Procédé de préparation d'un complexe stable de fluorure stanneux L'introduction récente en prophylaxie dentaire locale, des dérivés fluorés, unanimement reconnus, à l'heure actuelle comme l'un des moyens les plus efficaces de prévention de la carie dentaire, que ce soit sous forme de solutions ou de pâtes et plus spécialement de pâtes dentifrices, pose, en fonction de la nature chimique même des fluorures utilisés, le problème de leur stabilité, directement liée à leur activité.
En effet, pour être actif, le fluor doit se trouver sous forme ionisée et il importe de le conserver dans cet état dans les préparations où il entre en tant que principe actif anticariogène.
Parmi les divers fluorures métalliques utilisés, les sels alcalins solubles dans l'eau, ne posent pas de problèmes particuliers car ils sont dans les conditions qui nous intéressent, relativement stables.
Par contre, le fluorure stanneux, F2 Sn, utilisé depuis peu pour sa grande solu bilité dans l'eau et son grand pouvoir de dissociation ionique, est très instable. Comme pour de nombreux sels d'étain, ses solutions aqueuses s'hydrolysent en quelques heures, laissant déposer un sel insoluble, l'oxyfluorure stanneux (O F2 S-n) ayant perdu toute activité, tandis que la solution s'acidifie par mise en liberté d'acide fluorhy drique.
En solution hydro-glycérinée, le pouvoir inhibiteur d'hydrolyse de la glycérine, permet, proportionnellement à sa concentration, de diminuer l'intensité du phénomène, de même qu'en milieu pâteux (dans une pâte dentifrice en particulier) les polyols .(glycérol, sorbitol entre autres) entrant couramment dans la composition de la phase liquide de l'excipient, entraînent un effet frénateur de la dégradation hydrolytique du fluorure stanneux sans toutefois l'arrêter dans le temps.
Die plus, les préparations en pâte (topiques, et plus spécialement encore les pâtes dentifrices) sont des mi- lieux complexes renfermant des constituants et des prin cipes actifs variés (tensio-actifs, savons, moussants, mouillants, bactéricides, principes thérapeutiques spé ciaux) qui engendrent souvent des pH assez élevés favo risant l'hydrolyse.
La présente invention a pour but la stabilisation du fluorure stanneux en particulier dans les solutions et pâtes dentifrices. Cette stabilisation entraîne et garantit une conservation durable de l'activité anticariogène du fluorure mis en ouvre.
On sait que les acides-alcools a donnent avec cer tains métaux et métalloïdes comme le bore, l'arsenic, le bismuth, l'antimoine, le germanium... par fixation à la fois sur les fonctions acide et alcool voisines des sels complexes dans lesquels le métal ou le métalloïde est, en partie, dissimulé.
La réactivité des fonctions alcool secondaire et alcool tertiaire est plus marquée que celle des fonctions alcool primaire, et les diacides donnent des complexes plus stables que les monoacides.
Selon la présente invention on a pensé appliquer aux sels d'étain, métal du 4e groupe, voisin de l'antimoine dans la classification périodique, ces propriétés intéres santes de chélation, dans le but d'obtenir un produit moins hydrolysable et permettant, grâce au blocage du métal, de conserver au fluor anticariogène une activité ionique intacte.
A titre d'acides-alcools a convenant particulièrement bien à la présente invention on peut citer les diacides d'alcools secondaires et notamment l'acide tartrique droit COOH-CHOH-CHOH-COOH, qui répond au maxi mum de réactivité pour obtenir une bonne stabilité du complexe.
