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COMPLEXE STABLE DE FLUORURE STANNEUX ET
PROCEDE DE PREPARATION
L'introduction récente en prophylaxie dentaire locale, des dérivés Minores, unanimement recon" nus, à l'heure actuelle comme de$ moyens les plus efficaces de prévention de la carie dentaire, que ce soit sous forme de solutions ou de pâtes et plus spécialement derâtes dentifrices, pose, en fonction de la nature chimique même des fluorures utilisas, le problème de leur stabilité, directement liée à leur activité,
En effet, pour Atre actif, le Fluor doit se trouver sous forme ionisée et il importe de le censervez,
dans cet état dans les préparations où il entre
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en tant que principe actif anticariogène,
Parmi les divers fluorures métalliques utilisés, 1-es sels alcalins solubles dans l'eau, ne poeant pas de problèmes particuliers car ils sont dans les eondit, ons qui noue intéressent, relativement stables, Par contre, le Fluorure stanneux, F2Sn, utilisé depuis peu pour se grande solubilité dans l'eau et son grand pouvoir de dissociation ionique, est très instable. Comme pour de nombreux sels d'étain, ses solutions aqueuses s'hydrolysent en quelques heures, laissant déposer un sel insoluble, l'oxyfluorure stanneux (0 F2 Sn) ayant perdu toute activité, tandis que la solution s'acidifie par mise en liberté d'acide fluorhydrique.
En solution hydro-glycérinée, le pouvoir inhibiteur d'hydrolyse de la glycérine, permet, propor- tionnellement à sa concentration, de diminuer l'intensité du phénomène, de même qu'en milieu pâteux (dans une pâte dentifrice en particulier) les polyols (glycérol, sorbi- tol entre autres) entrant couramment dans la compostion de la phase liquide de l'excipient, entraînent un effet frénateur de la dégradation hydrolytique du fluorure stanneux sans toutefois l'arrêter dans le teps.
De plus, les préparations en pâte (topi- ques, et plus spécialement encore les pètes dentifrices) sont des milieux complexes renferment des constituants et des principes actifs variés (tensio-actifs, gavons, oussnts, mouillants, bactéricides, prinoiper thérepeutiques spéciaux) qui engendrent souvent de? pH assez élevas favorisant l'hydrolyse,
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La présente invention a pour objet un procédé de stabilisation du fluorure stanneux en particulier dans les solutions et pâtes dentifrices. Cette stabilisation entraîne et garantit une conservation durable de l'activité anticariogène du .fluorure mis en oeuvre.
La présente invention concerne également le nouveau complexe utilisable dans lesdites préparations dentaires et dans lequel le fluorure stanneux est stable.
On agit que les acides-alcools a donnent avec certains métaux et métalloïdes comme le Bore, l'Arsé-. nic, le Bismuth, l'Antimoine, le Germanium... par fixation à la fois sur les fonctions acide et alcool voisines des sels complexes dans lesquels le métal ou le métalloide est, en partie, dis-simulé.
La réactivité des fonctions alcool secondaire et alcool tertiaire est plus marquée que celle des fonctions alcool primaire, et les diecides donnent des com- plexes plus stables que les monoacides.
Selon la présente invention on a pensé ap- pliquer aux sels d'étain, métal du 4ème groupe, voisin de l'antimoine dans le classification périodique, ces proprié-' tés intéressantes de chélation, dans le but d'obtenir un produit moins hydrolysable et permettant, grâce nu bloquage du métal, de conserver au fluor anticariogène une activité ionique intacte,
A Titre d'acides-alcools [alpha] convenant particulièrement bien à le présente invention on peut citer les diacides d'alcools secondaires et notamment l'acide tartrique droit COOH - CHOH - CHOH - COOH, qui répond au maximum de réactivité pour obtenir une bonne stabilité du complexe,
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Afin d'obtenir les conditions expérimenta-
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les les plus fp'Vo!nbls à l'obtention de la meilleure xtabilisTJicn possible, un certain nombre d'assois ont été x4.Bli. 4s en solution aqueuse, en solution hydroglycérinée, z- -. te" pâ-teux de la façon suivante :
==1'.1'ìVEi!ENfIf -
L'acide tnrtrique droit a été utilisé a) Pur (COOH - CHOC - CHOH - COOH). Dons ce cas, en fonction des conditions d'utilisation et de concentration, il est nécesscire, pour obtenir une solution stable, après addition du Fluorure stanneux, de sa-
EMI4.2
turer prèaloblerent (par exemple pvr la soude) les deux fonctions acides dans la proportion de 80 à 90 % minimum, b) sous forme de ses sels de sodium
EMI4.3
Tartrate acide - COONa - Q'I H - Chou - COOH, OH2 Tcrtrate neutre = COONa - CHOH - CHOH - COONa,20H2 c) sous forme d'un mélange de ces sels d) sous forme d'un mélange acide - sels de sodium.
