Verfahren zur Herstellung neuer Isatln-P-Thiosemicarbazone
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von j3-Thiosemicarbazonen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Insbesondere zeigen sie eine Wirkung gegen Viren. So sind sie z.B. bei Virus-Infektionen, wie bei der durch Vaccinia-Virus an der Maus hervorgerufenen Infektion, wirksam. Sie können dementsprechend als Heilmittel, vor allem bei Virus-Erkrankungen, verwendet werden. Ein besonderer Vorteil der neuen Verbindungen liegt noch darin, dass sie Säuresalze bilden und als solche in wässrige Lösung gebracht werden können.
Zudem besitzen sie eine vergleichsweise geringe Toxizität.
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin Ph einen unsubstituierten oder Halogen- oder Trifluormethyl-substituierten Phenylen-(1,2)-rest darstellt und Z eine Diniederalkylamino- oder N-Niederalkyl-N -cycloalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiamorpholino oder Piperazinogruppe darstellt, oder ihren Salzen.
Substituenten im Rest Ph sind vorzugsweise in 4,6 und/oder 7-Stellungen. Eine Diniederalkylaminogruppe Z ist z.B. die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino- oder N-Methyl-N-äthylaminogruppe und eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe z.B. die N-Methyl-N-cyclopentyl- oder -cyclohexylaminogruppe, während eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiamorpholinogruppe gegebenenfalls substituiert ist, und z.B. die Pyrrolidino-, Piperidino oder Morpholinogruppe und eine gegebenenfalls substituierte Piperazino- z.B. die N-Methyl- oder Hydroxyäthyl-piperazinogruppe darstellt.
Aus dieser Gruppe sind als hervorragend zu bezeichnen die Verbindungen der Formel
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worin Zl eine Di-niederalkylaminogruppe, wie die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, N-Methyl -N-äthylaminogruppe, eine N-Nied eralkyl-N-cycloalkyl- aminogruppe, wie die N-Methyl-N-cyclopentyl-oder -cyclohexylgruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiamorpholinogruppe, wie die Pyrrolidino-, Piperidino oder Morpholinogruppe, oder eine Piperazino-, wie die N-Methyl- oder Hydroxyäthylpiperazinogruppe, darstellt.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man ein p-Thiosemicarbazon der Formel
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worin Ph die angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon mit Formaldehyd bzw. einem formaldehydabgebenden Mittel und einem Amin der Formel H-Z oder einem Salz davon umsetzt. Diese Reaktion wird gemäss der Mannich-Reaktion durchgeführt. So kann man an stelle von Formaldehyd solchen abgebende Mittel verwenden, wie Trihydroxymethylen oder Paraformaldehyd, wenn erwünscht, in Gegenwart einer Säure. Die Aminoverbindung kann-in Form eines Salzes verwendet werden.
Zweckmässig nimmt man die Reaktion in einem Verdünnungsmittel, wie einem Alkohol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vor. Zweckmässig arbeitet man bei erhöhter Temperatur und/oder in geschlossenem Gefäss.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure, Me. thionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden.
In den folgenden Beispielen werden Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 4,4 g Isatin-e-thiosemicarbazon in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,42 g Morpholin und 1,8 ml 37% iger wässriger Formaldehydlösung 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Beim Kühlen kristallisiert das l-Morpholinomethyl-isatin-3-thiosemicarbazon aus. Umkristallisiert aus absolutem Äthanol schmilzt es bei 2152160.
In gleicher Weise kann man unter Auswahl der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten: 1 -(N'-Phenyl-piperazinomethyl) -isatin-3- thiosemicarba- zon, das nach Umkristallisieren bei 1910 (Zersetzung) schmilzt; 1 -(N'--Hydroxyäthyl-piperazinomethyl)-isatin -3- thiose- micarbazon, dessen Dihydrochlorid-monohydrat nach Umkristallisieren aus Methanol bei 1900 (Zersetzung) schmilzt; 1 -Dimethylamino-methy1 -isatin-3- thiosemicarbazon, F.
