CH505801A - Verfahren zur Herstellung von in 22-Stellung substituierten 6-Ketosteroiden aus 20-Formyl-6-keto-steroiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von in 22-Stellung substituierten 6-Ketosteroiden  aus 20-Formyl-6-keto-steroiden    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung von 6-Ketosteroiden der Formel  
EMI0001.0000     
    oder von entsprechenden A7-Steroiden sowie von im  Steroidgerüst weitere Substituenten tragenden Derivaten  davon, in welcher Formel     R,    Wasserstoff oder einen  niederen Alkyl- oder Acylrest, R2 Wasserstoff oder die  Hydroxylgruppe, Z Wasserstoff oder -CH3 und Y einen  wenigstens 3 Kohlenstoffatome enthaltenden gerad- oder  verzweigtkettigen Alkylrest bedeuten und worin das  5ständige Wasserstoffatom, die 21ständige Methyl  gruppe und der 22ständige OR1-Substituent α

  - oder  B-konfiguriert sein können, welches Verfahren dadurch  gekennzeichnet ist, dass man eine entsprechende     6-Keto-          20-formyl-Verbindung    mittels einer Verbindung der  Formel Y'-MgX, worin Y' einen gegebenenfalls substi  tuierten, mindestens 3 C-Atome enthaltenden     gerad-          oder    verzweigtkettigen Alkinylrest und X Chlor, Brom  oder Jod bedeuten, in 22-Stellung selektiv grignardiert  und anschliessend die im Rest Y' enthaltene ungesättigte  Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung hydriert.  



  Als zusätzliche Substituenten, die gegen die erfin  dungsgemäss anzuwendenden Reaktionspartner inert    sind, kommen insbesondere in Frage: niedere Alkyl  reste, vorzugsweise der Methylrest in z. B. 1-, 7- oder  16-Stellung, Hydroxyl- oder Acyloxygruppen in z. B.  1-, 2-, 3-, 11-, 16- oder 17-Stellung oder auch funk  tionell - z. B. als Ketal - abgewandelte Ketogruppen  in z. B. 3-Stellung oder zusätzliche Doppelbindungen  z. B. in 1(2)- und/oder 3(4)-Stellung.  



  Die selektive Grignardierung der 20-Formylgruppe  wird zweckmässig in einem gegen Grignardreagenzien  inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther,  Dioxan, Benzol u. ä., durchgeführt, indem man die  Grignardreagenzlösung und die Lösung der     20-Formyl-          verbindung    vorzugsweise unter Rühren langsam verei  nigt. Wenn es grundsätzlich auch möglich ist, die     Gri-          gnardierung    bei erhöhter Temperatur durchzuführen, so  empfiehlt es sich jedoch - um einen möglichst quan  titativen, selektiven Reaktionsverlauf zu garantieren,   die Reaktionstemperatur niedrig zu wählen. Zweck  mässigerweise wird die Grignardierung bei -5 bis  + 15  C, vorzugsweise bei 0 bis + 5  C, durchgeführt.

    überraschenderweise werden insbesondere in dem ange  gebenen Temperaturbereich weder die 6-Ketogruppe  noch gegebenenfalls anwesende Acyloxygruppen durch  das Grignardreagenz angegriffen. In der Regel ist die  selektive Grignardierung der 20-Formylgruppe bereits  nach etwa 5-10 Minuten beendet. Unerwünschte Neben  reaktionen treten aber praktisch auch dann nicht auf,  wenn das Grignardierungsreagenz über längere Zeit,  z. B. etwa 30-60 Minuten, auf das Ausgangssteroid  einwirkt. Als bevorzugtes Grignardreagenz der oben  angegebenen Formel Y'-MgX kommen solche in Frage,  in denen Y' den Butinyl-, Pentinyl-, Isopentinyl- und  andere ähnliche Alkinylreste darstellt. Insbesondere     g -          eignet    sind solche, in denen der Alkinylrest verzweigt  ist.

