Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenzo-[a, d]-cycloheptenen, welche am Kohlenstoffatom in 5-Stellung mit einem sekundären Aminopropylrest substituiert sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Endprodukte werden für die Behandlung von Geisteskrankheiten verwendet und dienen insbesondere als Antidepressiva, zur Hebung der Stimmungslage und zur Förderung des Antriebs. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionssalze verabreicht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Endstoffe lassen sich durch die folgende Formel darstellen:
EMI1.1
Darin sind X und X' gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, eine Alkancarbonylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkancarbonylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, die Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkancarbonylaminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkancarbonyl- aminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen,
ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom oder Jod), die Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, die Cyanogruppe, die Carboxygruppe, die Carbamylgruppe, eine Alkylcarbamylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylcarbamylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, eine Carbalkoxygruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, die Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylmercaptogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylsufonylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, die Sulfamylgruppe, eine Alkylsulfamylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Dialkylsulfamylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen;
wobei jeder der beiden Benzolringe mehr als einen dieser Substituenten aufweisen kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich durch das folgende Reaktionsschema darstellen:
EMI2.1
<tb> <SEP> Hdrlerun
<tb> x <SEP> XI <SEP> Hydrierung <SEP> X-3fx
<tb> <SEP> cH <SEP> CHZ.
<tb>
<SEP> (:HZCHZN <SEP> /CHJ <SEP> /CH3
<tb> <SEP> CH2CH2No/CH2CH2Ns
<tb> <SEP> 1=:
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> W <SEP> X > X'
<tb> <SEP> xl
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> ,CH3
<tb> <SEP> CH2CH2NOR
<tb> <SEP> /s/
<tb> <SEP> - <SEP> Hydrolyse <SEP>
<tb> <SEP> X <SEP> lHlXI <SEP> X <SEP> X <SEP> < $13x'
<tb> <SEP> CH2 <SEP> CH2
<tb> <SEP> I- <SEP> /CH3 <SEP> 1
<tb> <SEP> CH2CH2 <SEP> C1H2CH2 <SEP> NHCHa
<tb> <SEP> CHOR
<tb> In diesem Schema bedeutet der im Laufe des Verfahrens entfernte Rest R eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxygruppe, und X sowie X haben die oben angegebene Bedeutung.
Das erfindungsgemässe Verfahren geht insbesondere von der bekannten Urethanpropyliden-Verbindung aus, welche aus der entsprechenden Dimethylaminopropyliden-Verbindung durch Umsetzen mit einem Halogenformiat erhalten wird. Beispielsweise erhält man das als Ausgangsmaterial verwendete 5-[3-(N-Methyl-N-carb äthoxyamino)-propyliden]-5H-dibenzo-[1,d]-10,11-dihydrocyclohepten durch Umsetzen von Äthylchlorformiat mit 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo-[a,d]10,11-dihydrocyclohepten.
Die Dimethylaminopropyliden-Verbindungen sind ihrerseits bekannt und werden an mehreren Stellen in der Literatur beschrieben. Man erhält diese Verbindungen beispielsweise aus den bekannten 5H-Dibenzo-[a,d]- cyclohepten-5-onen und 5H-Dibenzo-[a,d]-10,11-dihydrocyclohepten-5-onen. Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Ketone und insbesondere auch derjenigen, die in den Benzolringen substituiert sind, können ebenfalls auf in der Literatur beschriebene Weise hergestellt werden.
Wie aus dem oben dargestellten Reaktionsschema hervorgeht, besteht der erste Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens in einer Umwandlung der Urethanpropyliden-Verbindung in die entsprechende Urethanpropyl-Verbindung. In einem typischen Ansatz wird 5-[3-(N-Methyl-N-carbäthoxyamino)-propyliden]-5H-dibenzo-[a,d]-10,11-dihydrocyclohepten durch Hydrieren unter Verwendung eines Palladium-Katalysators in die entsprechende Propylverbindung übergeführt. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise, indem man die Urethanpropyliden-Verbindung in einem Lösungsmittel löst und unter Druck hydriert, wobei als Hydrierungskatalysator zweckmässig Palladium-auf-Holzkohle verwendet wird, obschon auch andere Katalysatoren gut verwendbar sind.
Das erhaltene Propyl-Zwischenprodukt wird isoliert, indem man die Lösung nach Beendigung der Reaktion filtriert, das Filtrat im Vakuum konzentriert und mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert.
