with the Raoemat is given in Table I below.

Table I.

dl-Form l-?orm d-Formdl-form l-? orm d-form

Br onchi ale rwe it erndeBr onchi ale rwe it ernde

Wirkung 1 3,3 0,087Effect 1 3.3 0.087

Blutdrucksenkende V.irkung 1 2 0,01Blood pressure lowering effect 1 2 0.01

Akute Toxizität (LD₅₀) 143 mg/kg 112 mg/kg 162 mg/kgAcute toxicity (LD ₅₀ ) 143 mg / kg 112 mg / kg 162 mg / kg

Gemäß weiteren Ausführungsformen der Erfindung kann dieAccording to further embodiments of the invention, the

00981 8/ 18U00981 8 / 18U

, . BAD ORIGrNAL,. BATH ORIGrNAL

Spaltung auch durchgeführt v/erden, indem andere übliche optisch aktive organische Säuren verwendet werden, wie 1-V.einsäure, Dibenzoyl~D-weinsäure,D-(-) Chinasaure, D-10-Camphorsulfons^ure anstatt d-Veinsäure.Cleavage also carried out by other customary Optically active organic acids can be used, such as 1-V.einic acid, dibenzoyl ~ D-tartaric acid, D - (-) quinic acid, D-10-camphorsulfonic acid instead of d-tartaric acid.

Die al3 Ausgangsmaterial verwendete freie Base des dl-Tetrahydroisochinolinderivats kann zweckmässig durch Behandlung des Säureadditionssalzes desselben mit einem Alkali in wäßriger Lösung und Extraktion des Reaktionsgemisches mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, /!thylacetat, für die Spaltung vorbereitet werden. Die Extraktion der freien Base ist jedoch nicht erforderlich, da die im Reaktionsgemisch in situ freigesetzte freie,Base für die anschliessende Spaltung verwendet werden kann.The al3 starting material used the dl-tetrahydroisoquinoline derivative free base can expediently by treating the acid addition salt thereof with an alkali in an aqueous solution Solution and extraction of the reaction mixture with a suitable solvents, such as chloroform, /! thylacetate, for prepare for the split. However, the extraction of the free base is not necessary, since that is in the reaction mixture Free base released in situ can be used for the subsequent cleavage.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 The following examples illustrate the invention. example 1

5 g dl-1-(3_f4,5-Trimethoxybenzyl)-6_s)7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-=>hydrochlorid wurden in 500 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde alkalisch gemacht, indem die ent- ^; sprechende Menge einer gesättigten wäßrigen Nr.triumbicarbonatlösung unter Eiskühlung zugesetzt wurde. Die erhaltene freie5 g of dl-1- (3 _f 4,5-trimethoxybenzyl) -6 _s) 7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline - => hydrochloride were dissolved in 500 ml of water. The solution was made alkaline by removing the ent- ^; A corresponding amount of a saturated aqueous no.trium bicarbonate solution was added while cooling with ice. The received free

