DE1545672B2 - Dicarboximide derivatives and processes for their preparation - Google Patents
Dicarboximide derivatives and processes for their preparationInfo
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Description
CH2 CH 2
I NIN
/ \ R3 R4 / \ R 3 R 4
in der R1 und R2 je ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe, die Gruppe NR3R4 eine niedermolekulare Dialkylamino-, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Methylpiperazino-, Anilino- oder Naphthylaminogruppe und η die Zahl O oder 1 bedeutet, sowie Salze dieser Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren.in which R 1 and R 2 each have a hydrogen atom or a nitro group, the group NR 3 R 4 is a low molecular weight dialkylamino, a pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, N-methylpiperazino, anilino or naphthylamino group and η the Number O or 1 denotes, as well as salts of these compounds with organic or inorganic acids.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that one in a manner known per se
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa) a compound of the general formula II
COCO
(CH2)n (CH 2 ) n
N-CHN-CH
CO O=CCO O = C
CH2 C=OCH 2 C = O
(Π)(Π)
3535
in der R1 und R2 und η dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIin which R 1 and R 2 and η have the same meaning as in formula I, with a compound of the general formula III
NHNH
4545
R4 R 4
(ΙΠ)(ΙΠ)
in der die Gruppe NR3R4 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln in Anwesenheit von Formaldehyd oder in Anwesenheit von Substanzen, die unter den Reaktionsbedingungen Formaldehyd zu bilden vermögen, umsetzt oder . b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV.in which the group NR 3 R 4 has the same meaning as in formula I, optionally in the presence of solvents in the presence of formaldehyde or in the presence of substances which are capable of forming formaldehyde under the reaction conditions, or converts. b) a compound of the general formula IV.
(IV)(IV)
6060
CH2 CH 2
in der R1, R2 und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und X eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III kondensiert, oderin which R 1 , R 2 and η have the same meaning as in formula I and X denotes a hydroxyl group, a halogen atom or an esterified hydroxyl group, condensed with an amine of the general formula III, or
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Vc) a compound of the general formula II with a compound of the general formula V
N-CH7-OHN-CH 7 -OH
(V)(V)
R4 R 4
in der die Gruppe NR3R4 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, oder mit einer Verbindung, die unter den Reaktionsbedingungen in der Lage ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel V zu bilden, zur Reaktion bringt, und die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit Säuren in Salze überführt.in which the group NR 3 R 4 has the same meaning as in formula I, or with a compound which is capable of forming a compound of the general formula V under the reaction conditions, and brings the reaction products of the general formula I to the reaction optionally converted into salts with acids.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Dikarbonsäureimidderivate der allgemeinen Formel IThe present invention relates to dicarboximide derivatives of the general formula I.
R3 R 3
CH2 CH 2
R4 R 4
in der R1 und R2 je ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe, die Gruppe NR3R4 eine niedermolekulare Dialkylamino-, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Methylpiperazino-, Anilino- oder Naphthylaminogruppe und π die Zahl O oder 1 bedeutet, sowie Salzen dieser Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren, und auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung.in which R 1 and R 2 each have a hydrogen atom or a nitro group, the group NR 3 R 4 is a low molecular weight dialkylamino, a pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, N-methylpiperazino, anilino or naphthylamino group and π the Number O or 1, and salts of these compounds with organic or inorganic acids, and a process for their preparation.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksam gegenüber Tumoren, wie beispielsweise mit folgender Versuchsanordnung gezeigt werden konnte:The compounds of general formula I are effective against tumors, such as with the following experimental set-up could be demonstrated:
Gibt man weiblichen Sprague-Dawley(SD)-Ratten im Alter von 50 bis 65 Tagen und im Gewicht von durchschnittlich 16Og eine einmalige Dosis von 20 mg Dimethylbenzanthracen in 1 ml Sesamöl mit der Schlundsonde, so entwickeln sich vorwiegend im Bereich der Milchleiste Tumoren, deren Anzahl man auszählen und deren Größe man durch Messung feststellen kann. Behandelt man Tiere, welchen auf die beschriebene Art Mammatumore induziert wurden, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I, so verringern sich Tumoranzahl und Tumorgröße im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren. Bezeichnet man das Produkt aus dem größten und dem kleinsten Durchmesser des percutan tastbarenGive female Sprague-Dawley (SD) rats 50 to 65 days old and weighing an average of 16Og with a single dose of 20 mg dimethylbenzanthracene in 1 ml sesame oil the gastric tube, tumors and their number develop mainly in the area of the milk ridge can be counted and their size can be determined by measurement. If you treat animals, which one the type of mammary tumors described were induced with the compounds of general formula I, this reduces the number and size of tumors compared to the untreated control animals. The product is called the largest and the smallest diameter of the percutaneously palpable
Tumors als Tumorfläche in mm2, so steigt z. B. bei einem Ausgangswert von 216,6 mm2 Tumorfläche als Mittel von 10 Tieren die Tumorfläche bei unbehandelten Tieren in 4 Wochen auf einen Wert von 769 mm2 an, und die Tumoranzahl wächst von 1,9 auf 4,6, ebenfalls als Mittelwert von 10 Tieren. Gibt man jedoch den Tieren für die Dauer von 4 Wochen ein Futter, das 1,37% 3-Phthalimido-N-(morpholinomethyl)-glutarimid enthält (Substanz aus Beispiel 1), so verringert sich in dieser Zeit die Tumorfläche von 237,6 mm2 auf 134,1mm2, und die Tumoranzahl sinkt von 1,9 auf 1,3, ebenfalls als Mittelwert von 10 Tieren. .„-....'...Tumor as tumor area in mm 2 , z. B. with an initial tumor area of 216.6 mm 2 as the mean of 10 animals, the tumor area in untreated animals in 4 weeks to a value of 769 mm 2 , and the number of tumors grows from 1.9 to 4.6, also as a mean of 10 animals. However, if the animals are given a feed which contains 1.37% 3-phthalimido-N- (morpholinomethyl) -glutarimide (substance from Example 1) for a period of 4 weeks, the tumor area is reduced from 237.6% during this time mm 2 to 134.1 mm 2 , and the number of tumors drops from 1.9 to 1.3, also as the mean of 10 animals. . "-....'...
Ähnlich günstige Wirkungen auf den durch Dimethylbenzanthracen induzierten Tumor bei der weiblichen Ratte weisen auch andere Verbindungen der Formel I auf, wie aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich ist.Similar beneficial effects on dimethylbenzanthracene-induced tumor in the female Rats also have other compounds of the formula I, as can be seen from the table below is.
(mm2)area
(mm 2 )
4040
4545
Die Toxizitäten liegen bei den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen günstig. Die nachstehende Tabelle 2 zeigt das Toxizitätsspektrum für die Verbindung aus Beispiel 1.The toxicities of the compounds obtainable according to the invention are favorable. The following Table 2 shows the toxicity spectrum for the compound from Example 1.
Akute Toxizität (LD50) von
3-Phthalimido-N-(morpholinomethyl)-glutarimidAcute toxicity (LD 50 ) of
3-phthalimido-N- (morpholinomethyl) glutarimide
Maus oral 3000 mg/kgMouse orally 3000 mg / kg
Maus intraperitoneal 840 mg/kgMouse intraperitoneally 840 mg / kg
Ratte oral 8000 mg/kgRat oral 8000 mg / kg
Ratte intraperitoneal 1300 mg/kgRat intraperitoneally 1300 mg / kg
Meerschweinchen oral ........ 6400 mg/kgOral guinea pigs ........ 6400 mg / kg
MeerschweinchenGuinea pig
intraperitoneal 1100 mg/kgintraperitoneally 1100 mg / kg
Kaninchen oral 4000 mg/kgRabbit oral 4000 mg / kg
Kaninchen intraperitoneal 4000 mg/kgRabbit intraperitoneally 4000 mg / kg
Hund oral 2000mg/kgDog orally 2000mg / kg
Das in der Therapie von Mammatumoren eingeführte Cyclophosphamid zeigt bei der vorstehend angegebenen Versuchsanordnung keine Wirkung.The cyclophosphamide introduced in the therapy of mammary tumors shows in the above specified experimental set-up no effect.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I vermögen außerdem den Blutdruck wesentlich und langanhaltend zu beeinflussen. Gibt man z. B. einer narkotisierten Katze 100 mg/kg 3-Phthalimido-N-(morpholinomethyl)-glutarimid intraduodenal, so beobachtet man eine Blutdrucksenkung von 71%, die mehr als 2 Stunden anhält.The compounds of the general formula I are also able to have a significant and long-lasting effect on blood pressure. Are you z. B. one anesthetized cat 100 mg / kg 3-phthalimido-N- (morpholinomethyl) -glutarimide intraduodenally, a 71% drop in blood pressure is observed, which lasts for more than 2 hours.