Die oben angeführten Reaktionsschritte eignen sich besonders für Verbindungen, in welchen R Alkoxy oder Aroxy ist. Bei Urethanen, welche auf Hydrierung empfindlich sind, wie z. B. in dem Falle, wenn R Aralkoxy bedeutet, ist dieser Reaktionsschritt nicht immer geeignet.
Zur Herstellung der acylierten Aminopropyl-Verbindungen, worin R Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, kann zunächst die entsprechende Urethanpropyl-Verbindung, worin R Alkoxy, Aroxy oder Aralkoxy ist, mittels Halogenformiat dargestellt werden. Dann wird die Urethangruppe in später noch genauer zu beschreibender Weise weghydrolysiert, wobei man die Monomethylaminopropyl-Verbindung erhält.
Dieses Zwischenprodukt wird mit Hilfe eines passenden Acylierungsmittels, wie Acetanhydrid, wenn R Alkyl bedeutet, Benzoylchlorid, wenn R Aryl ist, oder Phenylacetylchlorid, wenn R Aralkyl darstellt, acyliert gemäss folgendem Reaktionsschema:
EMI3.1
<tb> N <SEP> Hydrolyse <SEP> N
<tb> x <SEP> Nl:::l <SEP> X'x <SEP> l;::
lXI
<tb> <SEP> CH2 <SEP> CH3 <SEP> CH2
<tb> <SEP> , <SEP> 7H3
<tb> <SEP> CH2CH2Ns <SEP> CH2CH2Ns
<tb> <SEP> COR
<tb> <SEP> (worin <SEP> R <SEP> Alkoxy
<tb> <SEP> Aroxy <SEP> oder <SEP> Aralkoxy <SEP> r01
<tb> <SEP> bedeutet) <SEP> X
<tb> /OR
<tb> X-X' <SEP> (Die <SEP> punktierte <SEP> Linie <SEP> am <SEP> Kohlenstoffatom
<tb> X
<tb> <SEP> in <SEP> in <SEP> 5-Stellung <SEP> bedeutet, <SEP> dass <SEP> es <SEP> sich <SEP> um <SEP> eine
<tb> <SEP> gesättigte <SEP> (Propyl) <SEP> oder <SEP> ungesättigte
<tb> <SEP> CH2 <SEP> (Propyliden) <SEP> Bindung <SEP> handeln <SEP> kann;
<SEP> ist <SEP> sie
<tb> <SEP> oCH3 <SEP> ungesättigt, <SEP> so <SEP> wird <SEP> nachher <SEP> zur <SEP> Bildung <SEP> der
<tb> <SEP> CH2CIi2 <SEP> ¸ <SEP> gewünschten <SEP> Propyl-Verbindung <SEP> hydriert.)
<tb> <SEP> COR
<tb>
Die auf eine der beschriebenen Weisen gewonnenen Propyl-Zwischenprodukte werden dann in 10,11 -Stel- lung dehydriert, wobei unter Abspaltung eines Moleküls Wasserstoff die entsprechende 10,11-ungesättigte Verbindung entsteht. Die Dehydrierung wird vorzugsweise mit einem Halogen-haltigen Dehydrierungsmittel durch- geführt. Passende Halogen-haltige Dehydrierungsmittel sind z. B. N-Bromsuccinimid- N-Chlorsuccinimid, Brom, Chlor oder Sulfurylchlorid, jedoch können ebensogut auch andere Halogenierungsmittel verwendet werden.
Wie aus dem Schema hervorgeht, kann die gewünschte ungesättigte Verbindung direkt aus der 10,11 Dihydro-Verbindung hergestellt werden. Bei der Behandlung der Urethanpropyl-Verbindung mit dem halogenhaltigen Dehydrierungsmittel erhält man im allgemeinen ein Gemisch aus der 10,11-ungesättigten Verbindung und einem in 10- oder ll-Stellung Halogenenthaltenden Nebenprodukt. Das Gemisch wird dann vollständig in die ungesättigte Verbindung übergeführt, indem man den in 10- oder 11-Stellung Halogen-enthaltenden Anteil dehydrohalogeniert. Die Dehydrohalogenierung erfolgt zweckmässig durch Abspaltung von Halogenwasserstoff mit einem tertiären Amin, beispielsweise Triäthylamin, doch können andere Dehydrohalogenierungsverfahren ebensogut angewendet werden.
