Procédé de préparation d'un complexe stable de fluorure stanneux L'introduction récente en prophylaxie dentaire locale, des dérivés fluorés, unanimement reconnus, à l'heure actuelle comme l'un des moyens les plus efficaces de prévention de la carie dentaire, que ce soit sous forme de solutions ou de pâtes et plus spécialement de pâtes dentifrices, pose, en fonction de la nature chimique même des fluorures utilisés, le problème de leur stabilité, directement liée à leur activité.
En effet, pour être actif, le fluor doit se trouver sous forme ionisée et il importe de le conserver dans cet état dans les préparations où il entre en tant que principe actif anticariogène.
Parmi les divers fluorures métalliques utilisés, les sels alcalins solubles dans l'eau, ne posent pas de problèmes particuliers car ils sont dans les conditions qui nous intéressent, relativement stables.
Par contre, le fluorure stanneux, F2 Sn, utilisé depuis peu pour sa grande solu bilité dans l'eau et son grand pouvoir de dissociation ionique, est très instable. Comme pour de nombreux sels d'étain, ses solutions aqueuses s'hydrolysent en quelques heures, laissant déposer un sel insoluble, l'oxyfluorure stanneux (O F2 S-n) ayant perdu toute activité, tandis que la solution s'acidifie par mise en liberté d'acide fluorhy drique.
En solution hydro-glycérinée, le pouvoir inhibiteur d'hydrolyse de la glycérine, permet, proportionnellement à sa concentration, de diminuer l'intensité du phénomène, de même qu'en milieu pâteux (dans une pâte dentifrice en particulier) les polyols .(glycérol, sorbitol entre autres) entrant couramment dans la composition de la phase liquide de l'excipient, entraînent un effet frénateur de la dégradation hydrolytique du fluorure stanneux sans toutefois l'arrêter dans le temps.
Die plus, les préparations en pâte (topiques, et plus spécialement encore les pâtes dentifrices) sont des mi- lieux complexes renfermant des constituants et des prin cipes actifs variés (tensio-actifs, savons, moussants, mouillants, bactéricides, principes thérapeutiques spé ciaux) qui engendrent souvent des pH assez élevés favo risant l'hydrolyse.
La présente invention a pour but la stabilisation du fluorure stanneux en particulier dans les solutions et pâtes dentifrices. Cette stabilisation entraîne et garantit une conservation durable de l'activité anticariogène du fluorure mis en ouvre.
On sait que les acides-alcools a donnent avec cer tains métaux et métalloïdes comme le bore, l'arsenic, le bismuth, l'antimoine, le germanium... par fixation à la fois sur les fonctions acide et alcool voisines des sels complexes dans lesquels le métal ou le métalloïde est, en partie, dissimulé.
La réactivité des fonctions alcool secondaire et alcool tertiaire est plus marquée que celle des fonctions alcool primaire, et les diacides donnent des complexes plus stables que les monoacides.
Selon la présente invention on a pensé appliquer aux sels d'étain, métal du 4e groupe, voisin de l'antimoine dans la classification périodique, ces propriétés intéres santes de chélation, dans le but d'obtenir un produit moins hydrolysable et permettant, grâce au blocage du métal, de conserver au fluor anticariogène une activité ionique intacte.
A titre d'acides-alcools a convenant particulièrement bien à la présente invention on peut citer les diacides d'alcools secondaires et notamment l'acide tartrique droit COOH-CHOH-CHOH-COOH, qui répond au maxi mum de réactivité pour obtenir une bonne stabilité du complexe.
Afin d'obtenir les conditions expérimentales les plus favorables à l'obtention de la meilleure stabilisation pos- cible, un certain nombre d'essais ont été réalisés en solu tion aqueuse, en solution hydroglycérinée, en milieu pâteux de la façon suivante <I>Qualitativement</I> L'acide tartrique droit a été utilisé a) Pur (COOH-CHOH-CHOH-COOH). Dans ce cas, en fonction des conditions d'utilisation et de concen tration, il est nécessaire, pour obtenir une solution stable, après addition du fluorure stanneux, de saturer préala blement (par exemple par la soude) les deux fonctions acides dans la proportion de 80 à 90 0/o minimum.
