CH501577A - Procédé de préparation d'acides phénylalcanoïques thérapeutiquement actifs - Google Patents

Procédé de préparation d'acides phénylalcanoïques thérapeutiquement actifs

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Description


  
 



  Procédé de préparation d'acides phénylalcanoïques thérapeutiquement actifs
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés thérapeutiquement actifs, de formule:
EMI1.1     
 dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un halogène, un radical alcoyle de Ci à CI éventuellement halogéné, alcoxy de C1 à   Cl,    alcoylthio de   Ct    à   C4    nitro ou cyano;

  R2 représente de l'hydrogène ou du fluor dans les positions 2', 3', 5' ou   6';    R3 représente de l'hydrogène, un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupes alcoyles de C1 à C4 éventuellement halogénés, alcoxy de   Ct    à C4, alcoylthio de   Ct    à C4, nitro ou cyano; et R5 représente un radical alcoyle de   Ct    à   C;    avec la restriction qu'au moins   l'un    de R1, R2 et R3 n'est pas de l'hydrogène.

  Ce procédé est caractérisé en ce que   l'on    fait réagir un composé de formule générale:
EMI1.2     
 dans laquelle R4 est un radical alcoyle de Cl à   Ct    avec du carbonate de diéthyle et de l'éthylate de sodium, on fait réagir le dérivé sodé du biphénylylmalonate résultant avec un composé halogéné de formule   Hal R5    on hydrolyse le produit et on chauffe finalement l'acide malonique pour le décarboxyler en un acide de formule   T.   



  L'acide ainsi obtenu peut ensuite être:
 1) soit neutralisé avec une base inorganique ou organique non toxique pour être transformée en un sel;
 2) soit utilisé pour la préparation d'esters avec des alcanols de C1 à   C4.   



   Pour exécuter le procédé selon l'invention, on peut utiliser l'ester éthylique de l'acide biphénylacétique. La préparation de l'ester malonique est de préférence réalisée à environ   100o    C, I'éthanol et l'excès de carbonate d'éthyle étant chassés par distillation à la fin de la réaction. On peut obtenir l'ester malonique libre en ajoutant un acide aqueux, par exemple de l'acide acétique. On peut ensuite dissoudre l'ester malonique dans de l'éthanol pour la préparation du dérivé sodé à l'aide d'éthylate de sodium et l'alcoylation subséquente. On hydrolyse l'ester malonique alcoylé, de préférence au moyen d'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol aqueux. Le sel de sodium se sépare et on en tire l'acide libre par acidification, de préférence au moyen d'acide chlorhydrique dilué.

  La décarboxylation de l'acide libre peut être effectuée par chauffage à environ 2000 C.



   Pour obtenir le sel de l'acide avec une base organique ou inorganique, on neutralise l'acide avec un poids équivalent de la base organique ou inorganique désirée, de manière connue.



   Les composés suivants sont représentatifs des composés de formule générale ci-dessus: acide 2- (4'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique, acide 2-(4'-chloro-4-biphénylyl)-propionique, acide 2-(4'-éthoxy-4-biphénylyl)-propionique, acide   2- (2,2'-difluoro-4-biphénylyl)-propionique,    acide   2-(2,2',6,6'-tétrafluoro-4-biphénylyl)-propionique,    acide 2-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-propionique, acide   ( + )-2- (2'-fluoro-4-biphénylyl)-propionique,    acide   (-)-2- < 2'-fluoro-4-biphénylyl)-propionique,    acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-propionique, acide 2-(2'-bromo-4-biphénylyl)-propionique, acide 2-(2-bromo-4-biphénylyl)-propionique, acide   2-(2,2'-dibromo-4-biphénylyl)-propionique.   



   Les composés de formule générale I ont des propriétés anti-inflammatoires et/ou analgésiques et/ou antipyrétiques. Ces propriétés varient d'un composé à l'autre  en fonction de la position et de la nature des substituants, mais sont de l'ordre d'au moins 100 fois l'activité de l'aspirine dans les composés préférés. En outre, certains de ces composés inhibent le bronchiospasme induit par la bradyquinine chez le cobaye. La plus forte activité a été constatée dans les composés de formule:
EMI2.1     
 dans laquelle   Rt,      R    et R5 sont tels que définis ci-dessus.



     I1    est entendu que les composés préparés conformément au procédé selon l'invention peuvent exister sous forme de stéréoisomères optiquement actifs. Ces isomères peuvent être préparés de manière connue.



   Les composés de formule générale   l    se sont avérés supérieurs à l'acide acétylsalicylique, cette supériorité se traduisant par un ou plusieurs des avantages suivants:
 (a) ils sont moins toxiques,
 (b) ils ont un indice thérapeutique supérieur,
 (c) ils sont plus stables en présence de vapeur d'eau,
 (d) ils sont plus solubles dans l'eau.



   L'activité thérapeutique des composés de formule générale I a été mesurée sur diverses espèces d'animaux.



