DE1116669B - Process for the production of spasmolytically effective nicotinic aralkyl amides - Google Patents

Process for the production of spasmolytically effective nicotinic aralkyl amides

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DE1116669B
DE1116669B DEK32011A DEK0032011A DE1116669B DE 1116669 B DE1116669 B DE 1116669B DE K32011 A DEK32011 A DE K32011A DE K0032011 A DEK0032011 A DE K0032011A DE 1116669 B DE1116669 B DE 1116669B
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DE
Germany
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nicotinic acid
alkyl
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acid
quinolinic
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DEK32011A
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German (de)
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Dr Phil Hans Suter
Werner Kuendig
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Krugmann & Co
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Krugmann & Co
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

Verfahren zur Herstellung spasmolytisch wirksamer Nicotinsäure-aralkyl-amide Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen spasmolytisch wirksamen Nicotinsäureamiden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Nicotinsäure oder ein funktionelles Derivat derselben oder Chinolinsäure oder Isocinchomeronsäure oder Chinolinsäureanhydrid mit einem Amin der allgemeinen Formel worin Z ein Wasserstoff oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkyl- oder Alkoxyrest und »alkyl« einen mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylrest bedeutet, nach Methoden, wie sie für die Erzeugung von Carbonsäureamiden bekannt sind, umsetzt und im Falle der Anwendung einer der genannten Pyridincarbonsäuren oder von Chinolinsäureanhydrid die Umsetzung in an sich bekannter Weise unter Abspaltung der os-ständigen Carboxylgruppe durchführt.Process for the production of spasmolytically active nicotinic acid aralkyl amides The invention relates to a process for the production of new spasmolytically active nicotinic acid amides, which is characterized in that nicotinic acid or a functional derivative thereof or quinolinic acid or isocinchomeronic acid or quinolinic anhydride with an amine of the general formula where Z denotes a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl or alkoxy group and "alkyl" denotes an alkyl group containing at least 2 carbon atoms, according to methods known for the production of carboxamides, and in the case of using one of the pyridinecarboxylic acids mentioned or of Quinolinic anhydride carries out the reaction in a manner known per se with elimination of the carboxyl group in the os.

Die als Ausgangsstoffe benötigten o;-Phenylalkylamine sind größtenteils nicht bekannt. Sie werden beispielsweise erhalten durch Umsatz von Hydrobenzamid oder gegebenenfalls einem in den Phenylresten durch Halogen, niedrige Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Hydrobenzamid mit Alkylmagnesiumhalogeniden nach dem von Busch und Leefhelm (Journal für prakt. Chemie [2], Bd. 77, S. 7ff. [1908]) ausgearbeiteten Verfahren. Most of the o; -phenylalkylamines required as starting materials are not known. They are obtained, for example, through the conversion of hydrobenzamide or optionally one in the phenyl radicals by halogen, lower alkyl or Alkoxy groups substituted hydrobenzamide with alkyl magnesium halides according to the by Busch and Leefhelm (Journal for Practical Chemistry [2], Vol. 77, pp. 7ff. [1908]) Procedure.

Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen besitzen überraschende und zum Teil sehr auffällige physikalische und physiologische Eigenschaften, die in enger Beziehung zueinander stehen. The compounds prepared by the process of the invention have surprising and sometimes very noticeable physical and physiological properties, that are closely related to each other.

Sie sind charakterisiert durch eine gute und teilweise hervorragende Lipoid- und Fettlöslichkeit. Beispielsweise ist das Nicotinsäure-o¢-phenyl-heptylamid in allen organischen Lösungsmitteln mit Ausnahme von aliphatischen Kohlenwasserstoffen unbeschränkt löslich und läßt sich aus wenig Petroläther-Ligroin mit Leichtigkeit umkristallisieren. Selbst das Hydrochlorid dieser Verbindung zeigt eine gute Löslichkeit in allen organischen Lösungsmitteln außer aliphatischen Kohlenwasserstoffen. Beide Stoffe zeigen gute Lipoidlöslichkeit. Diese Eigenschaften sind für Nicotinsäureamid-Abkömmlinge ungewöhnlich.They are characterized by good and sometimes excellent Lipoid and fat solubility. For example, nicotinic acid-o [-phenyl-heptylamide] in all organic solvents with the exception of aliphatic hydrocarbons Unrestrictedly soluble and can be easily extracted from a little petroleum ether ligroin recrystallize. Even the hydrochloride of this compound shows good solubility in all organic solvents except aliphatic hydrocarbons. Both Substances show good lipoid solubility. These properties are for nicotinamide derivatives unusual.