   Enthält der Rest Y' noch zusätzlich eine Hydroxyl  gruppe, wie z. B. im 2-Methyl-3-butin-4-yl-2-ol, so wird  diese     Hydroxylgruppe        zweckmässigerweise    geschützt,      z. B. als Tetrahydropyranyläther. Nach erfolgter Um  setzung kann diese Schutzgruppe gewünschtenfalls wie  der abgespalten werden.  



  Anschliessend an die Grignardisierung erfolgt die  Hydrierung des ungesättigten Restes Y', zweckmässig  in Gegenwart von Metallkatalysatoren, wie z. B. Pd  oder vorzugsweise PtO2, die gegebenenfalls auch auf den  üblichen Trägersubstanzen niedergeschlagen     sein    kön  nen, wobei das anzuwendende Lösungsmittel gegenüber  der zu hydrierenden Substanz inert sein muss.

   Als  Lösungsmittel kommen insbesondere in Frage niedere  Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Äther, wie     Di-          äthyläther,    Dioxan, Tetrahydrofuran, oder     Carbonsäure-          ester,    wie Essigester, oder aber - soweit die zu hydrieren  den     Verbindungen    ausreichende Löslichkeit besitzen   auch Kohlenwasserstoffe, wie Benzol. Nicht inerte  Lösungsmittel, wie beispielsweise Essigsäure, sind des  halb ungeeignet, weil sie auch die Reduktion der  6-Ketogruppe und einer gegebenenfalls zusätzlichen  Doppelbindung, z. B. in 7-Stellung, bewirken.

   Enthält  das Ausgangssteroid des erfindungsgemässen Verfahrens  zusätzliche Acyloxy-, insbesondere eine 2ss- und/oder  3B-Acyloxygruppe, so werden diese bei Verwendung  von Platinkatalysatoren in Gegenwart von Alkoholen  als Lösungsmittel im Verlauf der Hydrierungsreaktion  beiläufig in die freien Hydroxylgruppen umgewandelt.  



  Ausserdem ist bei der Hydrierung zu beachten, dass  Primärprodukte mit     R:"    in der Bedeutung einer     14a-          Hydroxylgruppe    für die Hydrierung weniger geeignet  sind, weil die zumindest teilweise     Eliminierung    der  14α-OH-Gruppe im Verlauf der Hydrierung kaum ver  meidbar ist. Sollten daher die letztlich gewünschten Ver  fahrensprodukte 14a-hydroxylierte Verbindungen sein,  so wäre es zweckmässiger, entweder die     14a-Hydroxyl-          gruppe    erst nach erfolgter Hydrierung eines ungesättig  ten Y-Restes vorzunehmen oder in 14a-hydroxylierte  20-Formyl-Ausgangsprodukte den letztlich gewünschten  gesättigten Alkylrest direkt einzuführen.  



  Wie bereits oben ausgeführt, war der selektive Reak  tionsablauf der erfindungsgemässen Grignardierung auf  grund der dem Fachmann bekannten Arbeitsmethoden  nicht zu erwarten. Dieser Verfahrensschritt ist somit  neu und     erfinderisch.     



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren her  stellbaren Verfahrensprodukte besitzen zum Teil selbst  wertvolle pharmakologische     Eigenschaften    oder dienen  als Zwischenprodukte zur Herstellung von Wirkstoffen  verschiedenartigster Hormonaktivität. Besonders gut  geeignet sind die Verfahrensprodukte als Zwischenpro  dukte zur Herstellung von Insektenmetamorphosehor  monen, wie z. B. Ecdyson.  



  Ein bevorzugtes Ausgangsprodukt des erfindungs  gemässen Verfahrens ist das bisher nicht vorgeschriebene  20-Formyl-17-5B-pregnen-2ss,3ss-diol-6-on-diacetat. Die  Herstellung erfolgt z. B. in folgender Weise:  Zu einer Lösung von 331 g     3,3-Äthylendioxy-d5-          pregnen-20-carbonsäuremethylester    [K. Morita C. A. 54,  4679 (60)] in 3,300 ml Methylenchlorid werden, nach  Zusatz von 80 g Kaliumacetat und 166 g Natrium  sulfat, unter Eiskühlung 275 ml 40 %ige Peressigsäure  zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei  22-- C gerührt, mit Wasser versetzt und mit     Methylen-          chlorid    verdünnt.