  Par exemple, l'activité anti-inflammatoire a été déterminée par l'épreuve décrite par Adams et Cobb, Nature 1958, 181, 773. L'activité des composés essayés contre l'érythème provoqué par la lumière ultraviolette sur la peau épilée de cobaye est comparée à celle de l'aspirine.



   L'activité analgésique de ces composés. a été déterminée sur le rat, à l'aide d'une variante de la technique décrite par Randall et Selitto, Arch. int.   Parmacodyn.,    1957, 111, 409. Cette technique consiste à comparer l'effet analgésique des substances médicamenteuses à celle de l'aspirine en déterminant l'élévation du seuil de la douleur lorsqu'une pression est appliquée sur le pied enflammé.



   L'effet antipyrétique a été déterminé sur des rats dans lesquels la température avait été élevée par une injection sous-cutanée d'une suspension de levure. On a comparé les composés essayés avec des doses progressives d'aspirine.



   La toxicité aiguë des composés de formule générale I a été étudiée sur la souris, et dans certains cas sur le rat.



  L'indice thérapeutique de ces composés se compare généralement très favorablement à celui de l'aspirine.



      Exemple   
 A - Préparation d'une matière de départ:
 On traite 14,5 g de chlorure d'aluminium dans 60   ml    de nitro-benzène avec   9 mi    de chlorure d'acétyle et 17,69 g de   4-chloro-biphényle    en agitant à 100 C. Après 5h, on décompose le mélange avec de la glace et de l'acide chlorhydrique. On entraîne le nitro-benzène à la vapeur d'eau et on recueille le résidu cristallin, on le lave et on le recristallise dans de l'éthanol, obtenant ainsi le   4-acétyl-4'-chloroXbiphényIe,    p. f. 96-1030 C.



   On chauffe à reflux un mélange de 17,87 g de cette cétone, de 4 g de soufre et de 23   mi    de morpholine pendant 7 h, on dilue le mélange avec 25   ml    d'éthanol et on recueille le thiomorpholide qui s'est séparé et le lave avec   50ml    d'éthanol. On l'hydrolyse par chauffage à reflux avec   140 mi    d'éthanol à   7O0/o    et une solution d'hydroxyde de sodium à 50   O/o    pendant 8 h. On distille l'alcool, on dilue le résidu avec de   l'eau    chaude, on le traite au charbon de bois, on le filtre et on l'acidule avec de l'acide chlorhydrique dilué. On recueille le solide qui s'est séparé, on le lave et on le recristallise dans de l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi l'acide 4'-chloro-4-biphénylylacétique, p. f. 158-1610 C.



   (Trouvé: C 68,15; H 3,95.



     CllHllClO2    exige C 68,1 ; H 4,5   0/o.)   
 On chauffe à reflux 180g d'acide 4'-chloro-4-biphénylyl-acétique avec 500   ml    d'éthanol et 50   ml    d'acide sulfurique concentré jusqu'au lendemain. On distille l'alcool et on dilue le résidu avec de l'eau. On recueille l'ester qui s'est séparé et on le recristallise dans de l'éther de pétrole (p. éb.   40-600    C), obtenant ainsi le 4'-chloro-4-biphénylylacétate d'éthyle, p. f. 650 C.



   (Trouvé: C 69,8; H 5,7;   C1    12,9.



     ClejHl5ClO2    exige C 69,9; H 5,5;   C1    12,9   0/o.)   
 B - Mise en   oeuvre    du procédé:
 On ajoute, à 1000 C et en agitant, une solution d'éthylate de sodium (préparée à partir de 12,9 g de sodium) dans 325   ml    d'éthanol à une solution de 123 g de 4'chloro-4-biphénylyl-acétate d'éthyle dans   710 ml    de carbonate de diéthyle. On distille le mélange jusqu'à ce que la température en tête de la colonne atteigne 1240 C et on refroidit le résidu à 00 C jusqu'au lendemain.

  On le traite avec 62   ml    d'acide acétique glacial dans 250   ml    d'eau, on extrait le mélange à   l'éther,    on lave les extraits éthérés avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, et on les sèche. On évapore l'éther et on distille le résidu, obtenant ainsi une huile qui se solidifie par refroidissement dans un mélange d'anhydride carbonique solide et d'acétone. On le recristallise dans de l'éther de pétrole (p. éb.   40-600    C), obtenant ainsi le 4'-chloro-4-biphénylylmalonate d'éthyle, p. f. 47-490 C.



   (Trouvé: C 65,5; H 5,5;   C1    10,5.



      Cl9Hl9ClO4 exige C 65,8; H 5,5; C1 1O,2 /o.)   
 A une solution agitée d'éthylate de sodium (dérivant de 2,5 g de sodium) dans   100ml    d'éthanol, on ajoute 34,7 g de 4'-chloro-4-biphénylyl-malonate d'éthyle, puis 16,5 ml d'iodure de méthyle. On chauffe le mélange à reflux pendant 2h, on ajoute   10ml    d'iodure de méthyle et on chauffe le mélange à reflux pendant encore 1 h. On distille l'alcool et on hydrolyse le résidu en le chauffant à reflux pendant   5h    avec   200ml    d'une solution d'hydroxyde de sodium 2,5 N dans 100   ml    d'éthanol.