Afin d'obtenir les conditions expérimentales les plus favorables à l'obtention de la meilleure stabilisation pos- cible, un certain nombre d'essais ont été réalisés en solu tion aqueuse, en solution hydroglycérinée, en milieu pâteux de la façon suivante <I>Qualitativement</I> L'acide tartrique droit a été utilisé a) Pur (COOH-CHOH-CHOH-COOH). Dans ce cas, en fonction des conditions d'utilisation et de concen tration, il est nécessaire, pour obtenir une solution stable, après addition du fluorure stanneux, de saturer préala blement (par exemple par la soude) les deux fonctions acides dans la proportion de 80 à 90 0/o minimum.
b) sous forme de ses ,sels de sodium Tartrate acide = COONa-CHOH-CHOH-COOH, OH2 Tartrate neutre= COONa-CHOH-CHOH-COONa, 20H..
c) sous forme d'un mélange de ces sels d) sous forme d'un mélange acide - sels dé sodium. <I>Quantitativement</I> Par analogie avec le complexe d'antimoine qui cor respond à la fixation d'un atome de métal pour une mo lécule d'acide tartrique, dans un premier temps, on fait réagir 1 molécule acide tartrique / 1 molécule fluorure stan- neux (mélange équimoléculaire) puis, on fait varier dans le sens suivant le -rapport acide tartrique/fluorure stan- neux.
1. 1/2 molécule acide tratrique / 1 molécule fluorure stanneux.
2. 2 molécules acide tartrique / 1 molécule fluorure stanneux.
La combinaison qui donne le meilleur résultat est la suivante <I>a) qualitativement:</I> un mélange de tartrate acide et de tartrate neutre de sodium, <I>b) quantitativement:</I> le mélangea été utilisé dans la proportion suivante Tartrate acide de sodium . . . 330/o Tartrate neutre de sodium . . . 660/o et dans son rapport avec le fluorure stanneux, dans la proportion de 2 molécules acide tartrique / 1 molécule fluorure stanneux.
<I>En solution</I> aqueuse <I>:</I> le complexe est stable entre pH = 4,5 et pH = 5.
En solution hydro-glycérinée : (renfermant de 40 à 60 0/o de glycérine) le complexe est stable entre pH = 5 et pH = 6.
<I>En milieu pâteux</I> (pâte dentifrice) : la phase aqueuse représentant de 60 à 70,0/o du poids total et corres pondant à une concentration en polyol de 40 à 600/o, le complexe est stable entre pH = 5 et pH = 6.
Le pH terminal de la préparation étant un facteur capital de la stabilité du complexe fluoré formé, il est indispensable, avant d'incorporer ce dernier à l'excipient, liquide ou pâteux, d'en vérifier préalablement le pH et de l'amener, le cas échéant, à une valeur moyenne com prise dans les limites établies par l'expérimentation. Les exemples suivants sont décrits à titre non limitatif mais illustratif de solutions et pâtes dentifrices anticario- gènes contenant le nouveau complexe selon l'invention.
La concentration type en fluor adoptée est celle qui est recommandée par l'O.M.S. dans les préparations locales destinées à la prophylaxie de la carie dentaire, soit 100 mg de fluor métalloïdique pour 100 g de prépa ration, mais l'invention est, proportionnellement, valable pour des concentrations supérieures ou inférieures.