In einer beispielsweisen Ausführungsform der zweiten Stufe der erfindungsgemässen Verfahrens führt man 5- [3- (N- Methyl - N - carbäthoxyamino) - propyl] - 5H-di- benzo-[a,d]- 10,11 -dihydrocycloheptan durch Behandeln mit N-Bromsuccinimid in ein Gemisch aus 5-[3-(N-Me thyl-N- carbäthoxyamino)- propyl]-5H- dibenzo- [a,d] - cyclohepten und 5-[3-(N-Methyl-N-carbäthoxyamino)propyl]-5H-dibenzo-[a,d]-10-brom-10,11-dihydrocyclohepta über. Das erhaltene Gemisch wird durch Rückflusserhitzen mit Triäthylamin dehydrobromiert, wobei das gewünschte 5-[3-(N-Methyl-N-carbäthoxyamino)propyl]-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten praktisch frei von Bromverbindungen anfällt.
Zur Durchführung der Dehydrierung mit N-Bromsuccinimid geht man vorzugsweise so vor, dass man die Urethanpropyl-Verbindung in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Heptan, Chloroform, Tetrahydrofuran und dgl., löst und mit einer passenden Menge N-Bromsuccinimid-Reagens, das eine kleine Menge eines freie Radikale erzeugenden Stoffes enthält. in Gegenwart eines Halogenwasserstoff-Akzeptors, wie Pyridin, Collidin, Allylchlorid oder eines Epoxydes, auf Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion filtriert man das Reaktionsgemisch, konzentriert das Filtrat im Vakuum und reinigt den Rückstand zur Gewinnung des gewünschten Gemisches.
Das erhaltene Gemisch wird dann in Gegenwart einer tertiären Base in Lösung auf Rückfluss erhitzt, worauf man ansäuert, mit einem passenden Lösungsmittel extrahiert und den Auszug zur Gewinnung der gewünschten ungesättigten Acyl- oder Urethan-Verbindung konzentriert. Durch Umkristallisieren aus einem passenden Lösungsmittel, z. B. Methanol, erhält man die Verbindung in gereinigter Form. Zum Schluss wird die 10,11-ungesättigte Urethan- oder Acylpropyl-Verbindung hydrolysiert, um die substituierte Carbamylgruppe in ein Wasserstoffatom umzuwandeln. Die Hydrolyse kann unter basischen oder sauren Bedingungen durchgeführt werden; vorzugsweise wird jedoch basisch hydrolysiert. In einer üblichen Ausführungsweise wird die Verbindung in einer Lösung von Kaliumhydroxyd in n-Butanol unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt.
Nach Beendigung der Hydrolyse dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab und extrahiert den Rückstand mit passenden Lösungsmitteln zur Isolierung des Hydrolyseprodukts. Dieses besteht aus dem gewünschten sekundären Aminopropyl-Derivat eines 5H-Dibenzo-[a,d]- cycloheptens. Durch weitere Reinigung durch Umkristallisieren aus saurer Lösung erhält man das Produkt in reinerer Form.
Beispiel 1 5-[3-(N-Methyl-N-carbäthoxyamino)-propyliden]-5H- dibenzo-[a,d]-10,11-dihydrocyclohepten
Eine Lösung von 27,7 g 5-[3-(N-Dimethylamino)propyliden]-5H-dibenzo-[a,d]-10,11-dihydrocyclohepten (0,1 Mol) in 100 ml Benzol wird innert 1 Stunde unter Rühren einer Lösung von 32,4 g Äthylehlorformiat (0,3 Mol) in 100 ml Benzol zugefügt. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt, dann dreimal mit je
100 ml 2,5-n Salzsäure extrahiert, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 29,5 g eines dicken Öls, das aus praktisch reinem Urethan besteht.
Die Ausbeute beträgt 88 % der Theorie.
Bei gleichem Vorgehen wie oben beschrieben, jedoch ausgehend von äquivalenten Mengen Propylbromformiat oder Phenylchlorformiat anstelle des Äthylchlor- formiats, erhält man die entsprechende N-Carbopropoxy- bzw. -phenoxyurethan-Verbindung.