  On distille l'alcool, on acidule le résidu aqueux, on recueille l'acide malonique qui a précipité et on le décarboxyle par chauffage à   1900 C    pendant   i h.    On cristallise le résidu dans de   Méthanol    aqueux, obtenant ainsi l'acide   2-(4'- chloro      - 4- biphénylyi).propionique,    p. f.   175-1760 C.   

 

   (Trouvé: C 69,5; H 5,1;   C1    13,8.



      C1j-H11CiO2 exige C 69,2; H 5,0; Cl 13,6 /o.)   
 Les acides suivants ont été préparés de manière semblable à partir du 4-biphénylyl-malonate d'éthyle approprié et de l'halogénure d'alcoyle approprié:   acide 2-(4'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique,   
 p. f. 153-1540 C,
 (Trouvé: C 70,3; H 5,7;   C1    13,15.



     Cla "ClOOexige C      C 70,0;    H 5,5;   C1    12,9   o/o),    - acide   2.(2.-bromo-4'biphényiyl).propionique,   
 p. f. 133-1350 C,  
 (Trouvé: C 59,1; H 4,3.



     ClDHl3BrO2    exige C 59,0; H 4,3   O/o),    - acide   2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-propionique,   
 p. f.   110-111     C,
 (Trouvé: C 74,2; H 5,4.



     C55H18FO2    exige C 73,8; H 5,3    /o),    - acide   a-(2'-chloro-4-biphénylyl)-propionique,   
   p. L    110-1120 C,
 (Trouvé: C   69,6;    H 5,4: Cl 13,8.



     Cl.Hl3ClO2    exige C 69,2; H 5,0;   C1      13,6 0/o),      acide a- (2'-fluoro.4.biphénylyl)-propionique,   
 p. f. 94,5-970 C,
 (Trouvé: C 73,7; H 5,5.



     C15H55FO2    exige C 73,8; H 5,3   O/o),    - acide   a-(2-méthyl-4-biphénylyl)-propionique,   
 p. f. 101-1030 C,
 (Trouvé: C 80,0; H 6,9.



     C16H56O2 exige    C 80,0; H   6,7 0/o),    - acide &alpha;-(2-méthoxy-4-biphénylyl)-propionique,
 p. f. 111-113,50 C,
 (Trouvé: C 74,8: H 6,3.

 

     Cl6Hl603    exige C 75,0; H 6,25   O/o.)   
 Les acides libres obtenus de la manière décrite cidessus peuvent être utilisés pour la préparation d'esters, comme suit:
 On chauffe à reflux pendant 5 h un mélange de 10 g d'acide   2-(2'-chloro-4-biphénylyl)-propionique,    de 2,5   ml    d'acide sulfurique concentré et de 75   ml    d'éthanol, on distille l'excès d'alcool sous vide et on dilue le résidu avec de l'eau. On extrait l'ester à   l'éther,    on lave l'extrait avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et avec de   l'eau    et on le sèche. On évapore le solvant et on distille le résidu, obtenant ainsi du 2-(2'-chloro-4-biphénylyl)-propionate d'éthyle, p. éb. 166-1680 C/1,4 mm.

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    1. Procédé de préparation de composés de formule: EMI3.1 dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un halogène, un radical alcoyle de Ct à C4 éventuellement halogéné, alcoxy de C1 à C4, alcoylthio de Ct à Ci, nitro ou cyano; R2 représente de l'hydrogène ou du fluor dans les positions 2', 3', 5' ou 6';
    R3 représente de l'hydrogène, un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupes alcoyles de C1 à C4 éventuellement halogénés, alcoxy de C1 à C4, alcoylthio de C1 à C4, nitro ou cyano; et R5 représente un radical alcoyle de C1 à C4; avec la restriction qu'au moins l'un de Rt, R2 et R3 n'est pas de l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale: EMI3.2 dans laquelle R4 est un radical alcoyle de C1 à C4 avec du carbonate de diéthyle et de l'éthylate de sodium, on fait réagir le dérivé sodé du biphénylylmalonate résultant avec un composé halogéné de formule Hal - R5, on hydrolyse le produit et on chauffe finalement l'acide malonique pour le décarboxyler en un acide de formule I.
    II. Utilisation de l'acide obtenu conformément au procédé selon la revendication I pour la préparation de l'ester de celui-ci avec un des alcanols de Cl à Cl.
    SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on neutralise l'acide obtenu avec une base inorganique ou organique non toxique pour le transformer en un sel.
    2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on fait réagir du 2.fluoro.4.biphénylyl-acétate d'éthyle avec du carbonate de diéthyle et de l'éthylate de sodium, on fait réagir le dérivé sodé de l'ester malonique ainsi formé avec un halogénure de méthyle, on hydrolyse l'ester a-méthyl-malonique et on décarboxyle l'acide a-méthyl-malonique par chauffage, obtenant ainsi de l'acide 2-(2-fluoro-4-biphénylyl)-propionique.
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