   Die abgetrennte Methylenchloridphase  wird mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen,  über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge  dampft. Das so erhaltene Epoxyd-Gemisch wird in  2,500 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 690 ml 3n Per-    chlorsäure versetzt und 3,5 Stunden unter Rückfluss  erhitzt. Die Lösung wird in 30 Liter Eiswasser einge  rührt, neutralisiert und das ausgefallene Dion abge  saugt, gewaschen und getrocknet. Der     5α-Pregnan-3,6-          dion-20-carbonsäuremethylester    wird aus Essigester  umkristallisiert und schmilzt bei 212-214  C.  



  Zu 37,45 g     5α-Pregnan-3,6-dion-20-carbonsäure-          methylester    in 800 ml Tetrahydrofuran wird unter  Eiskühlung eine Lösung von 5,33 ml Brom und 4,9 g  Kaliumacetat in 50 ml Eisessig zugetropft. Die Reak  tionslösung wird in Natriumacetat-haltiges Eiswasser  eingegossen, der ausgefallene     2α-Brom-5α-pregnan-3,6-          dion-20-carbonsäuremethylester    abgesaugt und aus  Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt     161-162'    C (Z).  



  28 g     2α-Brom-5α-pregnan-3,6-dion-20-carbonsäure-          methylester    werden in 240 ml Tetrahydrofuran bei  0-5  C mit einer Lösung von 33,8g     Lithium-tri-tert.-          butoxy-aluminiumhydrid    in 160 ml Tetrahydrofuran  reduziert. Es wird in schwefelsaures Eiswasser einge  rührt, der Niederschlag abgesaugt und aus Essigester  umkristallisiert. Der so erhaltene     2α-Brom-5α-pregnan-          3ss-ol-6-on-20-carbonsäuremethylester    schmilzt bei 211  bis 212  C.  



  19,4 g     2α-Brom-5α-pregnan-3ss-ol-6-on-20-carbon-          säuremethylester    werden in 80 ml Pyridin mit 40 ml  Acetanhydrid 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen  gelassen und in Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene  Niederschlag wird abgesaugt und aus Aceton-Hexan  umkristallisiert. Das so erhalten      2α-Brom-5α-pregnan-          3ss-ol-6-on-20-carbonsäuremethylester-3-acetat    schmilzt  bei 196-197  C.  



  81,2 g     2α-Brom-5α-pregnan-3ss-ol-6-on-20-carbon-          säuremethylester-3-acetat    werden in 800 ml Eisessig  und 16,2 ml Wasser mit 50 g Silberacetat 20 Stunden  unter Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag wird abge  saugt und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Das aus  gefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, neutral  gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus  Methanol werden 58,6 g     2ss,3ss-Diacetoxy-pregnan-6-on-          20-carbonsäuremethylester    als 5 Isomerengemisch erhal  ten.  



  29,3 g des obigen Isomerengemisches werden in  500 ml Eisessig gelöst, mit 3,3 g Brom in 50 ml Eis  essig tropfenweise versetzt und 2 Stunden bei 50  C  gerührt. Es wird in Eis-Kaliumacetatlösung eingerührt,  der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, neutral gewa  schen und getrocknet. Nach     Umkristallisation    aus  Aceton-Hexan werden 28,5 g     7α-Brom-2ss,3ss-diacetoxy-          5α-pregnan-6-on-20-carbonsäuremethylester    erhalten.       Schmelzpunkt    152-153  C.  