1600; 1 - Diäthylamino - methyl - isatin -3- thiosemicarbazon, F.
1350; 1 -Di-n-butylaminomethyl -isatin-3- thiosemicarbazon, F.
1100; 1 - (N-Methyl-N-cyclohexylamino-methyl)-isatin -3- thiose- micarbazon, F. 1650; 1 -(2,6-Dimethylmorpholino-methyl) - isatin-3-thiosemicar- bazon, F. 1850; und l-Diisooctyl-aminomethyl -isatin-3- thiosemicarbazon, F.
190 (mit Zersetzung).
Beispiel 2
Eine Lösung von 8,8 g Isatin-3-thiosemicarbazon in
150 ml Tetrahydrofuran wird mit 5,16 g Diisobutylamin und 3,6 ml einer 37% eigen wässrigen Formaldehydlösung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit 3 ml Äthanol versetzt. Durch Kühlen erhält man das l-Diisobutyl-aminomethyl-isatin-3-thiosemicarbazon der Formel
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in kristalliner Form, welches bei 185 nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol schmilzt.
In ähnlicher Weise kann man bei geeigneter Auswahl der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten: l-Pyrrolidinomethyl-isatin - 3- thiosemicarbazon, F. 1771780; l-Piperidino-methyl-isatin-3-thiosemicarbazon F. 1743; 1 -(2-Methylpiperidino-methyl) - isatin-3-thiosemicarbazon, F. 1520; 1 -(4-Methylpiperidino-methyl) - isatin-3-thiosemicarbazon, F. 1760; und 1-(2-Äthylpiperidino-methyl)-isatin-3-thiosemicarbazon, F. 14wo.
Beispiel 3
Eine Lösung von 8,8 g Isatin-3-thiosemicarbazon in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 4,52 g 3-Äthylpiperidin und 3,6 ml einer 37% eigen wässrigen Formaldehydlösung behandelt; das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss während 3 Stunden gekocht und dann unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in absolutem Äthanol angerührt. und nach dem Kühlen erhält man das 1-(3-Äthylpiperidino-methyl)-isatin-3- -thiosemicarbazon der Formel
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in der Form des kristallinen Hemihydrats. Aus Methanol umkristallisiert schmilzt das Produkt bei 1400.
Folgende Verbindungen werden in ähnlicher Weise hergestellt: 1 -(2-Diphenylmethyl-piperidinomethyl) -isatin-3-thiosemi- carbazon, F. 1200; 1-(3 -Hydroxypiperidino -methyl)-isatin-3- thiosemicarba- zonhemihydrat, F. 17O0; I-(4-n-Propyloxy-4- phenyl- piperidinomethyl)- isatin-3- -thiosemicarbazon, F. 1780;
1 -(4-Cyano-4-phenyl-piperidinomethyl) -isatin-3-thiosemi- carbazon, F. 203-2040; 1 -(4-Carboxypiperidino-methyl) -isatin-3- thiosemicarba- zon, F. 195-1960; 1 -(1 ,2,3,6-Tetrahydro- 1 -pyndyl-methyl) -isatin-3-thiosemi- carbazon, F. 170-1710; und 1-(4-Phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydro-l-pyridyl-methyl)-isatin-3- -thiosemicarbazon, F. 1700.
Beispiel 4
Eine Lösung von 8,8 g Isatin-3-thiosemicarbazon in
150 ml Tetrahydrofuran wird mit 4 g 1 -Methylpiperazin und 3,6 ml einer 37% eigen wässrigen Formaldehydlösung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss während 3 Stunden gekocht, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei ein hygroskopischer kristalliner Niederschlag gebildet wird, welcher aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther umkristallisiert wird. Man erhält so das 1-(4-Methylpi perazino-methyl)-isatin-3 -thiosemicarbazon- monohydro- chlorid der Formel
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welches als Dihydrat bei 2000 unter Zersetzung schmilzt.