b) sous forme de ses ,sels de sodium Tartrate acide = COONa-CHOH-CHOH-COOH, OH2 Tartrate neutre= COONa-CHOH-CHOH-COONa, 20H..
c) sous forme d'un mélange de ces sels d) sous forme d'un mélange acide - sels dé sodium. <I>Quantitativement</I> Par analogie avec le complexe d'antimoine qui cor respond à la fixation d'un atome de métal pour une mo lécule d'acide tartrique, dans un premier temps, on fait réagir 1 molécule acide tartrique / 1 molécule fluorure stan- neux (mélange équimoléculaire) puis, on fait varier dans le sens suivant le -rapport acide tartrique/fluorure stan- neux.
1. 1/2 molécule acide tratrique / 1 molécule fluorure stanneux.
2. 2 molécules acide tartrique / 1 molécule fluorure stanneux.
La combinaison qui donne le meilleur résultat est la suivante <I>a) qualitativement:</I> un mélange de tartrate acide et de tartrate neutre de sodium, <I>b) quantitativement:</I> le mélangea été utilisé dans la proportion suivante Tartrate acide de sodium . . . 330/o Tartrate neutre de sodium . . . 660/o et dans son rapport avec le fluorure stanneux, dans la proportion de 2 molécules acide tartrique / 1 molécule fluorure stanneux.
<I>En solution</I> aqueuse <I>:</I> le complexe est stable entre pH = 4,5 et pH = 5.
En solution hydro-glycérinée : (renfermant de 40 à 60 0/o de glycérine) le complexe est stable entre pH = 5 et pH = 6.
<I>En milieu pâteux</I> (pâte dentifrice) : la phase aqueuse représentant de 60 à 70,0/o du poids total et corres pondant à une concentration en polyol de 40 à 600/o, le complexe est stable entre pH = 5 et pH = 6.
Le pH terminal de la préparation étant un facteur capital de la stabilité du complexe fluoré formé, il est indispensable, avant d'incorporer ce dernier à l'excipient, liquide ou pâteux, d'en vérifier préalablement le pH et de l'amener, le cas échéant, à une valeur moyenne com prise dans les limites établies par l'expérimentation. Les exemples suivants sont décrits à titre non limitatif mais illustratif de solutions et pâtes dentifrices anticario- gènes contenant le nouveau complexe selon l'invention.
La concentration type en fluor adoptée est celle qui est recommandée par l'O.M.S. dans les préparations locales destinées à la prophylaxie de la carie dentaire, soit 100 mg de fluor métalloïdique pour 100 g de prépa ration, mais l'invention est, proportionnellement, valable pour des concentrations supérieures ou inférieures.
EMI0002.0036
<I>I. <SEP> --, <SEP> Solution <SEP> -</I>
<tb> Fluorure <SEP> stanneux <SEP> ...... <SEP> ......0,400g <SEP> correspond <SEP> environ <SEP> à
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> F <SEP> (exact <SEP> à <SEP> 97 <SEP> mg <SEP> F)
<tb> Tartrate <SEP> neutre <SEP> de <SEP> sod. <SEP> ..... <SEP> 0,782 <SEP> g <SEP> correspond <SEP> à
<tb> acide <SEP> T <SEP> : <SEP> 0,510 <SEP> g
<tb> Tartrate <SEP> acide <SEP> de <SEP> sod. <SEP> ......... <SEP> 0,323 <SEP> g <SEP> correspond <SEP> à
<tb> acide <SEP> T <SEP> :
<SEP> 0,255 <SEP> g
<tb> Glycérine <SEP> ..<B>........</B> <SEP> ...<B>................</B> <SEP> .. <SEP> . <SEP> <B>30g</B>