009818/18U009818 / 18U

BAD ORIGINAL BATH ORIGINAL

Base wurde mit Chloroform extrahiert. .,Base was extracted with chloroform. .,

Die Chlorof ormlösung von dl-1-(3, 4,5-^li-'rimethoxybenzyl)-6,7~ dihydroxy-1,2,3»4-tetrahydroiBOchinolin wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und eine Lösung, die 2,25 g d-Weinsäure in 100 ml Äthanol enthielt, wurde zur Chloroformlösung zugesetzt. Dann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, um die Lösungsmittel zu entfernen, und 100 ml Methanol wurden zum Riickstnnd zugegeben, um die selektive Kristallisation zu bewirken. Die Kristalle vyurden- abfiltriert, mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen und getrocknet. Auf diese V'eise wurden-3,21 g rohe Kristalle · (A) vom Zersetzungspunkt 220 bis 223°C erhalten. Andererseits Tfurden 3»37 g einer viskosen Substanz (B) durch Eindampfen des Gemisches der Mutterlauge und der Waschflüssigkeiten zur Trockne erhalten.The chloroform solution of dl-1- (3, 4,5- ^l i-trimethoxybenzyl) -6,7 ~ dihydroxy-1,2,3 »4-tetrahydroiBOquinoline was dried with anhydrous sodium sulfate, and a solution containing 2, 25 g of d-tartaric acid in 100 ml of ethanol was added to the chloroform solution. Then the mixture was evaporated under reduced pressure to remove the solvents, and 100 ml of methanol was added to the residue to cause selective crystallization. The crystals were filtered off, washed with a small amount of methanol and dried. In this way, 3.21 g of crude crystals (A) with a decomposition point of 220 to 223 ° C. were obtained. On the other hand, 3 »37 g of a viscous substance (B) were obtained by evaporating the mixture of the mother liquor and the washing liquids to dryness.

3,21 g der rchen Kristalle (A) vurden aus wäßrigem Methanol umkristallisie,rt_t was 2,66 g l~1-(3,4»5"-'-rriraethoxybenzyl)<6,7-dihydroxy--1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.d-tartarat in Form schviachgelblicher Blättchen vom P=227 bis 228⁰C (Zersetzung) und /Sif|¹ «0° (C = 1, HgO) ergab. Analyse C^^HgqC^li3.21 g of the tale crystals (A) vurden from aqueous methanol umkristallisie, _t rt what 2.66 gl ~ 1- (3,4 "5"-'- rriraethoxybenzyl) <6,7-dihydroxy - 1,2, 3,4-tetrahydroisoquinoline.d-tartarate in the form of pale yellowish leaflets from P = 227 to 228 ⁰ C (decomposition) and / Sif | ¹ «0 ° (C = 1, HgO). Analysis C ^^ HgqC ^ li

berechnet C 55,75 £_Ψ H 5,90' Z₁ N 2,83 # gefunden 55,54- ^, 5,70 i, N 3,03 ^CA. calculated C 55.75 £ _Ψ H 5.90 'Z ₁ N 2.83 # found 55.54- ^, 5.70 i, N 3.03 ^C A.

00981.8/1844-00981.8 / 1844-

BAD OFUÖINAlBAD OFUÖINAL

2,66 g der Kristalle wurden in 20 ml Methanol suspendiert, und trockenes Chlorwasserstoffgas wurde in die Suspension unter Eiskiihlen eingeleitet, bis die Kristalle verschwanden. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert· Die Kristalle wurden Hber Phosphorpeutoxyd unter vermindertem Druck (2 mm Hg) bei 95 bis 10O⁰C 3 Tage lang getrocknet, was 1,24 g l-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1_r 2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrG-chlorid in Form farbloser Priemen vom F ~ 151 bis 153⁰C (Zersetzung) und /qsTjp = -30° (C a 1, Methanol) ergäbe Analyse C₁QH₂₄O₅NCl2.66 g of the crystals were suspended in 20 ml of methanol, and dry hydrogen chloride gas was bubbled into the suspension while cooling with ice until the crystals disappeared. The solution was evaporated under reduced pressure to dryness and the residue crystallized from a mixture of methanol and ether · The crystals were recrystallized HBER Phosphorpeutoxyd under reduced pressure (2 mm Hg) at 95 to 10O ⁰ C for 3 days dried, yielding 1.24 g l-1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1 _r 2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrogen chloride in the form of colorless pebbles from F ~ 151 to 153 ⁰ C (decomposition) and / qsTjp = -30 ° (C a 1, methanol) would give analysis C ₁ QH ₂₄ O ₅ NCl

berechnet C 59,76 #, H 6,34 #, N 3,67 #, Cl 9,23 # gefunden 59,50 #, 6,47 #, 3,62 #, 9,01 %. calcd C 59.76 #, H 6.34 #, N 3.67 #, Cl 9.23 #, found 59.50 #, 6.47 #, 3.62 #, 9.01 %.