Folgende Verbindungen werden in gleicher Weise hergestellt: 1 .[4.(2-Äthylphenyl)-piperazinomethyl] -isatin-3 -thiosemi- carbazon-monohydrochlorid-dihydrat, F. 1550 (Zerset zung); und 1 -[4-(4-Fluorphenyl) -piperazinomethyl] - isatin-3 -thiosemi - carbazon, F. 1500.
Beispiel 5
Eine Lösung von 8,8 g Isatin-3-thiosemicarbazon in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 6,32 g l-Carbäthoxy- -piperazin und 3,6 ml einer 37% eigen wässrigen Formaldehydlösung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird mit 5 ml Äthanol aufgerührt und gekühlt. Man erhält so das l-(4-Carbäthoxypiperazino-methyl)-isatin -3-thiosemicar- bazon der Formel
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in kristalliner Form, welches, aus absolutem Äthanol umkristallisiert, bei 1780 schmilzt.
Beispiel 6
Eine Lösung von 4 g 5-Brom-isatin-3-thiosemicarbazon in 75 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,5 g Morpholin und 1,2 ml einer 37% eigen wässrigen Formaldehydlösung behandelt, und das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird mit 5 ml absolutem Äthanol aufgerührt, und man erhält so das kristalline 5-Brom-l-morpholino methyl-isatin-3-thiosemicarbazon der Formel
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Dieses schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 1930.
Beispiel 7
Eine Lösung von 4,4 g Isatin-3-thiosemicarbazon in 75 ml Tetrahydrofuran wird mit 2,62 g 2, 6-Dimethyl- -thiomorpholin und 1,75 ml einer 37% eigen wässrigen Formaldehydlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht, dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 2 ml Methanol trituriert und abgekühlt. Man erhält so das kristalline l-(2,6-Dimethyl- thiamorpholinomethyl) -isatin3- -thiosemicarbazon der Formel
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das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol bei 170 schmilzt.
Process for the preparation of new Isatln-P-thiosemicarbazones
The subject of the invention is the production of j3-thiosemicarbazones with valuable pharmacological properties. In particular, they show an effect against viruses. So they are e.g. effective in viral infections such as that caused by vaccinia virus in mice. Accordingly, they can be used as remedies, especially for viral diseases. Another particular advantage of the new compounds is that they form acid salts and as such can be brought into aqueous solution.
In addition, they have a comparatively low toxicity.
The invention relates to the preparation of compounds of the formula
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wherein Ph is an unsubstituted or halogen or trifluoromethyl-substituted phenylene (1,2) radical and Z is a di-lower alkylamino or N-lower alkyl-N -cycloalkylamino group or an optionally substituted pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiamorpholino or piperazino group represents, or their salts.
Substituents in the radical Ph are preferably in the 4,6 and / or 7-positions. A di-lower alkylamino group Z is e.g. the dimethylamino, diethylamino, dipropylamino or N-methyl-N-ethylamino group and an N-lower alkyl-N-cycloalkylamino group e.g. the N-methyl-N-cyclopentyl or -cyclohexylamino group, while a pyrrolidino, piperidino, morpholino or thiamorpholino group is optionally substituted, and e.g. the pyrrolidino, piperidino or morpholino group and an optionally substituted piperazino e.g. represents the N-methyl or hydroxyethyl piperazino group.
From this group, the compounds of the formula are to be designated as outstanding
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wherein Zl is a di-lower alkylamino group, such as the dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, N-methyl -N-ethylamino group, an N-lower alkyl-N-cycloalkyl amino group, such as the N-methyl-N-cyclopentyl or - cyclohexyl group, a pyrrolidino, piperidino, morpholino or thiamorpholino group, such as the pyrrolidino, piperidino or morpholino group, or a piperazino group, such as the N-methyl or hydroxyethylpiperazino group.