<tb> Eau <SEP> q.s.p. <SEP> .............. <SEP> ......... <SEP> 100 <SEP> g
<tb> II <SEP> <I>- <SEP> Pâte <SEP> dentifrice</I>
<tb> Fluorure <SEP> stanneux <SEP> ............... <SEP> 0,400 <SEP> g <SEP> correspond <SEP> à
<tb> F- <SEP> = <SEP> environ <SEP> <B>100</B> <SEP> mg
<tb> Tartrate <SEP> neutre <SEP> de <SEP> sod. <SEP> ------ <SEP> 0,782 <SEP> g <SEP> correspond <SEP> à
<tb> acide <SEP> T <SEP> : <SEP> 0,510 <SEP> g
<tb> Tartrate <SEP> acide <SEP> de <SEP> sod. <SEP> ......... <SEP> 0,323 <SEP> g <SEP> correspond <SEP> à
<tb> acide <SEP> T <SEP> :
<SEP> 0,255 <SEP> g
<tb> Excipient <SEP> q.s.p. <SEP> ..................... <SEP> 100 <SEP> g
<tb> III <SEP> - <SEP> <I>Solution</I>
<tb> Fluorure <SEP> stanneux <SEP> ,..... <SEP> 0,272 <SEP> g <SEP> corresp. <SEP> à <SEP> F- <SEP> : <SEP> 66 <SEP> mg
<tb> Fluorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> ... <SEP> 0,075 <SEP> g <SEP> corresp. <SEP> à <SEP> F- <SEP> : <SEP> 33 <SEP> mg
<tb> Tartrate <SEP> neutre <SEP> de <SEP> sod. <SEP> 0,532g <SEP> corresp. <SEP> à <SEP> A.T.: <SEP> 0,347g
<tb> Tartrate <SEP> acide <SEP> de <SEP> sod. <SEP> 0,220g <SEP> corresp. <SEP> à <SEP> A.T.: <SEP> 0,174g
<tb> Glycérine <SEP> ........................ <SEP> <B>30g</B>
<tb> Eau <SEP> q.s.p. <SEP> ..................... <SEP> 100g
<tb> IV <SEP> - <SEP> <I>Pâte <SEP> dentifrice</I>
<tb> Fluorure <SEP> stanneux <SEP> ...... <SEP> 0,272 <SEP> g <SEP> corresp. <SEP> à <SEP> F- <SEP> :
<SEP> 66 <SEP> mg
<tb> Fluorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> ... <SEP> 0,075 <SEP> g <SEP> corresp. <SEP> à <SEP> F- <SEP> : <SEP> 33 <SEP> mg
<tb> Tartrate <SEP> neutre <SEP> de <SEP> sod. <SEP> 0,532g <SEP> corresp. <SEP> à <SEP> A.T. <SEP> : <SEP> <B>0,347g</B>
<tb> Tartrate <SEP> acide <SEP> de <SEP> sod. <SEP> 0,220g <SEP> corresp. <SEP> à <SEP> A.T. <SEP> : <SEP> <B>0,174g</B>
<tb> Excipient <SEP> q.s.p. <SEP> ............ <SEP> 100g
<tb> <I>V <SEP> - <SEP> Pâte <SEP> dentifrice</I>
<tb> ou <SEP> le <SEP> complexe <SEP> est <SEP> réalisé <SEP> à <SEP> partir <SEP> de <SEP> deux <SEP> molécules
<tb> d'acide <SEP> tartrique <SEP> droit <SEP> à <SEP> l'état <SEP> de <SEP> sel <SEP> acide <SEP> de <SEP> sodium <SEP> et
<tb> d'une <SEP> molécule <SEP> de <SEP> fluorure <SEP> stanneux.
EMI0002.0037
EMI0003.0000
Dans les conditions de l'exemple V on obtient une pâte dentifrice anticariogène telle qu'un gramme de cette pâte renferme 4 milligrammes de fluorure stanneux, soit 0,97 mg de fluor à l'état d'ion F-. Cette concentration est celle recommandée par l'Organisation Mondiale de la Santé pour la prophylaxie de la carie dentaire par voie topique.
Si dans les conditions d'emploi moyennes, de deux brossages par jour, on veut bien considérer que la quan tité de fluor apportée journellement à la dent à l'état d'ion F- est d'environ 1,94 mg, sur laquelle la moitié est rejetée et perdue au cours du rinçage, on voit que la quantité active recommandée de 1 mg de fluor (F-) par jour est respectée, puisque, au cours des deux brossages journaliers, la quantité utilisable par la dent est d'en viron 0,97 mg de fluor F-.