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<I>I. <SEP> --, <SEP> Solution <SEP> -</I>
<tb> Fluorure <SEP> stanneux <SEP> ...... <SEP> ......0,400g <SEP> correspond <SEP> environ <SEP> à
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> F <SEP> (exact <SEP> à <SEP> 97 <SEP> mg <SEP> F)
<tb> Tartrate <SEP> neutre <SEP> de <SEP> sod. <SEP> ..... <SEP> 0,782 <SEP> g <SEP> correspond <SEP> à
<tb> acide <SEP> T <SEP> : <SEP> 0,510 <SEP> g
<tb> Tartrate <SEP> acide <SEP> de <SEP> sod. <SEP> ......... <SEP> 0,323 <SEP> g <SEP> correspond <SEP> à
<tb> acide <SEP> T <SEP> :
<SEP> 0,255 <SEP> g
<tb> Glycérine <SEP> ..<B>........</B> <SEP> ...<B>................</B> <SEP> .. <SEP> . <SEP> <B>30g</B>
<tb> Eau <SEP> q.s.p. <SEP> .............. <SEP> ......... <SEP> 100 <SEP> g
<tb> II <SEP> <I>- <SEP> Pâte <SEP> dentifrice</I>
<tb> Fluorure <SEP> stanneux <SEP> ............... <SEP> 0,400 <SEP> g <SEP> correspond <SEP> à
<tb> F- <SEP> = <SEP> environ <SEP> <B>100</B> <SEP> mg
<tb> Tartrate <SEP> neutre <SEP> de <SEP> sod. <SEP> ------ <SEP> 0,782 <SEP> g <SEP> correspond <SEP> à
<tb> acide <SEP> T <SEP> : <SEP> 0,510 <SEP> g
<tb> Tartrate <SEP> acide <SEP> de <SEP> sod. <SEP> ......... <SEP> 0,323 <SEP> g <SEP> correspond <SEP> à
<tb> acide <SEP> T <SEP> :
<SEP> 0,255 <SEP> g
<tb> Excipient <SEP> q.s.p. <SEP> ..................... <SEP> 100 <SEP> g
<tb> III <SEP> - <SEP> <I>Solution</I>
<tb> Fluorure <SEP> stanneux <SEP> ,..... <SEP> 0,272 <SEP> g <SEP> corresp. <SEP> à <SEP> F- <SEP> : <SEP> 66 <SEP> mg
<tb> Fluorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> ... <SEP> 0,075 <SEP> g <SEP> corresp. <SEP> à <SEP> F- <SEP> : <SEP> 33 <SEP> mg
<tb> Tartrate <SEP> neutre <SEP> de <SEP> sod. <SEP> 0,532g <SEP> corresp. <SEP> à <SEP> A.T.: <SEP> 0,347g
<tb> Tartrate <SEP> acide <SEP> de <SEP> sod. <SEP> 0,220g <SEP> corresp. <SEP> à <SEP> A.T.: <SEP> 0,174g
<tb> Glycérine <SEP> ........................ <SEP> <B>30g</B>
<tb> Eau <SEP> q.s.p. <SEP> ..................... <SEP> 100g
<tb> IV <SEP> - <SEP> <I>Pâte <SEP> dentifrice</I>
<tb> Fluorure <SEP> stanneux <SEP> ...... <SEP> 0,272 <SEP> g <SEP> corresp. <SEP> à <SEP> F- <SEP> :
<SEP> 66 <SEP> mg
<tb> Fluorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> ... <SEP> 0,075 <SEP> g <SEP> corresp. <SEP> à <SEP> F- <SEP> : <SEP> 33 <SEP> mg
<tb> Tartrate <SEP> neutre <SEP> de <SEP> sod. <SEP> 0,532g <SEP> corresp. <SEP> à <SEP> A.T. <SEP> : <SEP> <B>0,347g</B>
<tb> Tartrate <SEP> acide <SEP> de <SEP> sod. <SEP> 0,220g <SEP> corresp. <SEP> à <SEP> A.T. <SEP> : <SEP> <B>0,174g</B>
<tb> Excipient <SEP> q.s.p. <SEP> ............ <SEP> 100g
<tb> <I>V <SEP> - <SEP> Pâte <SEP> dentifrice</I>
<tb> ou <SEP> le <SEP> complexe <SEP> est <SEP> réalisé <SEP> à <SEP> partir <SEP> de <SEP> deux <SEP> molécules
<tb> d'acide <SEP> tartrique <SEP> droit <SEP> à <SEP> l'état <SEP> de <SEP> sel <SEP> acide <SEP> de <SEP> sodium <SEP> et
<tb> d'une <SEP> molécule <SEP> de <SEP> fluorure <SEP> stanneux.