Beispiel 2 5-[3-(N-Methyl-N-carbäthoxyamino)-propyl]-5Hdibenzo-[a,d]-10,11-dihydrocyclohepten
Man löst 6,7 g 5-[3-(N-Methyl-N-carbäthoxyamino)propyliden]-5H-dibenzo[a,d]-10,11-dihydrocyclohepten (0,02 Mol) in 40 ml Methanol, fügt 2 g Palladiumkohle (10 % Palladium) zu und hydriert das Gemisch 14 Stunden lang bei 85 C und einem Druck von 21 kg/cm2. Es ist eine Aufnahme von 0,02 Mol Wasserstoff festzustellen. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Methanol wird abgedampft, wobei man 6,5 g eines öligen Rückstandes erhält, der aus dem praktisch reinen Produkt besteht.
Analyse: Kohlenstoff, berechnet 78,4 0/0, gefunden 78,3%; Wasserstoff, berechnet 8,0%, gefunden 8,13 %; Stickstoff, berechnet 4,16 %, gefunden 3,99 % (Absorptionsspitze bei 235 m,u fehlt).
Beim Vorgehen in der beschriebenen Weise, jedoch unter Verwendung der N-Carb ophenoxyurethan-Verbin- dung anstelle der N-Carboäthoxyamino-Verbindung, erhält man die entsprechende N-Carbophenoxy-Verbindung.
Beispiel 3 5-[3-(N-Methyl-N-acetylamino)-propyliden]-5H dibenzo-[a,d]-l0, 1 1-dihydrocyclohepten
29,5 g 5-[3-(N-Methyl-N-carbäthoxyamino)-propyliden]-5H-dibenzo-[a,d]-10,11-dihydrocyclohepten werden in einer Lösung von 24,2 g Kaliumhydroxyd in 255 ml n-Butanol unter Stickstoff 9 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Den Rückstand schüttelt man mit 200 ml Wasser und 300 ml n-Hexan, trennt die Schichten, extrahiert die wässerige Schicht wiederum mit 100 ml n-Hexan und wäscht die vereinigten organischen Schichten zweimal mit 100 ml Wasser und dann mit 100, 80 und nochmals 100 ml 0,5-n Schwefelsäure.
Die saure Lösung macht man alkalisch, extrahiert zweimal mit 150 ml und einmal mit 100 ml Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft die Lösung zur Trockne ein. Man erhält 19,7 g eines schwach gelben, klaren, dicken Öls, bestehend aus reinem 5-[3-(N-Methyl)-aminopropyliden]-5H-dibenzo [a,d]-10,11-dihydrocyclohepten, Schmelzpunkt 54#55 Celsius. Die Ausbeute entspricht 85 % der Theorie.
Zu einer Lösung von 25 g 5-[3-(N-Methyl)-aminopropyliden] - 5H-dibenzo-[a,d] 0,11 -dihydrocyclohepten in 50 ml Pyridin gibt man 15 g Acetanhydrid und erhitzt das Gemisch 1 Stunde auf Rückfluss. tXberschüssi- ges Pyridin und Anhydrid werden im Vakuum (2-5 mm) abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Benzol gelöst und die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man praktisch reines 5-[3-(N-Methyl-N-acetyl)-aminopropyliden]5H-dibenzo-[a,d]-10,11-dihydrocyclohepten erhält.
Beispiel 4 Gemisch aus 5-[3-(N-Methyl-N-carbäthoxyamino)-pro pyl]-5H-dibenzo-[a, 1 0-brom- 10,11 -dihydrocyclo- hepten und 5-[3 -(N-Methyl-N-carbäthoxyamino)- propyl]-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
Man löst 67,4 g (0,2 Mol) 5-[3-(N-Methyl-N-carb äthoxyamino)-propyl]-5H-dibenzo-[a,d]-10,11-dihydrocyclohepten in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff und versetzt die Lösung mit 43 g (0,24 Mol) N-Bromsuccinimid. Dann setzt man 0,6 g Azo-bis-butyronitril und 24,2 g (0,2 Mol) symmetrisches Collidin zu und erhitzt das Gemisch unter Rühren 15 Minuten lang auf Rückfluss. Wenn das Gemisch den Siedepunkt erreicht, hebt eine heftige Reaktion an. Man lässt wenige Stunden im Eisschrank stehen und filtriert dann das abgetrennte Gemisch von Succinimid und Collidinhydrobromid.