QUANTITATIVEMENT -
Par analogie avec le complexe d'antimoine qui correspond à la fixation d'un atome de métal pour une
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molécule d'acide tartrique, dans un premier 'temps, on foit réagir :
I Molécule Acide Tartrique/ I Molécule
EMI4.5
Fluorure stanneux (mélange equimoleculcire) puis, on fait varier dons le sens suivent le rapport Acide tartrique/Fluorure stanneux.
If 1/2 Molécule Aci-de l'rtriauel Molécule Fluorure stanneux,
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2/ 2 Molécules Acide Tartrique/1 molécule Fluorure stanneux.
La combinaison qui donne le meilleur ré- sultat est la suivante : a) qualitativement : un mélange de tartrte acide et de tartrate neutre de sodium, b) quantitativement: le mélange été utilisé dans la proportion suivante :
Tartrite acide de sodium 33 %
Tartrate neutre de podium 66 % et dons son rapport avec le Fluorure stanneux, dans la proportion de :
2 Molécules Acide Tartrique/1 molécule Fluorure stanneux.
En solution aqueuse : le complexe est stable entre pH 4,5 et pH = 5 En solution hydro-glycérinée (renfermant de 40 à 60 % de glycérine) le complexe est stable entre pH = 5 et pH = 6.
Enmilieu pâteux (pâte dentifrice) : : la phase aqueuse re- présentant de 60 à 70 % du poids total et correspondant à une concentration en polyol de 40 à 60 %, le complexe est stable entre pH = 5 et pH = 6.
Le pH terminal de la prépcrrtion étant un facteur capital de la strbilité du complexe fluoré formé, il est indispensable, avant d'incorporer ce dernier à l'ex- cipient, liquide ou péteux, d'en vérifier préalablement le pH et de l'amener, le cas échéant, à une valeur moyenne com- prise dans les limites établies par l'expérimentation.
Les exemples suivants sont décrite 4 titre
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non limitatif mais illustrrtif de solutions et ptes den-
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tif:r.'ict:s :7n4;jic-jriogène contenant le nouveau complexe selon :'invention.
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L'' concentration type en fluor edoptée -tr -le qui est recoamcndée par 1'O.M.S dans les prépar-- r2, rLF, locales destinées à la prophylaxie de la carie T;..;.Lz.e, soit 100 mg de fluor mét11o!dique pour 100 g d préparction, nsis l'invention est, proportionnellement, ,..^b7.e pour des concentrations supérieures ou inférieures, I - SOLUTION
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<tb>
<tb> Fluorure <SEP> stcnneux <SEP> 0,400g <SEP> correspond <SEP> environ <SEP> 4 <SEP>
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> F <SEP> (exeat <SEP> à <SEP> 97 <SEP> mg <SEP> F)
<tb>
EMI6.4
Terircte neutre de sad. 0,782g correspond à acide T ;
U,510g Tartrate ncide de sod, bzz,3238 correspond à
EMI6.5
<tb>
<tb> acide <SEP> T <SEP> 0,255g
<tb> Glycérine <SEP> 30g
<tb>
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Eau q'sept 100g II - PATE DENTIFRICE
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<tb>
<tb> Fluorure <SEP> stanneux <SEP> 0,400g <SEP> correspond <SEP> à
<tb> F- <SEP> = <SEP> environ <SEP> 100 <SEP> mg
<tb>
EMI6.8
Tnrtrcte neutre de sod. 0,782g correspond à A.T. : 0,510g Tortrnte coide de sod. 0,3239 correspond à
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<tb>
<tb> A.T, <SEP> : <SEP> 0,255g
<tb> Excipient <SEP> q.s.p. <SEP> 100 <SEP> g
<tb>
III - SOLUTION
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<tb>
<tb> Fluorure <SEP> etenneux <SEP> 0,272g <SEP> corresp. <SEP> à <SEP> F- <SEP> : <SEP> 66mg
<tb>
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Fluorure de sodium 0,0759 corYe4p, à F- : 3ing Trrtrrte neutre de sod, 0,532g adrresp. à A.T :
O,347g Tertrtte acide de sod. 0,220g corresp. à A,T ; zig
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<tb>
<tb> Glycérine <SEP> 30g
<tb>
EMI6.13
Ecu q*Sepe 100g
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IV - PATE DENTIFRICE
EMI7.1
Fluorure stanncux 0,272g corresp. à F- ; 66 ng .