Die physiologischen Eigenschaften dieser Verbindungen stehen in auffallender Parallele zu ihrer Lipoid- bzw. Fettlöslichkeit. Sie zeigen alle bedeutende spasmolytische Eigenschaften bei neurogenen, myogenen und gemischten Spasmen. Es wurde gefunden, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen mit steigender Lipoidlöslichkeit ebenfalls steigende spasmolytische Aktivitäten aufweisen. So zeigte das os-Phenyl-heptylamid der Nicotinsäure (s. Beispiel 1 und 2) als die am besten lipoidlösliche Verbindung auch die stärkste spasmolytische Aktivität bei allen geprüften Krampfarten. The physiological properties of these compounds are more striking Parallels to their lipoid or fat solubility. They all show significant spasmolytic Properties in neurogenic, myogenic and mixed spasms. It was found, that the compounds obtainable by the process according to the invention with increasing Lipoid solubility also show increasing spasmolytic activities. So showed the os-phenyl-heptylamide of nicotinic acid (see example 1 and 2) as the best lipoid soluble compound also had the strongest spasmolytic activity in all tested Types of cramps.

Diese Verbindung erwies sich im Vergleich zu den nächstliegenden vorbekannten Verbindungen der Nicotinsäure bei ungefähr derselben Toxizität als erheblich überlegen. This connection turned out to be in comparison to the closest ones previously known compounds of nicotinic acid with approximately the same toxicity as considerably superior.

Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse einer vergleichenden pharmakologischen Prüfung eines nach der vorliegenden Erfindung hergestellten Nicotinsäureamides und von zwei konstitutionsmäßig nächstliegenden bekannten ähnlich wirkenden Verbindungen, zusammen mit einem Vergleich der Wirkungen von Papaverin. Relative spasmolytische Wirkung beim Formel oder Name Relative zu | , Acetyl- Nr. der Verbindung Verträg- cholin BaGI2- Acetyl- lichkeit cholin- BaCI Histamin- cholin- krampf Krampf krampf BaCl2- Krampf 1 -CO-NH-CH- 1,0 1,0 1,0 1,0 , 1,0 C6 H13 (n) N (vgl. Beispiel 1 und 2 der Erfindung) 2 -co-NH-CH 0,8 0,22 0,23 0,33 0,2 ¾ CH2 ~~ ;> N (vgl. deutsche Patentschrift 833 817, Beispiel 2) 3 CONHCH2 NH / - <0,1 <0,1 <0,1 < 0,1 N (vgl. Billman u. a., J. Am. chem. Soc., 66, s. 540 [1944]) 4 Papaverin-hydrochlorid 0,02 0,3 1,2 t 0,5 0,5 Erläuterung zur Tabelle Die spasmolytische Aktivität wurde auf übliche Weise am isolierten Meerschweinchen-Ileum gemessen.The following table shows the results of a comparative pharmacological test of a nicotinic acid amide prepared according to the present invention and of two constitutionally closest known compounds having a similar effect, together with a comparison of the effects of papaverine. Relative spasmolytic effect in Formula or Name Relative to | , Acetyl No. of the compound contract- choline BaGI2- acetyl- chance choline- BaCI histamine- choline- cramp cramp cramp BaCl2- Cramp 1 -CO-NH-CH- 1.0 1.0 1.0 1.0, 1.0 C6 H13 (n) N (see example 1 and 2 of the invention) 2 -co-NH-CH 0.8 0.22 0.23 0.33 0.2 ¾ CH2 ~~;> N (see German patent specification 833 817, Example 2) 3 CONHCH2 NH / - <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 N (cf. Billman et al., J. Am. chem. Soc., 66, see 540 [1944]) 4 Papaverine hydrochloride 0.02 0.3 1.2 t 0.5 0.5 Explanation of the table The spasmolytic activity was measured in the usual way on the isolated guinea pig ileum.