Weiterhin sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Lage, einen günstigen Einfluß auf das Anwachsen von Transplantaten, d. h. von lebendem Gewebe, das von einem Organismus auf einen anderen übertragen wurde, auszuüben.Furthermore, the new compounds of general formula I are able to provide a favorable Influence on the growth of transplants, d. H. of living tissue that of an organism transferred to another.
Diese immunosuppressive Wirkung kann auch eine Erklärung dafür geben, daß durch Verbindungen der allgemeinen Formel I Lepra-Erkrankungen, Strahlenschäden und Autoimmunkrankheiten günstig beeinflußt werden können.This immunosuppressive effect can also explain why compounds of the general formula I leprosy diseases, radiation damage and autoimmune diseases can be influenced favorably.
Durch Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel I läßt sich unter anderem das Endokrinium (Endokrinopathien) beeinflussen.By administering the compounds of general formula I, inter alia, the Affect the endocrinium (endocrinopathies).
Bei vielen der Verbindungen der allgemeinen Formel I konnte weiterhin eine starke sedierende Wirkung festgestellt werden.Many of the compounds of general formula I could continue to have a strong sedative effect to be established.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIThe compounds of general formula I can be prepared by adding a compound of general formula II
(Π)(Π)
in der R1, R2 und η dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIin which R 1 , R 2 and η have the same meaning as in formula I in a manner known per se with a compound of the general formula III
NHNH
R4 R 4
(III)(III)
in der die Gruppe NR3R4 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, oder mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel III in Anwesenheit von Formaldehyd umsetzt. Der Formaldehyd wird Vorzugs-in which the group NR 3 R 4 has the same meaning as in formula I, or reacts with a salt of a compound of general formula III in the presence of formaldehyde. Formaldehyde is preferred
weise in Form von wäßrigen oder alkoholischen Lösungen verwendet. An Stelle von Formaldehyd kann man auch Verbindungen verwenden, die Formaldehyd unter den Reaktionsbedingungen zu bilden vermögen. Solche Verbindungen sind beispielsweise Paraformaldehyd oder Chlormethylmethyläther. Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart von Lösungsoder Verdünnungsmitteln durchgeführt. Vorzugsweise werden organische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Äthylcellosolve oder Gemische aus Wasser und organischen Lösungsmitteln verwendet. Die Reaktion wird zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen 50 und 80°C, durchgeführt, sie kann jedoch auch bei Raumtemperatur oder unter Kühlung durchgeführt werden. Man kann stöchiometrische Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sowie Formaldehyd verwenden, man kann jedoch auch eine oder zwei der drei Komponenten im Überschuß einsetzen. Die Isolierung der entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann erfolgen, indem man durch Kühlen die Reaktionsprodukte auskristallisieren läßt oder z. B. bei Verwendung eines Alkohol-Wasser-Gemisches Alkohol zufügt. Man kann auch das verwendete Lösungs- oder Verdünnungsmittel durch Destillation entfernen und den Rückstand aus geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen Umkristallisieren. Gewünschtenfalls kann man sofern, die Verbindung der allgemeinen F,ormel III nicht als Salz verwendet wurde, die resultierenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren in Salze überführen. wisely used in the form of aqueous or alcoholic solutions. Instead of formaldehyde can you can also use compounds that are able to form formaldehyde under the reaction conditions. Such compounds are, for example, paraformaldehyde or chloromethyl methyl ether. The implementation is expediently carried out in the presence of solvents or diluents. Preferably organic solvents such as methanol, ethanol or ethyl cellosolve or mixtures of Water and organic solvents are used. The reaction is expediently carried out at an elevated temperature, e.g. between 50 and 80 ° C, but it can also be carried out at room temperature or below Cooling can be carried out. You can use stoichiometric amounts of the compounds of the general Use formulas II and III as well as formaldehyde, but one or two of the three components can also be used use in excess. The isolation of the resulting compounds of the general formula I can be done by allowing the reaction products to crystallize out by cooling or, for. B. Adds alcohol when using an alcohol-water mixture. One can also use that Remove solvents or diluents by distillation and remove the residue from suitable solvents or recrystallization of solvent mixtures. If desired, one can, if so, the connection of General Formula III was not used as a salt, the resulting compounds of the general formula I converted into salts with acids.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IVThe compounds of general formula I can also be prepared by adding a compound of the general formula IV
Formel I hat, oder mit einer Verbindung, die unter den Reaktionsbedingungen in der Lage ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel V zu bilden, in an sich bekannter Weise zur Reaktion bringt.Formula I has, or with a compound which, under the reaction conditions, is capable of a To form compound of general formula V, reacts in a manner known per se.