The new compounds are obtained by adding a p-thiosemicarbazone of the formula
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in which Ph has the meaning given, or reacts a salt thereof with formaldehyde or a formaldehyde-releasing agent and an amine of the formula H-Z or a salt thereof. This reaction is carried out according to the Mannich reaction. Thus, in place of formaldehyde, such releasing agents can be used, such as trihydroxymethylene or paraformaldehyde, in the presence of an acid, if desired. The amino compound can be used in the form of a salt.
The reaction is expediently carried out in a diluent such as an alcohol, tetrahydrofuran or dioxane. It is advisable to work at an elevated temperature and / or in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. The salts of the end products can be used in a manner known per se, e.g. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free bases. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, especially those which are suitable for forming therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulphonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple, tartaric, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymalic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid, methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationship between the new compounds in the free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free bases are to be understood, appropriately and appropriately, also to mean the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process in which the starting materials are formed under the reaction conditions or in which the reaction components are optionally in the form of their salts.
For the reactions according to the invention, those starting materials are primarily used which give the preferred compounds mentioned above.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
The new compounds can be used as medicaments, e.g. in the form of pharmaceutical preparations, use.
In the following examples, temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A solution of 4.4 g of isatin-e-thiosemicarbazone in 100 ml of tetrahydrofuran is refluxed with 1.42 g of morpholine and 1.8 ml of 37% aqueous formaldehyde solution for 3 hours. The l-morpholinomethyl-isatin-3-thiosemicarbazone crystallizes out on cooling. Recrystallized from absolute ethanol, it melts at 2152160.
In the same way, the following compounds can be obtained by selecting the appropriate starting materials: 1- (N'-phenyl-piperazinomethyl) -isatin-3-thiosemicarba- zon, which melts after recrystallization in 1910 (decomposition); 1 - (N '- hydroxyethyl-piperazinomethyl) -isatin -3-thiose-micarbazone, the dihydrochloride monohydrate of which melts after recrystallization from methanol in 1900 (decomposition); 1-dimethylamino-methy1-isatin-3-thiosemicarbazon, F.
1600; 1 - diethylamino - methyl - isatin -3- thiosemicarbazon, F.
1350; 1-Di-n-butylaminomethyl-isatin-3-thiosemicarbazon, F.
1100; 1 - (N-methyl-N-cyclohexylamino-methyl) -isatin -3-thiose-micarbazon, F. 1650; 1 - (2,6-dimethylmorpholino-methyl) - isatin-3-thiosemicarbazon, m. 1850; and l-diisooctyl-aminomethyl-isatin-3-thiosemicarbazon, F.
190 (with decomposition).
Example 2
A solution of 8.8 g of isatin-3-thiosemicarbazone in
150 ml of tetrahydrofuran is treated with 5.16 g of diisobutylamine and 3.6 ml of a 37% own aqueous formaldehyde solution. The reaction mixture is refluxed for 3 hours, the solvent is removed under reduced pressure and the residue is treated with 3 ml of ethanol. Cooling gives the l-diisobutyl-aminomethyl-isatin-3-thiosemicarbazone of the formula
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in crystalline form, which melts at 185 after recrystallization from absolute ethanol.
In a similar way, the following compounds can be obtained with a suitable selection of the appropriate starting materials: 1-pyrrolidinomethyl-isatin-3-thiosemicarbazone, F. 1771780; l-piperidino-methyl-isatin-3-thiosemicarbazone F. 1743; 1 - (2-methylpiperidino-methyl) - isatin-3-thiosemicarbazone, m.p. 1520; 1 - (4-methylpiperidino-methyl) isatin-3-thiosemicarbazone, m.p. 1760; and 1- (2-ethylpiperidino-methyl) -isatin-3-thiosemicarbazone, F. 14wo.