  38 g     7α-Brom-2ss,3ss-diacetoxy-5α-pregnan-6-on-20-          carbonsäuremethylester    werden in 380 ml     Dimethyl-          formamid    mit 10,5 g Lithiumcarbonat und 6,2 g  Lithiumbromid 4,5 Stunden unter Stickstoff auf 120 bis  125  C erhitzt. Die ungelösten Lithiumsalze werden ab  filtriert und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Das  ausgefallene     Reaktionsprodukt    wird abgesaugt, getrock  net und an Silicagel chromatographiert. Nach Umkristal  lisation aus Isopropyläther-Methylenchlorid werden  15,7 g     2ss,3ss-Diacetoxy-17-5α-pregnen-6-on-20-carbon-          säuremethylester    erhalten. Schmelzpunkt 195-196  C;  UV: = 12 800.  



  10 g     2ss,3ss-Diacetoxy-17-5α-pregnen-6-on-20-car-          bonsäuremethylester    werden in 100 ml     Lutidin    mit 12 g  wasserfreiem     Lithiumjodid    2 Stunden unter     Rückfluss     erhitzt. Es     wird    in Eiswasser ausgefällt, mit Salzsäure  angesäuert und mit     Natriumchlorid    gesättigt.

   Das aus-      gefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, in     Methylen-          chlorid    gelöst und zweimal an Silicagel     chromatogra-          phiert.    Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan erhält  man     2ss,3ss-Diacetoxy-47-5ss-pregnen-6-on-20-carbon-          säure.    Schmelzpunkt 245-247  C; UV: 824s = 14 800.  



  1,9 g     2ss,3ss-Diacetoxy-47-5ss-pregnen-20-carbon-          säure    werden in 38 ml abs. Tetrahydrofuran mit 10 g  Carbonyldiimidazol 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt.  Die Reaktionslösung wird in Eiswasser eingegossen, mit  Salzsäure angesäuert und mit Natriumchlorid gesättigt.  Das ausgefallene Imidazolid wird abgesaugt und ge  trocknet. Ausbeute 2,012 g.  



  2 g des so erhaltenen Imidazolids werden in 40 ml  Tetrahydrofuran mit 2 g Lithiumaluminium-tri-tert.  butoxyhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.  Es wird in Eiswasser eingerührt, mit     Salzsäure    ange  säuert und nach Abpuffern mit Natriumacetat mit  Methylenchlorid extrahiert. Nach Abdestillieren des  Lösungsmittels, Chromatographie an Silicagel und Um  kristallisation aus Aceton-Hexan werden 1,02 g     20-          ForMyl-,17-5ss-pregnen-2ss,3ss-diol-6-on-diacetat    erhalten.  Schmelzpunkt 200-202  C.  



  Das bisher nicht vorbeschriebene Ausgangsprodukt  (208) - 2ss,3ss -Diacetoxy- 20 -formyl-d7-5a-pregnen-6-on  kann wie folgt hergestellt werden:  11,7 g 3ss-Acetoxy-47,22-5α-ergostadien-6-on werden  in 2 Liter Methanol gelöst und mit 11,7g     Kalium-          carbonat    30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem  Abkühlen wird in Wasser eingegossen, der Nieder  schlag abgetrennt, in Chloroform aufgenommen, die       organische    Phase gewaschen, getrocknet und eingeengt.  



  Das rohe Verseifungsprodukt wird in 200 ml Pyridin  mit 13,5 g p-Toluolsulfonsäurechlorid 24 Stunden bei  Raumtemperatur aufbewahrt. Die Reaktionsmischung  wird mit Wasser verdünnt, der ausgefallene Nieder  schlag abgetrennt und in Methylenchlorid gelöst. Diese  Lösung wird gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das  zurückbleibende 3ss-Tosyloxy-d7,22-5a-ergostadien-6-on  kristallisiert aus Diisopropyläther und schmilzt bei 148  bis 149' C.  



  2,2 g 3ss-Tosyloxy-47,22-5α-ergostadien-6-on werden  in 10 ml Dimethylanilin 20 Minuten auf 200  C erhitzt.  Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung in ver  dünnte Schwefelsäure eingegossen, der ausgefallene Nie  derschlag abgesaugt und in Methylenchlorid aufgenom  men. Die organische Phase wird neutral gewaschen,  getrocknet und eingeengt. Man erhält das     42,7,22-5a_     Ergostatrien-6-on, das als Rohprodukt weiterverarbeitet  wird.  