Man konzentriert das Filtrat im Vakuum, löst den Rückstand in 300 ml Benzol, wäscht mit 5 Portionen zu 100 ml
100/oiger Schwefelsäure das Collidin aus, wäscht dann mit Wasser bis zur Säurefreiheit, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein, wobei man 74 g eines dicken Öls erhält, das aus einem Gemisch aus 5 [3- (N-Methyl -N-carbäthoxyamino)-propyl]-5H-dibenzo- [a,d]-1 0-brom- 10,11 -dihydrocyclohepten und 5-[3-(N Methyl-N- carbäthoxyamino) - propyl]-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten besteht.
Wenn man im oben beschriebenen Verfahren anstatt von der N-Carboäthoxyamino-Verbindung die entsprechenden N-Carbomethoxy-, N-Carbophenoxy-, N Carbobenzoxy-, N-Acetyl-, N-Benzoyl- oder N-Phenylacetylurethan-Verbindungen verwendet, erhält man die entsprechenden N-Carbomethoxy-, N-Carbophenoxy-, N-Carbobenzoxy-, N-Acetyl-, N-Benzoyl- und N-Phenylacetyl-Verbindungen.
Beispiel 5 5-[3 -(N-Methyl-N-carbäthoxyamino)-propyl]-5H- dibenzo-[a,d]-cyclohepten
36,1 g des in Beispiel 4 erhaltenen Gemisches werden in einem Gemisch aus 77 ml Dimethylformamid und 77 ml Triäthylamin unter Stickstoff und unter Rühren während 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus 300 g Eis und 400 g 250/oiger Schwefelsäure gegossen, worauf man einmal mit 500 ml und dreimal mit 200 ml Benzol extrahiert, dreimal mit 100 ml verdünnter Salzsäure zurückwäscht, dann die benzolische Phase bis zur Neutralität mit Wasser wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft. Man erhält 31,5 g des genannten Produkts in kristalliner Form. Die UV-Absorp tion (in Methanol; imax. bei 291 m, u, EO/o 350) weist auf eine Reinheit von 88,5 O/o hin.
Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man reines Urethan in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 71-720 C.
Bei gleichem Vorgehen wie oben beschrieben, jedoch ausgehend von den N-Carbomethoxy-, N-Carbophenoxy-, N-Acetyl-, N-Benzoyl-, N-Carbobenzoxy oder N-Phenylacetyl-urethan-Verbindungen anstelle der N-Carboäthoxyamino-Verbindung, erhält man die ent sprechenden N-Carbomethoxy-, N-Carbophenoxy-, N Acetyl-, N-Benzoyl-, N-Phenylacetyl- und N-Carbo benzoxy-Verbindungen.
Beispiel 6
5-(3 -Methylaminopropyl)-5H-dibenzo-[a, d]-cyclohepten
Man gibt 14,5 g 5-[3-(N-Methyl-N-carbäthoxy amino) -propyl] -SH-dibenzo-Ca,d]-cyclohepten in eine
Lösung von 17,3 g Kaliumhydroxyd in 155 ml n Butanol und erhitzt das Gemisch unter Stickstoffatmo sphäre 17 Stunden lang unter Rühren auf Rückfluss.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Zum Rückstand gibt man 170 ml Wasser und 170 ml 2-n
Schwefelsäure, erhitzt kurz auf 70 C, extrahiert zwei mal mit 200 ml Hexan, stellt die saure Schicht durch Zusatz von 12-n Natriumhydroxydlösung alkalisch (Phenolphthalein-Indikator), extrahiert die ausgefallene
Base mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein, wobei man 9 g eines öligen Produkts erhält, das als
5- (3- Methylaminopropyl)-5H-dibenzo-a,d]-cycl identifiziert wird. Durch Umkristallisieren aus Oxalsäure in Äthanol erhält man das kristalline Hemioxalat vom Schmelzpunkt 180-181" C.
Bei gleichem Vorgehen wie oben beschrieben, jedoch ausgehend von den N-Carbomethoxy-, N-Carbophenoxy-, N-Carbobenzoxy-, N-Acetyl-, N-Benzoyl- oder N Phenylacetyl-urethan-Verbindungen anstelle der N-Carboäthoxyamino-Verbindung, erhält man die gleiche Methylamino-propyl-Verbindung wie oben.