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EMI0003.0000
Dans les conditions de l'exemple V on obtient une pâte dentifrice anticariogène telle qu'un gramme de cette pâte renferme 4 milligrammes de fluorure stanneux, soit 0,97 mg de fluor à l'état d'ion F-. Cette concentration est celle recommandée par l'Organisation Mondiale de la Santé pour la prophylaxie de la carie dentaire par voie topique.
Si dans les conditions d'emploi moyennes, de deux brossages par jour, on veut bien considérer que la quan tité de fluor apportée journellement à la dent à l'état d'ion F- est d'environ 1,94 mg, sur laquelle la moitié est rejetée et perdue au cours du rinçage, on voit que la quantité active recommandée de 1 mg de fluor (F-) par jour est respectée, puisque, au cours des deux brossages journaliers, la quantité utilisable par la dent est d'en viron 0,97 mg de fluor F-.
Process for preparing a stable complex of stannous fluoride The recent introduction in local dental prophylaxis of fluorinated derivatives, unanimously recognized at present as one of the most effective means of preventing dental caries, than this either in the form of solutions or pastes and more especially toothpastes, poses, depending on the very chemical nature of the fluorides used, the problem of their stability, directly linked to their activity.
In fact, to be active, fluorine must be in ionized form and it is important to keep it in this state in the preparations where it enters as an anticariogenic active principle.
Among the various metal fluorides used, the alkaline salts soluble in water, do not pose any particular problems because they are, under the conditions which interest us, relatively stable.
On the other hand, the stannous fluoride, F2 Sn, used recently for its great solubility in water and its great power of ionic dissociation, is very unstable. As with many tin salts, its aqueous solutions hydrolyze in a few hours, leaving an insoluble salt to deposit, the stannous oxyfluoride (O F2 Sn) having lost all activity, while the solution becomes acidified by release. hydrofluoric acid.
In hydro-glycerine solution, the hydrolysis inhibitory power of glycerin makes it possible, in proportion to its concentration, to reduce the intensity of the phenomenon, as well as in a pasty medium (in a toothpaste in particular) polyols. ( glycerol, sorbitol among others) commonly used in the composition of the liquid phase of the excipient, cause a frenetic effect of the hydrolytic degradation of stannous fluoride without however stopping it over time.
In addition, paste preparations (topicals, and more specifically toothpaste) are complex media containing various constituents and active principles (surfactants, soaps, foaming agents, wetting agents, bactericides, special therapeutic principles. ) which often generate rather high pHs favoring hydrolysis.
The object of the present invention is the stabilization of stannous fluoride, in particular in solutions and toothpastes. This stabilization leads to and guarantees lasting conservation of the anticariogenic activity of the fluoride used.
We know that acid-alcohols a give with certain metals and metalloids such as boron, arsenic, bismuth, antimony, germanium ... by fixing both on the acid and alcohol functions neighboring complex salts in which the metal or metalloid is, in part, concealed.
The reactivity of the secondary alcohol and tertiary alcohol functions is more marked than that of the primary alcohol functions, and the diacids give more stable complexes than the monoacids.
According to the present invention, it has been thought to apply to salts of tin, a metal of the 4th group, close to antimony in the periodic table, these interesting chelation properties, with the aim of obtaining a less hydrolyzable product and allowing, thanks to on blocking the metal, to keep the anticariogenic fluorine intact ionic activity.
By way of acid-alcohols a which are particularly suitable for the present invention, mention may be made of the diacids of secondary alcohols and in particular the straight tartaric acid COOH-CHOH-CHOH-COOH, which meets the maximum reactivity in order to obtain good stability of the complex.