Fluorure de sodium ' 0,075g ccrre$p. F- : 33 mg Tvrtrete neutre de cod. 0,532g corresp. à A.T : .347g Tartrote acide de sod. 0,220g corresp. à A.T. 0,1749
EMI7.2
<tb>
<tb> Excipient <SEP> q.s,p, <SEP> 100g
<tb>
EMI7.3
V - inATE Drl,'TIPRICE ou le 03-MPIeXC est rétlis6 à partir de deux rol4cules d'acide trr"rique droit A 'ftt 1G nc4-Ac- de sodium et dtunt.
Mol'u18 de fluarure stan-K,
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Fluorure ± ß: !'3Xlf?i C,400g T4.t.iL'i cid sed, 0,97±c (correspond Acide .. i. Û11 .1..L droit O,766g)
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<tb>
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 4,000g
<tb> Excipient <SEP> pour <SEP> pâte
<tb> dentifrice' <SEP> 94,626g
<tb>
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3.OQ,'J'E;
VI - EXCIPIENT pour pâte dentifrice
EMI7.7
OaxxaghEnate de sodium: 1,250g HexaiRtaphosph'-.te de podium : 0,?µ0g
EMI7.8
<tb>
<tb> Levilite, <SEP> Anhydride <SEP> titanique: <SEP> 24,750g
<tb> Soccharincte <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,040g
<tb> Sulfate <SEP> de <SEP> Lauryl <SEP> et <SEP> de <SEP> sodium <SEP> : <SEP> 2,000g
<tb> Arome <SEP> 1,210g
<tb>
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Consrvoteur : 01100g
EMI7.10
<tb>
<tb> Glycérine <SEP> : <SEP> 30,000g
<tb> Eau <SEP> 35,046g
<tb> 94,626 <SEP> g <SEP>
<tb>
Dons les conditions de l'exemple V on ob-
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tient une pâte dentifrice ontic,rio±ène tlle qu'un gramme
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de cette pâte renferme 4 milligrammes de fluorure stanneux, soit 0,97 mg de Fluor à l'état d'ion F-.
Cette concentretion est celle recommandée par l'Organisstion Mondiale de le Scnté pour la prophylaxie de la orrie dentaire par voir opique.
Si dans les conditions d'emploi moyennes, de deux brossages par jour, on veut bien considère? que quantité de Fluor apportée journellement à le dent à l'état d'ion F- est d'environ 1,94 mg, sur laquelle la moitié est rejette et perdue au cours du rinçage, on voit que la quantité active recommandée de 1 mg de Fluor (F-) prr jour est respectée, puisque, au cours des deux bros sages journaliers,la quantité utilisable per la dent est d'environ 0,97 mg de Fluor F-,
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STABLE FLUORIDE COMPLEX AND
PREPARATION PROCESS
The recent introduction in local dental prophylaxis of Minores derivatives, unanimously recognized at present as the most effective means of preventing dental caries, whether in the form of solutions or pastes and more especially of toothpastes, poses, depending on the very chemical nature of the fluorides used, the problem of their stability, directly linked to their activity,
Indeed, to be active, Fluorine must be in ionized form and it is important to censor it,
in this state in the preparations where it enters
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as an anticariogenic active principle,
Among the various metal fluorides used, 1-water-soluble alkaline salts, which do not pose any particular problems because they are in the condit ons which are of interest, relatively stable, On the other hand, stannous fluoride, F2Sn, used since little for its great solubility in water and its great power of ionic dissociation, is very unstable. As for many tin salts, its aqueous solutions hydrolyze in a few hours, leaving an insoluble salt to deposit, the stannous oxyfluoride (0 F2 Sn) having lost all activity, while the solution becomes acidified by release. hydrofluoric acid.
In hydro-glycerine solution, the hydrolysis inhibiting power of glycerin makes it possible, in proportion to its concentration, to reduce the intensity of the phenomenon, just as in a pasty medium (in a toothpaste in particular) polyols. (glycerol, sorbitol among others) commonly used in the composition of the liquid phase of the excipient, cause a frenetic effect of the hydrolytic degradation of stannous fluoride without however stopping it in the teps.