  Das vorstehend beschriebene     42,7,2-5α-Ergostatrien-          6-on    wird in 130 ml Essigsäure bei 45  C gelöst. Man  fügt nun nacheinander 2,1 ml Wasser, 1,8 g Silber  acetat und 1,09 g feingemörsertes Jod hinzu und hält  das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren 50 Minu  ten bei 45  C. Nach Zugabe eines Überschusses an       Kochsalz    wird für weitere 5 Minuten gerührt, filtriert  und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt.  Der Rückstand wird durch präparative Dünnschicht  chromatographie gereinigt und ergibt nach Kristallisa  tion aus Diisopropyläther     2ss-Acetoxy-3ss-hydroxy-d7,22-          5α-ergostadien-6-on    vom Schmelzpunkt 208-210  C.  



  5,8 g     2ss-Acetoxy-3ss-hydroxy-47,22-5α-ergostadien-          6-on    werden in 80 ml abs. Pyridin und 80 ml     Acet-          anhydrid    gelöst über Nacht bei Raumtemperatur stehen  gelassen. Man zersetzt mit Eiswasser, extrahiert mit  Chloroform und wäscht die Extrakte neutral. Nach dem  Verdampfen des Lösungsmittels wird das 2ss,3ss-Di-    acetoxy-47,22-5α-ergostadien-6-on aus Methanol kristal  lisiert. Schmelzpunkt 195-196  C.  



  Eine Lösung von 4,0 g     2ss,3ss-Diacetoxy-47,22-5α-          ergostadien-6-on    in 750 ml Methylenchlorid und 500 ml  Methanol wird bei -70  C mit einem Sauerstoffstrom,  der 10 mMol Ozon enthält, 75 Minuten behandelt. Man  gibt 15 ml Trimethoxyphosphin zu und rührt 30 Minu  ten. Nach Zersetzen mit Wasser wird mit Äther extra  hiert. Aufarbeiten der Extrakte liefert ein Rohprodukt,  das durch rasche Chromatographie an Aluminiumoxyd  und nachfolgendem Umlösen aus Methylenchlorid-Äther  gereinigt wird. Man erhält     (20S)-2ss,3ss-Diacetoxy-20-          formyl-d7-5α-pregnen-6-on    vom Schmelzpunkt 211 bis  212  C.    UV: e243 = 13 700; IR: 2730 cm-1 (CHO).

      <I>Beispiel 1</I>  a) Zu einer Äthylmagnesiumbromid-Lösung (herge  stellt aus 488 mg Magnesium, 1,68 ml Äthylbromid in  25 ml Äther) werden 3,86 ml     2-Methyl-3-butin-2-ol-          tetrahydropyranyläther    in 20 ml Tetrahydrofuran zuge  tropft und 30 Minuten nachgerührt. Diese     Grignard-          lösung    wird in eine eisgekühlte Lösung von 820 mg  20-Formyl-47-5ss-pregnen-2ss,3ss-diol-6-on-diacetat in  20 ml Tetrahydrofuran eingetropft und 5 Minuten nach  gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter  Ammoniumchloridlösung zerlegt, in Äther aufgenommen  und mit gesättigter     Kochsalzlösung    gewaschen, getrock  net und eingedampft.

   Nach Chromatographie an     Sili-          cagel    wird das  20-(1'-Hydroxy-4'-tetrahydropyranyloxy       4'-methyl-2'-pentin-1'-yl)-d7-5ss-pregnen-          2ss,3ss-diol-6-on-2ss,3ss-diacetat     erhalten und aus Hexan-Äther umkristallisiert.  F. = 175 bis 178  C. UV:     E247    = 14 300.  b) 227 mg  20-(1'-Hydroxy-4'-tetrahydropyranyloxy       4'-methyl-2'-pentin-1'-yl)-47-5ss-pregnen-          2ss,3ss-diol-6-on-2ss,3ss-diacetat     werden in 10 ml Methanol mit 60 mg PtO2 versetzt  und hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist.

    Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im  Vakuum abgedampft und der Rückstand aus     Aceton-          Hexan        umkristallisiert.    Das so erhaltene  20-(1'-Hydroxy-4'-tetrahydropyranyloxy       4'-methyl-pent-1'-yl)-47-5ss-pregnen-          2ss,3ss-diol-6-on          schmilzt    bei 147 bis 150  C. UV:     e247    = 14100.

    <I>Beispiel 2</I>       (20S)-20-Formyl-47-5ss-pregnen-2ss,3ss,14&alpha;-          triol-6-on-2,3-acetonid     (dieses     bisher    nicht beschriebene Ausgangsmaterial wird  wie folgt hergestellt:     3,3-Äthylendioxy-20-hydroxy-          methyl-45-pregnen    [K. Morita C. A. 54, 467 g (60)1  wird durch Epoxydierung und anschliessende Perchlor  säurebehandlung in das     20-Hydroxymethyl-5&alpha;-pregnan-          3,6-dion    (F. 180-181' C) übergeführt.

   Das Dion wird  durch Bromierung, Reduktion und Acetylierung zum       2&alpha;-Brom-20-hydroxymethyl-5&alpha;-pregnan-          3ss-ol-6-on-3,22-diacetat     (F. 207-208  C) umgesetzt. Nach Umsetzung mit Silber  acetat und anschliessender     Bromierung    wird das       7a-Brom-20-hydroxymethyl-5a.-pregnan-          2ss,3ss-diol-6-on-2,3,22-triacetat     (F.     147-1481    C) erhalten und nach Bromwasserstoff-      abspaltung in das A7-6-Keton (F. 208,5-209,5  C) über  geführt.

   Durch Allyloxydation mit Selendioxyd wird das       20-Hydroxymethyl-47-5&alpha;-pregnen-2ss,3ss,14&alpha;-          triol-6-on-2,3,22-triacetat     (F. 253-254  C) erhalten und dieses durch     alkalische     Hydrolyse unter Isomerisierung zum     20-Hydroxymethyl-          J7-5ss-pregnen-2ss,3ss,14&alpha;-triol-6-on    (F. 254-257 C)  umgesetzt.

   Mit BF3-Ätherat in Aceton wird das     2,3-          Acetonid    (F.     240-241'C)    dargestellt und dieses zum       20-Formyl-47-5ss-pregnen-2B,3ss,14a-triol-          6-on-2,3-acetonid     (F. 178-180'C; UV: E242 = 11400) mit Cr2O3 in  Pyridin oxydiert), wird mit der Grignardverbindung des  2-Methyl-3-butin-2-ol-tetrahydropyranyläthers wie im  Beispiel la beschrieben     umgesetzt    und aufgearbeitet.  Das so erhaltene Diastereomerengemisch des  2ss,3ss-Isopropylidendioxy-14&alpha;,22-dihydroxy       25-(tetrahydropyranyloxy)-5ss-cholest-          7-en-23-in-6-on     wird in Methanol mit Platin hydriert, wie im Beispiel 1b  beschrieben.

   Nach der Epimerentrennung durch     präpa-          rative    Dünnschichtchromatographie im System Chloro  form-Methanol = 95: 5 werden die Schutzgruppen mit  wässriger p-Toluolsulfonsäure in Tetrahydrofuran ab  gespalten. Nach Umkristallisation aus     Tetrahydrofuran-          Hexan    schmilzt das (22S) - 2ss, 3ss,14&alpha;, 22, 25     -Penta-          hydroxy-i7-5ss-cholesten-6-on    bei F. 251-252,5  C und  das (22     R)-2ss,3ss,14&alpha;.,22,25-Pentahydroxy-d7-5ss-cho-          lesten-6-on    bei F. 233-234  C.  