Gewertet wurden die Verdünnungen (reziproke Konzentrationen) der Verbindungen 1 bis 4, welche noch eben eine 500/ge Lysis der Spasmen bewirken.The dilutions (reciprocal concentrations) of the compounds were evaluated 1 to 4, which just cause a 500 / ge lysis of the spasms.

Die Bestimmung der Wirkung auf kombinierte durch Acetylcholin und zusätzliches Bariumchlorid erzeugte Krämpfe wurde am isolierten Meerschweinchen-Uterus vorgenommen.Determination of the effect on combined by acetylcholine and additional barium chloride produced convulsions on the isolated guinea pig uterus performed.

Die festgestellten Werte wurden zur Erleichterung des Vergleiches stets auf Verbindung Nr. 1 mit dem definierten Wert 1,0 bezogen. The values determined were made to facilitate comparison always based on compound no. 1 with the defined value 1.0.

Beispiel 1 1,4 kg a-Phenyl-heptylamin [hergestellt aus Hydrobenzamid + Hexylmagnesiumbromid, Kr.3: 1080 C, (Hydrochlorid Fp.: 185 bis 186°C)] wird auf 100"C erwärmt und unter Turbinieren mit 1,08 kg Nicotinsäure (ÜberschuB) versetzt, wobei eine homogene Schmelze entsteht. Diese Schmelze wird unter Rühren auf 200 bis 2250 C erhitzt, wobei Reaktionswasser und damit auch eine geringe Menge o;-Phenyl-heptylamin abdestillieren. Das letztere wird abgetrennt und in die Schmelze zurückgeführt. Nach 2 Stunden ist die Umsetzung bereits schon fast beendet. Nach 5 Stunden wird abgekühlt und die Reaktionsmasse unter Rühren in 6 1 2n-Salzsäure gegossen, wobei sich das Hydrochlorid von Nicotinsäure-N-phenyl-heptyl-amid bildet. Example 1 1.4 kg of a-phenyl-heptylamine [prepared from hydrobenzamide + Hexylmagnesium bromide, Kr.3: 1080 C, (hydrochloride m.p .: 185 to 186 ° C)] is on 100 "C heated and mixed with 1.08 kg of nicotinic acid (excess) while turbine, whereby a homogeneous melt is created. This melt is raised to 200 with stirring heated to 2250 C, with water of reaction and thus also a small amount of o; -phenyl-heptylamine distill off. The latter is separated off and returned to the melt. The reaction is almost complete after 2 hours. After 5 hours it will cooled and the reaction mass poured into 6 1 2N hydrochloric acid with stirring, wherein the hydrochloride of nicotinic acid-N-phenyl-heptyl-amide is formed.

Dieses wird durch scharfes Zentrifugieren abgetrennt, getrocknet und aus etwa 10 1 Benzol umkristallisiert Menge: 1,95 kg, das sind 800/o der Theorie.This is separated by sharp centrifugation, dried and Recrystallized from about 10 liters of benzene Quantity: 1.95 kg, that is 800 / o of theory.

Schmelzpunkt 135 bis 136"C; leicht löslich in niedrigen Alkoholen, warmem Essigester und Benzol, dagegen wenig löslich in Wasser. Aus der Benzolmutterlauge wurden durch Eindampfen, Versetzen mit Natronlauge, Extrahieren mit Äther und Umkristallisieren des eingedampften Extraktes aus wenig Petroläther noch 190 g (90/0 der Theorie) freies Nicotinsäurea-phenyl-heptyl-amid erhalten. Schmelzpunkt 83 bis 84"C; leicht löslich in organischen Lösungsmitteln mit Ausnahme von Ligroin-Petroläther. Die abgekühlte Schmelze kann natürlich auch vollständig auf freies Amid aufgearbeitet werden. Melting point 135 to 136 "C; easily soluble in lower alcohols, warm ethyl acetate and benzene, in contrast, slightly soluble in water. From the benzene mother liquor were by evaporation, treatment with sodium hydroxide solution, extraction with ether and recrystallization of the evaporated extract from a little petroleum ether still 190 g (90/0 of theory) obtained free nicotinic acid a-phenyl-heptyl-amide. Melting point 83 to 84 "C; easy soluble in organic solvents with the exception of ligroin petroleum ether. the cooled melt can of course also be completely worked up to free amide will.