In addition, paste preparations (topicals, and more especially toothpaste) are complex media containing various constituents and active principles (surfactants, gavons, oussnts, wetting agents, bactericides, special therapeutic ingredients) which often generate? Rather elevated pH favoring hydrolysis,
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The present invention relates to a process for stabilizing stannous fluoride, in particular in toothpaste and solutions. This stabilization brings about and guarantees a lasting conservation of the anticariogenic activity of the .fluoride used.
The present invention also relates to the novel complex which can be used in said dental preparations and in which the stannous fluoride is stable.
It acts that the acid-alcohols a give with certain metals and metalloids such as Boron, Arsé. nic, Bismuth, Antimony, Germanium ... by fixing both on the neighboring acid and alcohol functions of the complex salts in which the metal or the metalloid is, in part, dis-simulated.
The reactivity of the secondary alcohol and tertiary alcohol functions is more marked than that of the primary alcohol functions, and the diecides give more stable complexes than the monoacids.
According to the present invention it has been thought to apply to salts of tin, a metal of the 4th group, close to antimony in the periodic table, these interesting properties of chelation, with the aim of obtaining a less hydrolysable product. and making it possible, thanks to the blocking of the metal, to keep the anticariogenic fluorine an intact ionic activity,
As [alpha] acid-alcohols which are particularly suitable for the present invention, mention may be made of the diacids of secondary alcohols and in particular the straight tartaric acid COOH - CHOH - CHOH - COOH, which responds to the maximum of reactivity to obtain a good stability of the complex,
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In order to obtain the experimental conditions
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the most fp'Vo! nbls to obtain the best possible xtabilisTJicn, a certain number of assays were x4.Bli. 4s in aqueous solution, in hydroglycerol solution, z- -. you dough in the following way:
== 1'.1'ìVEi! FINALLY -
The right terntric acid was used a) Pure (COOH - CHOC - CHOH - COOH). In this case, depending on the conditions of use and concentration, it is necessary, to obtain a stable solution, after addition of the stannous fluoride, of its
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ture prealoblerent (for example pvr soda) the two acid functions in the proportion of 80 to 90% minimum, b) in the form of its sodium salts
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Acid tartrate - COONa - Q'I H - Cabbage - COOH, OH2 Neutral tcrtrate = COONa - CHOH - CHOH - COONa, 20H2 c) in the form of a mixture of these salts d) in the form of an acid mixture - salts of sodium.
QUANTITATIVELY -
By analogy with the antimony complex which corresponds to the attachment of a metal atom to a
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tartaric acid molecule, first of all, we react:
I Tartaric Acid Molecule / I Molecule
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Stannous fluoride (equimoleculcire mixture) then, the direction is varied according to the tartaric acid / stannous fluoride ratio.
If 1/2 Molecule Aci-de l'rtriauel Molecule Stannous fluoride,
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2/2 Molecules Tartaric Acid / 1 molecule Stannous fluoride.
The combination which gives the best result is the following: a) qualitatively: a mixture of sour tart and neutral sodium tartrate, b) quantitatively: the mixture was used in the following proportion:
Sodium acid tartrite 33%
Neutral podium tartrate 66% and given its ratio with stannous fluoride, in the proportion of:
2 Molecules Tartaric Acid / 1 molecule Stannous fluoride.
In aqueous solution: the complex is stable between pH 4.5 and pH = 5 In hydro-glycerine solution (containing 40 to 60% glycerin) the complex is stable between pH = 5 and pH = 6.
In pasty medium (toothpaste):: the aqueous phase representing 60 to 70% of the total weight and corresponding to a polyol concentration of 40 to 60%, the complex is stable between pH = 5 and pH = 6.
The terminal pH of the preparation being a capital factor in the strability of the fluorinated complex formed, it is essential, before incorporating the latter into the excipient, liquid or sparkling, to check its pH beforehand. bring, if necessary, to an average value within the limits established by the experiment.
The following examples are described 4 way
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non-limiting but illustrative of solutions and toothpaste
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tif: r.'ict: s: 7n4; jic-jriogen containing the new complex according to: 'invention.