  <I>Beispiel 3</I>  a) Zu einer aus 2 g Magnesium und 6,4 ml     Äthyl-          bromid    in 100 ml abs. Äther hergestellten Lösung von  Äthylmagnesiumbromid werden 16 ml     2-Methyl-3-          butin-2-ol-tetrahydropyranyläther    in 100 ml abs.     Tetra-          hydrofuran    getropft. Die Lösung wird 30 Minuten bei  Raumtemperatur gerührt und unter Rühren in eine  auf -l0  C gekühlte Lösung von 4,7 g (20     S)-2ss,3ss-          Diacetoxy-20-formyl-47-5&alpha;-pregnen-6-on    in 200 ml abs.  Tetrahydrofuran getropft. Anschliessend lässt man auf  0 = C erwärmen und zersetzt mit Ammonchloridlösung.

    Durch Extraktion mit Äther erhält man ein Rohprodukt,  das an 200 g Aluminiumoxyd chromatographiert wird.  Die durch Elution mit 2 Liter Benzol-Petroläther (1 : 1)  erhaltene Fraktion wird verworfen. Das gewünschte  Produkt wird mit Chloroform, das<B>10%</B> Methanol ent  hält, eluiert und nochmals an 140 g Aluminiumoxyd  chromatographiert, wobei die Fraktionen im     Dünn-          schichtchromatogramm    verfolgt werden.

   Nach Ent  fernung von Nebenprodukten mit Petroläther-Benzol  (1 : 1) eluiert man mit Benzol und Benzol, das 1  Äther enthält, das  (22     R)-23,33-Diacetoxy-22-hydroxy-25-(tetra-          hydropyran-2-yloxy)-47-cholesten-23-in-6-on,     das nach Umlösen aus Isopropyläther bei 188  C       schmilzt.       UV: e243 = 14 600.    b) Zu 200 mg vorhydriertem Platinoxyd in 50 ml  Methanol gibt man 1,0 g  (22     R)-2B,3ss-Diacetoxy-22-hydroxy-25-(tetra-          hydropyran-2-yloxy)-47-cholesten-23-in-6-on     und hydriert bis zur Aufnahme von 75 ml Wasserstoff.

      Man erhält     (22R)-2B,3B-Diacetoxy-22-hydroxy-25-          (tetrahydropyran-2-yloxy)-J7-cholesten-6-on;    Schmelz  punkt l55-156  C; UV: e244 = 14 400.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 6-Ketosteroiden der Formel EMI0004.0038 oder von entsprechenden J7-Steroiden sowie von im Steroidgerüst weitere Substituenten tragenden Derivaten davon, in welcher Formel R, Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- oder Acylrest, R2 Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, Z Wasserstoff oder -CH3 und Y einen wenigstens 3 Kohlenstoffatome enthaltenden gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, welcher auch substi tuiert sein kann, bedeuten und worin das 5ständige Wasserstoffatom, die 21ständige Methylgruppe und der 22ständige OR1-Substituent a- oder ss-konfiguriert sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine ent sprechende 6-Keto-20-formyl-Verbindung mittels einer Verbindung der Formel Y'-MgX,

   worin Y' einen gege benenfalls substituierten, mindestens 3 Kohlenstoffatome enthaltenden gerad- oder verzweigtkettigen Alkinylrest und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten, in 22-Stellung selektiv grignardiert und anschliessend die im Rest Y' enthaltene ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung hydriert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Ausgangsprodukt 20-Formyl-47- 5ss-pregnen-2ss,3ss-diol-6-on-diacetat verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Ausgangsprodukt 20-Formyl-J7- 5α-pregnen-2ss,3ss-diol-6-on-diacetat verwendet. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Grignardierung mit dem Tetrahydropyranyläther des 2-Hydroxy-2-methyl-3-butin-4-yl-magnesiumbromids durchführt. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Grignardierung bei etwa -5 bis + 15 C, vorzugsweise bei etwa 0 bis + 5 C, durchführt. 5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung mit Pt02 durchgeführt wird. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1, 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in einem niederen Alkohol, vor zugsweise Methanol, durchführt.