Beispiel 2 2,2 g a-Phenyl-heptylamin und 2,3 g Triäthylamin in 50 ccm trockenem Äther werden mit 2,5 g Nicotinsäurechlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis und überschüssiger 2n-Salzsäure zerlegt. Das Hydrochlorid von Nicotinsäure-ou-phenyl-heptyl-amid kristallisiert aus. Es wird abgenutscht, mit Natriumhydrogencarbonatlösung in die freie Base verwandelt, und diese wird aus Petroläther oder Äther/Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 83 bis 84"C. Example 2 2.2 g of a-phenyl-heptylamine and 2.3 g of triethylamine in 50 ccm of dry ether are treated with 2.5 g of nicotinic acid chloride. The reaction mixture is decomposed with ice and excess 2N hydrochloric acid. The hydrochloride of nicotinic acid-ou-phenyl-heptyl-amide crystallizes out. It is suctioned off, with sodium hydrogen carbonate solution in the free base is converted, and this is recrystallized from petroleum ether or ether / petroleum ether. Melting point 83 to 84 "C.

Mikroanalyse für C,,H,,ON,. (296,40).Microanalysis for C ,, H ,, ON ,. (296.40).

Berechnet . . C 76,990/o, H 8,160/o, N 9,450/o; gefunden ... C 77,000/o, H 8,120/o, N 9,53 O/o. Calculated . . C 76.990 / o, H 8.160 / o, N 9.450 / o; found ... C 77,000 / o, H 8.120 / o, N 9.53 O / o.

Beispiel 3 50 g ou-Phenyl-pentylamin (aus Hydrobenzamid + Butyl-magnesiumbromid, Kr.12:1100 C) und 6,2 g Triäthylamin in 500 ccm Äther werden unter Rühren mit 65 g Nicotinsäurechlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf wenig Eis gegossen, hierauf mit 2n-Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird verworfen. Die saure wäßrige Lösung wird mit Natriumcarbonatlösung versetzt und das sich ausscheidende Amid mit Chloroform extrahiert. Example 3 50 g ou-phenyl-pentylamine (from hydrobenzamide + butyl-magnesium bromide, Kr.12: 1100 C) and 6.2 g of triethylamine in 500 ccm of ether are stirred with 65 g nicotinic acid chloride treated. The reaction mixture is poured onto a little ice, then treated with 2N hydrochloric acid and extracted with ether. The extract is discarded. The acidic aqueous solution is mixed with sodium carbonate solution and that themselves separating amide extracted with chloroform.

Die Chloroformlösung wird mit Kohle entfärbt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert.The chloroform solution is decolorized with charcoal and the solvent is evaporated and the residue is recrystallized from carbon tetrachloride.

Das so erhaltene Nicotinsäure-x-phenyl-pentyl-amid schmilzt bei 122 bis 123"C (Sublimation ab 110°C); es ist leicht löslich in verdünnten Mineralsäuren, in Methanol, Äthanol, Aceton, Essigester, kochendem Benzol und Tetrachlorkohlenstoff, dagegen wenig löslich in Wasser, kaltem Petroläther und kaltem Tetrachlorkohlenstoff. The nicotinic acid-x-phenyl-pentyl-amide thus obtained melts at 122 up to 123 "C (sublimation from 110 ° C); it is easily soluble in dilute mineral acids, in methanol, ethanol, acetone, ethyl acetate, boiling benzene and carbon tetrachloride, in contrast, slightly soluble in water, cold petroleum ether and cold carbon tetrachloride.

Mikroanalyse für C17H20ON2. (268,35).Microanalysis for C17H20ON2. (268.35).

Berechnet ... C 76,080/o, H 7,51%, N 10,440/o; gefunden ... C 75,93 O/o, H 7,52 O/o, N 10,50 O/o. Calculated ... C 76.080 / o, H 7.51%, N 10.440 / o; found ... C 75.93 O / o, H 7.52 O / o, N 10.50 O / o.