Die Umsetzung kann unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels erfolgen und gegebenenfalls unter azeotroper Entfernung des bei der Reaktion entstehenden Wassers.The reaction can be carried out using an organic solvent and, if appropriate with azeotropic removal of the water formed in the reaction.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Schmelzpunktangaben sind durchweg unkorrigiert. Bei Durchführung der Beispiele wurde nicht auf optimale Ausbeuten hingearbeitet. The following examples are provided for further explanation the invention. The melting point data are all uncorrected. When performing the Examples were not worked towards optimal yields.
80 g 3-Phthalimido-glutarimid werden in 400 ml Äthanol aufgeschlämmt und bis zur Rückflußtemperatur erhitzt. Man läßt 160 ml 30%ige wäßrige Formaldehydlösung zutropfen und versetzt anschließend mit 64 ml Morpholin. Man erhitzt einige Zeit zum Rückfluß. Die gegebenenfalls nach Filtration klare Lösung wird mit absolutem Äthanol bis zur beginnenden Trübung versetzt. Nach Stehen unter Kühlung erhält man das 3-Phthalimido-N-(morpholino-methyl)-glutarimid vom Schmelzpunkt 190 bis 191° C nach Umkristallisation aus Dioxan/Äther.80 g of 3-phthalimido-glutarimide are in 400 ml Slurried ethanol and heated to reflux temperature. 160 ml of 30% strength aqueous are left Add formaldehyde solution dropwise and then add 64 ml of morpholine. It is heated for a while to reflux. The optionally clear solution after filtration is with absolute ethanol up to incipient turbidity added. After standing with cooling, the 3-phthalimido-N- (morpholino-methyl) -glutarimide is obtained from melting point 190 to 191 ° C after recrystallization from dioxane / ether.
(IV)(IV)
CO iCH2)„CO iCH 2 ) "
N-CH CH2 N-CH CH 2
/Il co o=c c=o/ Il co o = c c = o
■■:·■■ ■ ;"■·;.- : ■■■ N■■: · ■■ ■; "■ ·; .- : ■■■ N
CH2 CH 2
in der R1, R2 und π die gleiche Bedeutung wie in Formell haben und X eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, in ebenfalls an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formell kondensiert. Die Kondensation kann unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels erfolgen, gegebenenfalls unter azeotroper Entfernung des bei der Reaktion entstehenden Wassers.in which R 1 , R 2 and π have the same meaning as in formula and X denotes a hydroxyl group, a halogen atom or an esterified hydroxyl group, condensed in a manner likewise known per se with an amine of the general formula III to give a compound of the general formula. The condensation can be carried out using an organic solvent, if appropriate with azeotropic removal of the water formed in the reaction.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V . .The compounds of general formula I can also be obtained by adding a compound of the general formula II with a compound of the general formula V. .