3,37 g der viskosen Substanz (B), die bei der obigen Arbeitsweise erhalten wurde, wurden in 10 ml Methanol gelöst, und 10 ml Äther wurden zur Lösung zugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die ausgefallene kleine Menge an Kristallen und viskose Substanz wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, was 3,25 g d-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6",7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroißOchinolin.d-tartarat in Form ein schwach gelblichen viskosen Substanz vom 3H^ 3.37 g of the viscous substance (B) obtained in the above procedure was dissolved in 10 ml of methanol, and 10 ml of ether was added to the solution. The mixture was left to stand at room temperature overnight. The precipitated small amount of crystals and viscous substance were filtered off. The filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure, yielding 3.25 g of d-1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6 ", 7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroissoquinoline.d-tartarate in Form a pale yellowish viscous substance of 3H ^

009818/1844009818/1844

0AD ORIGINAL0AD ORIGINAL

+16,4° (ö<» 1, H₂O) ergab.+ 16.4 ° (δ <»1, H ₂ O).

Die Substanz v/urde in 20 ml Methanol gelöst, und 2 ml methanolischar Chlorwasserstoff wurden zur Lösung unter Eiskühlung zugefügt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert. Die Kristalle wurden über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck [{2 nun Hg) bei 95 bis 100⁰C 3 Tage lang getrocknet, was 1,37 g d-1-(3,4,5-Trime thoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3» 4rtetrahydrochinolinhydrociilorid in Form farbloser Prismen vom Ϊ «151 bis 153⁰C {Zersetzung) und Ä7|² - +29,20 (C - 1, Methanol) ergab. Analyse C₁₉H₂₄O₅HClThe substance was dissolved in 20 ml of methanol, and 2 ml of methanolic hydrogen chloride were added to the solution while cooling with ice. The mixture was evaporated to dryness under reduced pressure and the residue was recrystallized from a mixture of methanol and ether. The crystals were dried for 3 days over phosphorus pentoxide under reduced pressure [{2 mm Hg) at 95 to 100 ⁰ C, 1.37 g of d-1- (3,4,5-trimethyl thoxybenzyl) -6,7-dihydroxy -1,2,3 »4rtetrahydroquinoline hydrochloride in the form of colorless prisms from Ϊ « 151 to 153 ⁰ C (decomposition) and Ä7 | ^{Gave 2} - +29.20 (C - 1, methanol). Analysis C ₁₉ H ₂₄ O ₅ HCl

berechnet C 59,76 %_t H 6,34 ^ IT 3,67 $, Gl 9,23 $> gefunden 59,46 % 6,36>, 3,73 %, 9,49 $>. calculated C 59.76 % _t H 6.34 ^ IT $ 3.67, Eq $ 9.23> found 59.46% 6.36>, 3.73 %, $ 9.49 >.

Example 2

8,39 g d-We insäure und 18,70 g dl-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin-hydrochlorid wurden nacheinander in I90 ml Wasser bei 70 bis 75⁰O gelöst. 4,12 g Natriumbicarbonat wurden in der "Dosung aufgelöst, und das Gemisch wurde 30 Minttlien lang gerührt, dann abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Bae erhaltene Tartarat wurde 8.39 g of d-wein acid and 18.70 g of dl-1 - (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin-hydrochloride were successively in 190 ml Water at 70 to 75 ⁰ O dissolved. 4.12 g of sodium bicarbonate was dissolved in the "dose" and the mixture was stirred for 30 minutes, then cooled and allowed to stand overnight. Bae obtained tartarate was obtained

009818/1844009818/1844

BADBATH

— TU *»- TU * »

abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wurden 11,62 g rohe Kristalle von l-1-(3,4»5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.d-tartarat erhalten. Das Produkt wurde aus heissem Wasser umkrlstallisiert, was 9,65 g der Kristalle vom P « 229 bis 232⁰C ergab.filtered off, washed with water and dried. Thus, 11.62 g of crude crystals of l-1- (3,4 »5-trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.d-tartarate were obtained. The product was umkrlstallisiert from hot water to give 9.65 g of crystals of P "229-232 ⁰ C yielded.