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The typical concentration of edoptée -tr -le fluorine which is recommended by WHO in local preparations r2, rLF intended for the prophylaxis of caries T; ..;. Lz.e, ie 100 mg of metallic fluorine for 100 g of preparation, nsis the invention is, proportionally, .. ^ b7.e for higher or lower concentrations, I - SOLUTION
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<tb>
<tb> Fluoride <SEP> stcnneux <SEP> 0.400g <SEP> corresponds approximately <SEP> <SEP> 4 <SEP>
<tb> 100 <SEP> mg <SEP> F <SEP> (exeat <SEP> to <SEP> 97 <SEP> mg <SEP> F)
<tb>
EMI6.4
Neutral terircte of sad. 0.782g corresponds to acid T;
U, 510g Tartrate ncide de sod, bzz, 3238 corresponds to
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<tb>
<tb> acid <SEP> T <SEP> 0.255g
<tb> Glycerin <SEP> 30g
<tb>
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Water q'sept 100g II - TOOTHPASTE
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<tb>
<tb> Stannous <SEP> fluoride <SEP> 0.400g <SEP> corresponds <SEP> to
<tb> F- <SEP> = <SEP> approximately <SEP> 100 <SEP> mg
<tb>
EMI6.8
Neutral sodium intake. 0.782g corresponds to A.T .: 0.510g Tortrnte coide de sod. 0.3239 corresponds to
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<tb>
<tb> A.T, <SEP>: <SEP> 0.255g
<tb> Excipient <SEP> q.s.p. <SEP> 100 <SEP> g
<tb>
III - SOLUTION
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<tb>
<tb> Fluoride <SEP> etenneux <SEP> 0.272g <SEP> corresp. <SEP> to <SEP> F- <SEP>: <SEP> 66mg
<tb>
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Sodium fluoride 0.0759 corYe4p, at F-: 3ing Neutral sodium fluoride, 0.532g adrresp. to A.T:
O, 347g Acid tertrtte de sod. 0.220g corresp. to A, T; zig
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<tb>
<tb> Glycerin <SEP> 30g
<tb>
EMI6.13
Ecu q * Sepe 100g
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IV - TOOTHPASTE
EMI7.1
Fluoride stanncux 0.272g corresp. to F-; 66 ng.
Sodium fluoride '0.075g ccrre $ p. F-: 33 mg Neutral Tvrtrete cod. 0.532g corresp. at A.T .: 347g Acid tartrote of sod. 0.220g corresp. at A.T. 0.1749
EMI7.2
<tb>
<tb> Excipient <SEP> q.s, p, <SEP> 100g
<tb>
EMI7.3
V - inATE Drl, 'TIPRICE or 03-MPIeXC is crosslinked from two rol4cules of right tric acid A' ftt 1G nc4-Ac- sodium and dtunt.
Stan-K fluaride mol'u18,
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Fluoride ± ß:! '3Xlf? I C, 400g T4.t.iL'i cid sed, 0.97 ± c (corresponds Acid .. i. Û11 .1..L right O, 766g)
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<tb>
<tb> Benzoate <SEP> of <SEP> sodium <SEP> 4,000g
<tb> Excipient <SEP> for <SEP> paste
<tb> toothpaste '<SEP> 94,626g
<tb>
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3.OQ, 'J'E;
VI - EXCIPIENT for toothpaste
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Sodium oaxxaghEnate: 1,250g HexaiRtaphosph '-. Te of podium: 0,? Μ0g
EMI7.8
<tb>
<tb> Levilite, <SEP> Titanium <SEP> anhydride: <SEP> 24,750g
<tb> Soccharincte <SEP> of <SEP> sodium <SEP> 0,040g
<tb> Sulfate <SEP> of <SEP> Lauryl <SEP> and <SEP> of <SEP> sodium <SEP>: <SEP> 2,000g
<tb> Aroma <SEP> 1,210g
<tb>
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Consrvoter: 01100g
EMI7.10
<tb>
<tb> Glycerin <SEP>: <SEP> 30,000g
<tb> Water <SEP> 35,046g
<tb> 94,626 <SEP> g <SEP>
<tb>
Given the conditions of example V we ob-
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holds an ontic toothpaste, rio ± ene til one gram
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of this paste contains 4 milligrams of stannous fluoride, or 0.97 mg of Fluorine in the F- ion state.
This concentration is that recommended by the World Science Organization for the prophylaxis of the dental orria by opic vision.
If under average employment conditions, two brushings per day, do we consider? that the amount of Fluorine supplied daily to the tooth in the F- ion state is approximately 1.94 mg, of which half is rejected and lost during rinsing, it is seen that the recommended active amount of 1 mg of Fluorine (F-) prr day is respected, since, during the two daily brushes, the usable quantity per tooth is approximately 0.97 mg of Fluor F-,