/
R4 /
R 4
N-CH7-OHN-CH 7 -OH
(V)(V)
in der die Gruppe NR3R4 dieselbe Bedeutung wie inin which the group NR 3 R 4 has the same meaning as in
52 g 3-Phthalimido-succinimid werden in 500 ml Äthanol aufgeschlämmt und bis zur Rückflußtemperatur erhitzt. Man läßt 52 ml 35%ige wäßrige Formaldehydlösung zutropfen und versetzt anschließend mit 43 ml Morpholin. Man erhitzt 15 Minuten zum Rückfluß, filtriert und versetzt das Filtrat mit absolutem Äthanol bis zur beginnenden Trübung. Nach Stehen unter Kühlung erhält man das 3-Phthalimido - N - (morpholinomethyl) - succinimid vom Schmelzpunkt 169 bis 171° C nach Umkristallisation aus Dioxan/Äther.52 g of 3-phthalimido-succinimide are slurried in 500 ml of ethanol and brought to the reflux temperature heated. 52 ml of 35% strength aqueous formaldehyde solution are added dropwise and the mixture is then added with 43 ml of morpholine. The mixture is refluxed for 15 minutes, filtered and the filtrate is added absolute ethanol until the onset of cloudiness. The 3-phthalimido is obtained after standing with cooling - N - (morpholinomethyl) - succinimide with a melting point of 169 to 171 ° C after recrystallization from dioxane / ether.
12 g 3-Phthalimido-succinimid werden in 150 ml Äthanol aufgeschlämmt und unter Erwärmen mit 25 ml 35%iger wäßriger Formaldehydlösung versetzt. Man erhitzt bis zur klaren Lösung und erhält nach Abkühlen des 3-Phthalimido-N-methylolsuccinimid in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 167 bis 168° C nach Umkristallisation aus Dioxan/Petroläther. 5,5 g 3-Phthalimido-N-methylol-succinimid werden in 50 ml Äthanol unter Erwärmen gelöst und mit 2 g Morpholin versetzt. Man erwärmt 15 Minuten und erhält nach Abkühlen das 3-Phthalimido-N-(morpholinomethyl)-succinimid vom Schmelzpunkt 169 bis 1710C nach Umkristallisation aus Dioxan/Äther.12 g of 3-phthalimido-succinimide are suspended in 150 ml of ethanol and 25 ml of 35% aqueous formaldehyde solution are added while warming. The mixture is heated until the solution is clear and, after cooling, the 3-phthalimido-N-methylolsuccinimide is obtained in white crystals with a melting point of 167 to 168 ° C. after recrystallization from dioxane / petroleum ether. 5.5 g of 3-phthalimido-N-methylol-succinimide are dissolved in 50 ml of ethanol while warming, and 2 g of morpholine are added. It is heated for 15 minutes and, after cooling, the obtained 3-phthalimido-N- (morpholinomethyl) succinimide of melting point 169 to 171 0 C after recrystallization from dioxane / ether.
12 g 3-Phthalimido-succinimid werden in 300 ml Äthanol aufgeschlämmt und unter Erwärmen mit12 g of 3-phthalimido-succinimide are suspended in 300 ml of ethanol and heated with
5.2 ml 35%iger wäßriger Formaldehydlösung und5.2 ml of 35% aqueous formaldehyde solution and
4.3 ml Piperidin versetzt. Nach etwa einer Stunde wird die klare Lösung bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in abs. Äthanol gelöst. Nach Zusatz von Petroläther erhält man das S-Phthalimido-N-ipiperidino-methylJ-succinimid vom Schmelzpunkt 151 bis 152° C.4.3 ml of piperidine are added. After about an hour, the clear solution becomes under reduced pressure Evaporated to dryness. The residue is in abs. Dissolved ethanol. After adding petroleum ether it is obtained one the S-phthalimido-N-ipiperidino-methylJ-succinimide from a melting point of 151 to 152 ° C.
12 g S-Phthalimido-succinimid werden in 300 ml Äthanol aufgeschlämmt und unter Erwärmen mit 5,2 ml 35%iger wäßriger Formaldehydlösung und anschließend mit 8,7 ml 33%iger wäßriger Dimethylaminlösung versetzt. Nach etwa einer Stunde wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird nach Lösen in absolutem Äthanol mit Diisopropyläther bis zur beginnenden Trübung versetzt. Nach Stehen unter Kühlung erhält man das 3- Phthalimido-N-(dimethylaminomethyl)-succinimid vom Schmelzpunkt 152 bis 154° C.12 g of S-phthalimido-succinimide are in 300 ml Ethanol slurried and heated with 5.2 ml of 35% aqueous formaldehyde solution and then 8.7 ml of 33% strength aqueous dimethylamine solution were added. After about an hour it will the solvent is distilled off in vacuo. The residue is after dissolving in absolute ethanol mixed with diisopropyl ether until the onset of cloudiness. After standing under cooling, one obtains 3-phthalimido-N- (dimethylaminomethyl) succinimide with a melting point of 152 to 154 ° C.