9,11 g der umkristallisierten Kristalle wurden in 27 ml Methanol suspendiert, und trockenes Chlorwasserstoffgas wurde9.11 g of the recrystallized crystals were suspended in 27 ml of methanol, and dry hydrogen chloride gas became

w in die Suspension eingeleitet, während die Temperatur beiw introduced into the suspension while the temperature is at

unterhalb 10⁰C gehalten wurde, bis die Kristalle verschwanden. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. 8 ml Methanol wurden zum Rückstand zugefügt, und das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, was 6,34 g l~1~(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dÄydroxy-1,2,3i4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid ergab. Weitere 0,81 g der Verbindung wurden aus der Mutterlauge zur Zugabe von Äther ge-was kept below 10 ⁰ C until the crystals disappeared. The solution was evaporated to dryness under reduced pressure. 8 ml of methanol was added to the residue, and the mixture was left to stand overnight. The obtained crystals were filtered off and dried, giving 6.34 g of 1 ~ (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7-dehydroxy-1,2,314-tetrahydroisoquinoline hydrochloride. Another 0.81 g of the compound was converted from the mother liquor to add ether.

£ wonnen. Beide Kristallfraktionen wurden aus heissem Tasser umkristallisiert, was 7,07 g gereinigtes l-1-(3,4,5~Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- hydrochlorid-monohydrat vom F » 149,5 bis 150,5⁰C (Zersetzung) ergab.£ gained. Both crystal fractions were recrystallized from hot water, which resulted in 7.07 g of purified l-1- (3,4,5 ~ trimethoxybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride monohydrate from F » 149.5 to 150.5 ⁰ C (decomposition) gave.

βχ?ψ m -29,42° (C β 1, Methanol) > βχ? ψ m -29.42 ° (C β 1, methanol) >

.· -18,69° (C β 1, HgO)
Wassergehaltί 4»82 £· . -18.69 ° (C β 1, HgO)
Water contentί 4 »82 £ ·

Die Säureadditionesalee können in üblicher Welse mit Basen, β. Bo schwachen anorganischen Basen oder Aninen, in die freieThe acid addition salad can be made in the usual catfish with bases, β. Bo weak inorganic bases, or anynes, in the free

Ι ^ΒβΜ «*■*"** »^erd~· 00*818/1844.,Ι ^ΒβΜ «* ■ *" ** » ^earth ~ · 00 * 818/1844.,

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Claims

PATEtTTAHSGRUCH E »

1. Verfahren but Herstellung von optisch aktivem 1-(3,4,5-1. Process for the production of optically active 1- (3,4,5-

Trimethoxy-benzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4 ~ tetrahydroisoquinoline, and in particular acid addition salts thereof, characterized in that a racemate of the compound with an optically active organic Acid in a suitable. Treated solvent and the obtained diestereoisomeric salts through, fractionated Crystallization separates and optionally8 the diastereoisomeric salt further with an inorganic acid to form of the corresponding addition salt of the inorganic acid treated·

2 «, method according to claim 1 _t characterized

that the organic acid used is d-V / e in acid »

3. Verfaliren according to claim 1, characterized in that

dai? In all inorganic acids it is a hydrogen halide acid used. ;

Ao process according to claim 1 _f, characterized in that the acid addition is reused in a conventional manner known per se

3 * 4 * -
transferred to the free Bahar.

5. l - (-) 1- (3t4t5-trimethoiybenzyl) -6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinod-tartarate.

6. l- (~) 1- (3,4,5-Ti ^l imethoxybenzyl) -6 _t 7-dihydroxy-1,2,3,4-

tetrahydroisoquinoline hydrohalide. 009818/1844

BATH ORIGINAL