In order to obtain the most favorable experimental conditions for obtaining the best post-target stabilization, a certain number of tests were carried out in aqueous solution, in hydroglycerol solution, in a pasty medium as follows <I> Qualitatively </I> The right tartaric acid was used a) Pure (COOH-CHOH-CHOH-COOH). In this case, depending on the conditions of use and concentration, it is necessary, in order to obtain a stable solution, after addition of the stannous fluoride, to saturate the two acid functions in advance (for example with sodium hydroxide) in the proportion from 80 to 90 0 / o minimum.
b) in the form of its, sodium salts Acid tartrate = COONa-CHOH-CHOH-COOH, OH2 Neutral tartrate = COONa-CHOH-CHOH-COONa, 20H ..
c) in the form of a mixture of these salts d) in the form of an acid - sodium salts mixture. <I> Quantitatively </I> By analogy with the antimony complex which corresponds to the attachment of a metal atom to a tartaric acid molecule, first of all, 1 tartaric acid molecule is reacted / 1 molecule stannous fluoride (equimolecular mixture) then, one varies in the direction according to the -tartaric acid / stannous fluoride ratio.
1. 1/2 molecule of tratric acid / 1 molecule of stannous fluoride.
2. 2 molecules tartaric acid / 1 molecule stannous fluoride.
The combination which gives the best result is the following <I> a) qualitatively: </I> a mixture of acid tartrate and neutral sodium tartrate, <I> b) quantitatively: </I> the mixture was used in the following proportion Sodium acid tartrate. . . 330 / o Neutral sodium tartrate. . . 660 / o and in its relation to stannous fluoride, in the proportion of 2 molecules tartaric acid / 1 molecule stannous fluoride.
<I> In aqueous </I> solution <I>: </I> the complex is stable between pH = 4.5 and pH = 5.
In hydro-glycerine solution: (containing 40 to 60 0 / o of glycerin) the complex is stable between pH = 5 and pH = 6.
<I> In a pasty medium </I> (toothpaste): the aqueous phase representing 60 to 70.0 / o of the total weight and corresponding to a polyol concentration of 40 to 600 / o, the complex is stable between pH = 5 and pH = 6.
The terminal pH of the preparation being a capital factor in the stability of the fluorinated complex formed, it is essential, before incorporating the latter into the excipient, liquid or pasty, to check the pH beforehand and to bring it, where appropriate, at an average value within the limits established by the experiment. The following examples are described without limitation but by way of illustration of anticarogenic solutions and toothpastes containing the new complex according to the invention.
The typical fluoride concentration adopted is that recommended by the O.M.S. in local preparations intended for the prophylaxis of dental caries, ie 100 mg of metalloid fluorine per 100 g of preparation, but the invention is, proportionally, valid for higher or lower concentrations.
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<I> I. <SEP> -, <SEP> Solution <SEP> - </I>
<tb> Stannous <SEP> fluoride <SEP> ...... <SEP> ...... 0.400g <SEP> corresponds approximately <SEP> <SEP> to
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> F <SEP> (exact <SEP> to <SEP> 97 <SEP> mg <SEP> F)
<tb> Tartrate <SEP> neutral <SEP> of <SEP> sod. <SEP> ..... <SEP> 0.782 <SEP> g <SEP> corresponds <SEP> to