Beispiel 7
Bei gleichem Vorgehen wie in den obigen Beispielen, jedoch unter Verwendung von N-Chlorsuccinimid, Chlor, Brom oder Sulfurylchlorid anstelle des N-Bromsuccinimids erhält man die entsprechenden Endprodukte.
Beispiel 8
Bei gleichem Vorgehen wie in den obigen Beispielen, jedoch ausgehend von Substituenten X und X' tragenden Verbindungen entsprechend der oben angegebenen allgemeinen Formel erhält man die gewünschten mit X und X' kernsubstituierten Produkte.
Process for the preparation of dibenzocycloheptenes
The invention relates to a new process for the preparation of 5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptenes which are substituted on the carbon atom in the 5-position with a secondary aminopropyl radical.
The end products obtainable according to the invention are used for the treatment of mental illnesses and serve in particular as antidepressants, to raise the mood and to promote drive. The compounds are preferably administered in the form of their acid addition salts.
The end products obtainable according to the invention can be represented by the following formula:
EMI1.1
In this, X and X 'are identical or different and denote hydrogen, an alkyl group with a maximum of 6 carbon atoms, an alkenyl group with a maximum of 6 carbon atoms, a perfluoroalkyl group with a maximum of 4 carbon atoms, an optionally substituted phenyl radical, an alkanecarbonyl group with a maximum of 4 carbon atoms, a perfluoroalkanecarbonyl group with a maximum 4 carbon atoms, the amino group, an alkylamino group with a maximum of 4 carbon atoms, a dialkylamino group with a maximum of 8 carbon atoms, an alkanecarbonylamino group with a maximum of 4 carbon atoms, a perfluoroalkanecarbonylamino group with a maximum of 4 carbon atoms, an alkylsulfonylamino group with a maximum of 4 carbon atoms,
a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine or iodine), the hydroxyl group, an alkoxy group with at most 4 carbon atoms, a perfluoroalkoxy group with at most 4 carbon atoms, the cyano group, the carboxy group, the carbamyl group, an alkylcarbamyl group with at most 5 carbon atoms, a dialkylcarbamyl group with at most 9 Carbon atoms, a carbalkoxy group with a maximum of 6 carbon atoms, the mercapto group, an alkyl mercapto group with a maximum of 4 carbon atoms, a perfluoroalkyl mercapto group with a maximum of 4 carbon atoms, an alkylsulfonyl group with a maximum of 4 carbon atoms, a perfluoroalkylsufonyl group with a maximum of 4 carbon atoms, the sulfamyl group, an alkylsulfamyl group with a maximum of 4 carbon atoms or a dialkylsulfamyl group having at most 8 carbon atoms;
each of the two benzene rings can have more than one of these substituents.
The process according to the invention can be represented by the following reaction scheme:
EMI2.1
<tb> <SEP> Ddrlerun
<tb> x <SEP> XI <SEP> Hydrogenation <SEP> X-3fx
<tb> <SEP> cH <SEP> CHZ.
<tb>
<SEP> (: HZCHZN <SEP> / CHJ <SEP> / CH3
<tb> <SEP> CH2CH2No / CH2CH2Ns
<tb> <SEP> 1 =:
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> W <SEP> X> X '
<tb> <SEP> xl
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP>, CH3
<tb> <SEP> CH2CH2NOR
<tb> <SEP> / s /
<tb> <SEP> - <SEP> hydrolysis <SEP>
<tb> <SEP> X <SEP> lHlXI <SEP> X <SEP> X <SEP> <$ 13x '
<tb> <SEP> CH2 <SEP> CH2
<tb> <SEP> I- <SEP> / CH3 <SEP> 1
<tb> <SEP> CH2CH2 <SEP> C1H2CH2 <SEP> NHCHa
<tb> <SEP> CHORUS
<tb> In this scheme, the radical R removed in the course of the process means an alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy, aryloxy or aralkoxy group, and X and X have the meaning given above.
The process according to the invention is based in particular on the known urethane propylidene compound, which is obtained from the corresponding dimethylaminopropylidene compound by reaction with a halogen formate. For example, the 5- [3- (N-methyl-N-carb ethoxyamino) propylidene] -5H-dibenzo- [1, d] -10,11-dihydrocycloheptene used as starting material is obtained by reacting ethyl chloroformate with 5- (3 -Dimethylaminopropylidene) -5H-dibenzo- [a, d] 10,11-dihydrocycloheptene.