Example 3
A solution of 8.8 g of isatin-3-thiosemicarbazone in 150 ml of tetrahydrofuran is treated with 4.52 g of 3-ethylpiperidine and 3.6 ml of a 37% aqueous formaldehyde solution; the reaction mixture is refluxed for 3 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is stirred in absolute ethanol. and after cooling, the 1- (3-ethylpiperidino-methyl) -isatin-3-thiosemicarbazone of the formula is obtained
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in the form of the crystalline hemihydrate. Recrystallized from methanol, the product melts at 1400.
The following compounds are prepared in a similar manner: 1 - (2-Diphenylmethyl-piperidinomethyl) -isatin-3-thiosemicarbazon, m.p. 1200; 1- (3-hydroxypiperidino-methyl) -isatin-3-thiosemicarba- zon hemihydrate, m.p. 1700; I- (4-n-propyloxy-4-phenyl-piperidinomethyl) -isatin-3-thiosemicarbazone, m. 1780;
1 - (4-cyano-4-phenyl-piperidinomethyl) -isatin-3-thiosemicarbazone, m.p. 203-2040; 1 - (4-carboxypiperidino-methyl) -isatin-3-thiosemicarba- zon, F. 195-1960; 1 - (1, 2,3,6-tetrahydro-1-pyndyl-methyl) -isatin-3-thiosemicarbazon, m.p. 170-1710; and 1- (4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydro-1-pyridyl-methyl) -isatin-3-thiosemicarbazone, m. 1700.
Example 4
A solution of 8.8 g of isatin-3-thiosemicarbazone in
150 ml of tetrahydrofuran is treated with 4 g of 1-methylpiperazine and 3.6 ml of a 37% aqueous formaldehyde solution. The reaction mixture is refluxed for 3 hours, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in ethyl acetate. The solution is treated with gaseous hydrochloric acid, whereby a hygroscopic crystalline precipitate is formed, which is recrystallized from a mixture of isopropanol and ether. This gives 1- (4-methylpi perazino-methyl) -isatin-3-thiosemicarbazone monohydrochloride of the formula
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which melts as a dihydrate at 2000 with decomposition.
The following compounds are prepared in the same way: 1. [4. (2-Ethylphenyl) piperazinomethyl] isatin-3-thiosemicarbazone monohydrochloride dihydrate, m.p. 1550 (decomposition); and 1 - [4- (4-fluorophenyl) -piperazinomethyl] -isatin-3-thiosemi-carbazone, F. 1500.
Example 5
A solution of 8.8 g of isatin-3-thiosemicarbazone in 150 ml of tetrahydrofuran is treated with 6.32 g of l-carbethoxy piperazine and 3.6 ml of a 37% aqueous formaldehyde solution. The reaction mixture is refluxed for 3 hours, the solvent is evaporated and the residue is stirred up with 5 ml of ethanol and cooled. The 1- (4-carbethoxypiperazino-methyl) -isatin -3-thiosemicarbazone of the formula is obtained in this way
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in crystalline form which, recrystallized from absolute ethanol, melts at 1780.
Example 6
A solution of 4 g of 5-bromo-isatin-3-thiosemicarbazone in 75 ml of tetrahydrofuran is treated with 1.5 g of morpholine and 1.2 ml of a 37% aqueous formaldehyde solution, and the reaction mixture is refluxed for 3 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is stirred up with 5 ml of absolute ethanol, and the crystalline 5-bromo-1-morpholino methyl isatin-3-thiosemicarbazone of the formula is obtained in this way
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This melts after recrystallization from methanol in 1930.
Example 7
A solution of 4.4 g of isatin-3-thiosemicarbazone in 75 ml of tetrahydrofuran is mixed with 2.62 g of 2,6-dimethyl-thiomorpholine and 1.75 ml of a 37% aqueous formaldehyde solution. The reaction mixture is refluxed for 3 hours, then evaporated to dryness and the residue is triturated with 2 ml of methanol and cooled. The crystalline 1- (2,6-dimethylthiamorpholinomethyl) -isatin3- -thiosemicarbazone of the formula is obtained in this way
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which melts at 170 after recrystallization from a mixture of methanol and isopropanol.