<tb> acid <SEP> T <SEP>: <SEP> 0.510 <SEP> g
<tb> Tartrate <SEP> acid <SEP> of <SEP> sod. <SEP> ......... <SEP> 0.323 <SEP> g <SEP> corresponds <SEP> to
<tb> acid <SEP> T <SEP>:
<SEP> 0.255 <SEP> g
<tb> Glycerin <SEP> .. <B> ........ </B> <SEP> ... <B> ................ < / B> <SEP> .. <SEP>. <SEP> <B> 30g </B>
<tb> Water <SEP> q.s.p. <SEP> .............. <SEP> ......... <SEP> 100 <SEP> g
<tb> II <SEP> <I> - <SEP> <SEP> toothpaste </I>
<tb> Stannous <SEP> fluoride <SEP> ............... <SEP> 0.400 <SEP> g <SEP> corresponds <SEP> to
<tb> F- <SEP> = <SEP> approximately <SEP> <B> 100 </B> <SEP> mg
<tb> Tartrate <SEP> neutral <SEP> of <SEP> sod. <SEP> ------ <SEP> 0.782 <SEP> g <SEP> corresponds <SEP> to
<tb> acid <SEP> T <SEP>: <SEP> 0.510 <SEP> g
<tb> Tartrate <SEP> acid <SEP> of <SEP> sod. <SEP> ......... <SEP> 0.323 <SEP> g <SEP> corresponds <SEP> to
<tb> acid <SEP> T <SEP>:
<SEP> 0.255 <SEP> g
<tb> Excipient <SEP> q.s.p. <SEP> ..................... <SEP> 100 <SEP> g
<tb> III <SEP> - <SEP> <I> Solution </I>
<tb> Stannous <SEP> fluoride <SEP>, ..... <SEP> 0.272 <SEP> g <SEP> corresp. <SEP> to <SEP> F- <SEP>: <SEP> 66 <SEP> mg
<tb> Sodium <SEP> fluoride <SEP> <SEP> ... <SEP> 0.075 <SEP> g <SEP> corresp. <SEP> to <SEP> F- <SEP>: <SEP> 33 <SEP> mg
<tb> Tartrate <SEP> neutral <SEP> of <SEP> sod. <SEP> 0.532g <SEP> corresp. <SEP> to <SEP> A.T .: <SEP> 0.347g
<tb> Tartrate <SEP> acid <SEP> of <SEP> sod. <SEP> 0,220g <SEP> corresp. <SEP> to <SEP> A.T .: <SEP> 0.174g
<tb> Glycerin <SEP> ........................ <SEP> <B> 30g </B>
<tb> Water <SEP> q.s.p. <SEP> ..................... <SEP> 100g
<tb> IV <SEP> - <SEP> <I> <SEP> toothpaste </I>
<tb> Stannous <SEP> fluoride <SEP> ...... <SEP> 0.272 <SEP> g <SEP> corresp. <SEP> to <SEP> F- <SEP>:
<SEP> 66 <SEP> mg
<tb> Sodium <SEP> fluoride <SEP> <SEP> ... <SEP> 0.075 <SEP> g <SEP> corresp. <SEP> to <SEP> F- <SEP>: <SEP> 33 <SEP> mg
<tb> Tartrate <SEP> neutral <SEP> of <SEP> sod. <SEP> 0.532g <SEP> corresp. <SEP> to <SEP> A.T. <SEP>: <SEP> <B> 0.347g </B>
<tb> Tartrate <SEP> acid <SEP> of <SEP> sod. <SEP> 0,220g <SEP> corresp. <SEP> to <SEP> A.T. <SEP>: <SEP> <B> 0.174g </B>
<tb> Excipient <SEP> q.s.p. <SEP> ............ <SEP> 100g
<tb> <I> V <SEP> - <SEP> <SEP> toothpaste </I>
<tb> or <SEP> the <SEP> complex <SEP> is <SEP> made <SEP> to <SEP> from <SEP> of <SEP> two <SEP> molecules
<tb> of <SEP> tartaric acid <SEP> right <SEP> to <SEP> the <SEP> state of <SEP> salt <SEP> acid <SEP> of <SEP> sodium <SEP> and
<tb> of a <SEP> <SEP> molecule <SEP> of <SEP> stannous fluoride <SEP>.
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Under the conditions of Example V, an anticariogenic toothpaste is obtained such that one gram of this paste contains 4 milligrams of stannous fluoride, ie 0.97 mg of fluorine in the F- ion state. This concentration is that recommended by the World Health Organization for the prophylaxis of dental caries by topical route.
If, under average conditions of use, two brushings per day, we are willing to consider that the quantity of fluorine supplied daily to the tooth in the state of F- ion is about 1.94 mg, on which half is rejected and lost during rinsing, we see that the recommended active amount of 1 mg of fluorine (F-) per day is respected, since, during the two daily brushings, the amount usable by the tooth is approximately 0.97 mg of fluorine F-.