Beispiel 6 '5Example 6 '5
12 g 3-Phthalimido-succinimid werden in 100 ml Äthanol aufgeschlämmt. Man gibt eine Lösung von N-Methyl-N-oxymethylpiperazin, die durch Mischen von 5 g N-Methylpiperazin und 5,2 ml 35%iger wäßriger Formaldehydlösung in 50 ml Äthanol erhalten wurde hinzu und erwärmt 10 Minuten zum Rückfluß. Die klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand ergibt nach Umkristallisation aus Toluol/Petroäther das 3-Phthalimido-N-[(N'-methyl)-piperazino-methyl]-succinimid vom Schmelzpunkt 151 bis 153° C.12 g of 3-phthalimido-succinimide are suspended in 100 ml of ethanol. One gives a solution of N-methyl-N-oxymethylpiperazine, which is obtained by mixing 5 g of N-methylpiperazine and 5.2 ml of 35% aqueous Formaldehyde solution obtained in 50 ml of ethanol was added and heated to reflux for 10 minutes. The clear solution is concentrated to dryness in vacuo. The residue results after recrystallization 3-phthalimido-N - [(N'-methyl) -piperazino-methyl] -succinimide from toluene / petroleum ether from a melting point of 151 to 153 ° C.
5 g 3-Phthalimido-succinimid werden in 30 ml Äthanol aufgeschlämmt. Unter Erwärmen gibt man 5 ml 35%iger wäßriger Formalinlösung hinzu und anschließend 3 g ß-Naphthylamin in 30 ml Äthanol. Nach einigen Minuten fällt das 3-Phthalimido-N-(/i-naphthyl-aminomethyl)-succinimid vom Schmelzpunkt 209 bis 210° C aus, nach Umkristallisation aus Dioxan/Äthanol.5 g of 3-phthalimido-succinimide are dissolved in 30 ml of ethanol slurried. While warming, 5 ml of 35% strength aqueous formalin solution are added and then 3 g of ß-naphthylamine in 30 ml of ethanol. After a few minutes, the 3-phthalimido-N - (/ i-naphthyl-aminomethyl) -succinimide falls from melting point 209 to 210 ° C, after recrystallization from dioxane / ethanol.
Man verfährt wie im Beispiel 7, jedoch unter Ver-Wendung von 3 g u-Naphthylamin und erhält so das 3 - Phthalimido - N - (« - naphthylaminomethyl) - succinimid vom Schmelzpunkt 174° C.The procedure is as in Example 7, but using 3 g of u-naphthylamine and so the 3 - Phthalimido - N - («- naphthylaminomethyl) - succinimide with a melting point of 174 ° C.
riger Formalinlösung und 3 g Pyrrolidin in 30 ml Äthanol und erhält so das 3-Phthalimido-N-(pyrrolidinomethyl)-succinimid vom Schmelzpunkt 126 bis 128° C.riger formalin solution and 3 g of pyrrolidine in 30 ml of ethanol to obtain the 3-phthalimido-N- (pyrrolidinomethyl) succinimide from melting point 126 to 128 ° C.
Man verfährt wie im Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 3-(3'-Nitro)-phthalimido-glutarimid und erhält so das bei 189 bis 19 Γ C schmelzende 3-(3'-Nitro)-phthalimido-N-(morpholinomethyl)-glutarimid. The procedure is as in Example 1, but using 3- (3'-nitro) -phthalimido-glutarimide and This gives 3- (3'-nitro) -phthalimido-N- (morpholinomethyl) -glutarimide which melts at 189 to 19 ° C.