Beispiel 4 14,3 g Ix-(p-Chlorphenyl)-butyl-amin (aus p-Chlorhydrobenzamid + Propylmagnesiumbromid; Benzoat Fp.: 129"C) und 15,8 g Triäthylamin in trockenem Äther werden mit 16,5 g Nicotinsäurechlorid (Überschuß) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser und verdünnter Salzsäure zerlegt, mit Äther extrahiert. Dieser Ätherextrakt wird verworfen. Example 4 14.3 g of Ix- (p-chlorophenyl) -butyl-amine (from p-chlorohydrobenzamide + Propyl magnesium bromide; Benzoate m.p .: 129 "C) and 15.8 g of triethylamine in dry Ethers are treated with 16.5 g of nicotinic acid chloride (excess). The reaction mixture is decomposed with ice water and dilute hydrochloric acid, extracted with ether. This Ether extract is discarded.

Die wäßrige Lösung wird alkalisch gestellt, und das sich dabei ausscheidende Öl wird erschöpfend mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand, die freie Amidbase, über das Hydroperchlorat gereinigt. Das freie Nicotinsäurefx-(p-chlorphenyl)-butyl-amid schmilzt nach Um- kristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff bei 124 bis 125"C. Es ist leicht löslich in verdünnten Mineralsäuren, Methanol, Äthanol, Aceton, Essigester, kochendem Benzol und Tetrachlorkohlenstoff, dagegen wenig löslich in Wasser, kaltem Äther und Petroläther.The aqueous solution is made alkaline and that which separates out Oil is extracted exhaustively with ether. The extract is freed from the solvent and the residue, the free amide base, is purified via the hydroperchlorate. The free Nicotinic acidfx- (p-chlorophenyl) -butyl-amide melts after crystallize from carbon tetrachloride at 124 to 125 "C. It is easily soluble in dilute mineral acids, methanol, Ethanol, acetone, ethyl acetate, boiling benzene and carbon tetrachloride, on the other hand Slightly soluble in water, cold ether and petroleum ether.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH. PATENT CLAIM. Verfahren zur Herstellung spasmolytisch wirksamer Nicotinsäure-aralkyl-amide, dadurch gekennzeichnet, daß man Nicotinsäure oder ein funktionelles Derivat derselben oder Chinolinsäure oder Isocinchomeronsäure oder Chinolinsäureanhydrid mit einem Amin der allgemeinen Formel ,y -CH-NH2 - Z alkyl
worin Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkyl- oder Alkoxyrest und »alkyl« einen mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylrest bedeutet, nach Methoden, wie sie für die Erzeugung von Carbonsäureamiden bekannt sind, umsetzt und im Falle der Anwendung einer der genannten Pyridindicarbonsäuren oder von Chinolinsäureanhydrid die Umsetzung in an sich bekannter Weise unter Abspaltung der a-ständigen Carboxylgruppe durchführt.Process for the preparation of spasmolytically active nicotinic acid aralkyl amides, characterized in that nicotinic acid or a functional derivative thereof or quinolinic acid or isocinchomeronic acid or quinolinic anhydride with an amine of the general formula , y -CH-NH2 - Z alkyl
where Z denotes a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl or alkoxy group and "alkyl" denotes an alkyl group having at least 2 carbon atoms, according to methods known for the production of carboxamides, and in the case of using one of the above-mentioned pyridinedicarboxylic acids or of quinolinic anhydride carries out the reaction in a manner known per se with elimination of the a-carboxyl group.
DEK32011A 1956-07-14 1957-05-23 Process for the production of spasmolytically effective nicotinic aralkyl amides Pending DE1116669B (en)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2537580A1 (en) * 1982-12-13 1984-06-15 Rhone Poulenc Agrochimie NOVEL BENZYLCARBAMOYLPYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS HERBICIDES FOR THE WEED CONTROL OF CULTURES

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2537580A1 (en) * 1982-12-13 1984-06-15 Rhone Poulenc Agrochimie NOVEL BENZYLCARBAMOYLPYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS HERBICIDES FOR THE WEED CONTROL OF CULTURES
EP0112262A1 (en) * 1982-12-13 1984-06-27 Rhone-Poulenc Agrochimie Benzylcarbamoylpyridine derivatives

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