The dimethylaminopropylidene compounds are themselves known and are described in several places in the literature. These compounds are obtained, for example, from the known 5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-ones and 5H-dibenzo- [a, d] -10,11-dihydrocyclohepten-5-ones. The starting materials for the production of the ketones and in particular those which are substituted in the benzene rings can also be produced in the manner described in the literature.
As can be seen from the reaction scheme shown above, the first step of the process according to the invention consists in converting the urethane propylidene compound into the corresponding urethane propyl compound. In a typical approach, 5- [3- (N-methyl-N-carbethoxyamino) -propylidene] -5H-dibenzo- [a, d] -10,11-dihydrocycloheptene is converted into the corresponding propyl compound by hydrogenation using a palladium catalyst convicted. The hydrogenation is preferably carried out by dissolving the urethane propylidene compound in a solvent and hydrogenating it under pressure, palladium-on-charcoal being advantageously used as the hydrogenation catalyst, although other catalysts can also be used.
The propyl intermediate obtained is isolated by filtering the solution after the reaction has ended, concentrating the filtrate in vacuo and extracting with a suitable solvent.
The reaction steps listed above are particularly suitable for compounds in which R is alkoxy or aroxy. In urethanes which are sensitive to hydrogenation, such as. B. in the case when R is aralkoxy, this reaction step is not always suitable.
To prepare the acylated aminopropyl compounds in which R is alkyl, aryl or aralkyl, the corresponding urethane propyl compound in which R is alkoxy, aroxy or aralkoxy can first be represented by means of haloformate. The urethane group is then hydrolyzed away in a manner to be described in greater detail below, the monomethylaminopropyl compound being obtained.
This intermediate is acylated with the aid of a suitable acylating agent, such as acetic anhydride when R is alkyl, benzoyl chloride when R is aryl, or phenylacetyl chloride when R is aralkyl, acylated according to the following reaction scheme:
EMI3.1
<tb> N <SEP> hydrolysis <SEP> N
<tb> x <SEP> Nl ::: l <SEP> X'x <SEP> l; ::
lXI
<tb> <SEP> CH2 <SEP> CH3 <SEP> CH2
<tb> <SEP>, <SEP> 7H3
<tb> <SEP> CH2CH2Ns <SEP> CH2CH2Ns
<tb> <SEP> COR
<tb> <SEP> (where <SEP> R <SEP> alkoxy
<tb> <SEP> Aroxy <SEP> or <SEP> Aralkoxy <SEP> r01
<tb> <SEP> means) <SEP> X
<tb> / OR
<tb> X-X '<SEP> (The <SEP> dotted <SEP> line <SEP> on the <SEP> carbon atom
<tb> X
<tb> <SEP> in <SEP> in <SEP> 5 position <SEP> means <SEP> that <SEP> it <SEP> <SEP> is <SEP> one
<tb> <SEP> saturated <SEP> (propyl) <SEP> or <SEP> unsaturated
<tb> <SEP> CH2 <SEP> (propylidene) <SEP> bond <SEP> act <SEP> can;
<SEP> is <SEP> you
<tb> <SEP> oCH3 <SEP> unsaturated, <SEP> so <SEP> becomes <SEP> afterwards <SEP> for <SEP> formation <SEP> der
<tb> <SEP> CH2CIi2 <SEP> ¸ <SEP> desired <SEP> propyl compound <SEP> hydrogenated.)
<tb> <SEP> COR
<tb>
The propyl intermediates obtained in one of the ways described are then dehydrogenated in the 10, 11 position, the corresponding 10, 11-unsaturated compound being formed with elimination of a molecule of hydrogen. The dehydrogenation is preferably carried out with a halogen-containing dehydrogenation agent. Suitable halogen-containing dehydrogenating agents are, for. B. N-bromosuccinimide-N-chlorosuccinimide, bromine, chlorine or sulfuryl chloride, but other halogenating agents can be used as well.
As can be seen from the scheme, the desired unsaturated compound can be prepared directly from the 10,11 dihydro compound. When the urethane propyl compound is treated with the halogen-containing dehydrogenating agent, a mixture of the 10, 11-unsaturated compound and a by-product containing halogen in the 10- or 11-position is generally obtained. The mixture is then completely converted into the unsaturated compound by dehydrohalogenating the portion containing halogen in the 10- or 11-position. The dehydrohalogenation is expediently carried out by splitting off hydrogen halide with a tertiary amine, for example triethylamine, but other dehydrohalogenation processes can just as well be used.