150 g 3-Phthalimido-glutarimid werden mit 500 ml Dioxan auf Rückflußtemperatur erhitzt. Unter starkem Rühren läßt man in der Siedehitze 125 g N-Methylolpiperidin, gelöst in 100 ml Dioxan, zutropfen. Die gegebenenfalls nach Filtration klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird in Toluol gelöst. Nach Zugabe von Petroläther erhält man das bei 151 bis 152° C schmelzende 3-Phthalimido-N-(piperidinomethyl)-glutarimid. 150 g of 3-phthalimido-glutarimide are added to 500 ml Dioxane heated to reflux temperature. While stirring vigorously, 125 g of N-methylolpiperidine, dissolved in 100 ml of dioxane, added dropwise. The optionally clear solution after filtration is im Concentrated in vacuo to dryness and the residue is dissolved in toluene. After adding petroleum ether the 3-phthalimido-N- (piperidinomethyl) -glutarimide which melts at 151 to 152 ° C. is obtained.
Man verfährt wie im Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von HOg N-Methylolpyrrolidin und erhält so das bei 162 bis 166° C schmelzende 3-Phthalimido-N-(pyrrolidinomethyl)-glutarimid. The procedure is as in Example 17, but using HOg N-methylolpyrrolidine and This gives the 3-phthalimido-N- (pyrrolidinomethyl) -glutarimide which melts at 162 to 166 ° C.
Man verfährt wie im Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von 120 g N-Methyl-N'-methylol-piperazin und erhält so das bei 151 bis 1550C schmelzende 3-PhthaIimido-N-(N'-methyl-piperazinomethyI)-glutarimid. The procedure is as in Example 17, but using 120 g of N-methyl-N'-methylol-piperazine and thus obtains the melting at 151-155 0 C 3-PhthaIimido-N- (N'-methyl-piperazinomethyI) -glutarimide .
60 g 3-Phthalimido-succinimid werden in 750 ml Äthanol aufgeschlämmt. Unter Erwärmen läßt man 30 ml 35%iger wäßriger Formalinlösung zutropfen und anschließend 20 ml Anilin, gelöst in 30 ml Äthanol. Man erhitzt 1 Stunde zum Rückfluß und erhält nach Abkühlen das 3-Phthalimido-N-(anilinomethyl)-succinimid vom Schmelzpunkt 216 bis 218° C.60 g of 3-phthalimido-succinimide are suspended in 750 ml of ethanol. Leave with warming Add dropwise 30 ml of 35% strength aqueous formalin solution and then 20 ml of aniline, dissolved in 30 ml of ethanol. The mixture is refluxed for 1 hour and, after cooling, 3-phthalimido-N- (anilinomethyl) succinimide is obtained from melting point 216 to 218 ° C.
Man verfährt wie im Beispiel 11, jedoch unter Verwendung einer Mischung von 5 ml 35%iger wäß-258 g 3-Phthalimido-glutarimid und 30 g Paraformaldehyd werden mit 1000 ml Dioxan aufgeschlämmt • und auf Rückflußtemperatur erwärmt. Unter starkem Rühren läßt man 87,12 g Morpholin zutropfen. Aus der gegebenenfalls nach Filtration klaren Lösung erhält man bei Abkühlen das 3-Phthalimido-N-(morpholinomethyl)-glutarimid vom Schmelzpunkt 190 bis 191° C, identisch mit der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung. Ausbeute 222 g, das sind 62% der Theorie.The procedure is as in Example 11, but using a mixture of 5 ml of 35% aqueous 258 g of 3-phthalimido-glutarimide and 30 g of paraformaldehyde are suspended in 1000 ml of dioxane • and heated to reflux temperature. 87.12 g of morpholine are added dropwise with vigorous stirring. the end the solution, which may be clear after filtration, is obtained on cooling, the 3-phthalimido-N- (morpholinomethyl) -glutarimide from melting point 190 to 191 ° C, identical to that described in Example 1 Link. Yield 222 g, that is 62% of theory.
Man verfährt wie im Beispiel 1 und erhält unter Verwendung vonThiomorpholindas bei 197 bis 198°C schmelzende 3- Phthalimido-N-(thiomorpholinomethyl)-glutarimid. The procedure is as in Example 1 and obtained using thiomorpholines at 197 to 198 ° C melting 3-phthalimido-N- (thiomorpholinomethyl) -glutarimide.
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