In an exemplary embodiment of the second stage of the process according to the invention, 5- [3- (N-methyl-N-carbethoxyamino) -propyl] -5H-di-benzo- [a, d] -10,11-dihydrocycloheptane is treated with N-bromosuccinimide in a mixture of 5- [3- (N-methyl-N-carbäthoxyamino) - propyl] -5H-dibenzo- [a, d] - cycloheptene and 5- [3- (N-methyl-N- carbäthoxyamino) propyl] -5H-dibenzo- [a, d] -10-bromo-10,11-dihydrocyclohepta. The mixture obtained is dehydrobrominated by refluxing with triethylamine, the desired 5- [3- (N-methyl-N-carbethoxyamino) propyl] -5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptene being obtained practically free of bromine compounds.
To carry out the dehydrogenation with N-bromosuccinimide, the preferred procedure is to dissolve the urethane-propyl compound in an inert solvent such as carbon tetrachloride, benzene, heptane, chloroform, tetrahydrofuran and the like, and with an appropriate amount of N-bromosuccinimide reagent containing a small amount of a free radical generating substance. heated to reflux in the presence of a hydrogen halide acceptor such as pyridine, collidine, allyl chloride or an epoxide. When the reaction is complete, the reaction mixture is filtered, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue is purified to give the desired mixture.
The resulting mixture is then heated to reflux in the presence of a tertiary base in solution, whereupon it is acidified, extracted with a suitable solvent and the extract concentrated to obtain the desired unsaturated acyl or urethane compound. By recrystallization from a suitable solvent, e.g. B. methanol, the compound is obtained in purified form. Finally, the 10,11-unsaturated urethane or acylpropyl compound is hydrolyzed to convert the substituted carbamyl group into a hydrogen atom. The hydrolysis can be carried out under basic or acidic conditions; however, basic hydrolysis is preferred. In a customary embodiment, the compound is heated to reflux under nitrogen in a solution of potassium hydroxide in n-butanol.
After the hydrolysis has ended, the solvent is evaporated off in vacuo and the residue is extracted with suitable solvents to isolate the hydrolysis product. This consists of the desired secondary aminopropyl derivative of a 5H-dibenzo- [a, d] - cycloheptene. Further purification by recrystallization from acidic solution gives the product in purer form.
Example 1 5- [3- (N-Methyl-N-carbethoxyamino) -propylidene] -5H-dibenzo- [a, d] -10,11-dihydrocycloheptene
A solution of 27.7 g of 5- [3- (N-dimethylamino) propylidene] -5H-dibenzo- [a, d] -10,11-dihydrocycloheptene (0.1 mol) in 100 ml of benzene is added within 1 hour Stirring a solution of 32.4 g of ethyl chloroformate (0.3 mol) in 100 ml of benzene was added. The reaction solution is heated to reflux for 2 hours, then three times each
100 ml of 2.5N hydrochloric acid extracted, washed twice with 50 ml of water each time, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. 29.5 g of a thick oil consisting of practically pure urethane are obtained.
The yield is 88% of theory.
Using the same procedure as described above, but starting from equivalent amounts of propyl bromoformate or phenyl chloroformate instead of ethyl chloroformate, the corresponding N-carbopropoxy or phenoxy urethane compound is obtained.
Example 2 5- [3- (N-methyl-N-carbethoxyamino) propyl] -5Hdibenzo- [a, d] -10,11-dihydrocycloheptene
6.7 g of 5- [3- (N-methyl-N-carbethoxyamino) propylidene] -5H-dibenzo [a, d] -10,11-dihydrocycloheptene (0.02 mol) are dissolved in 40 ml of methanol g of palladium-carbon (10% palladium) are added and the mixture is hydrogenated for 14 hours at 85 ° C. and a pressure of 21 kg / cm2. An uptake of 0.02 mol of hydrogen can be determined. The catalyst is removed by filtration and the methanol is evaporated to give 6.5 g of an oily residue consisting of the practically pure product.
Analysis: carbon, calculated 78.4%, found 78.3%; Hydrogen, calculated 8.0%, found 8.13%; Nitrogen, calculated 4.16%, found 3.99% (absorption peak at 235 m, u absent).
When proceeding in the manner described, but using the N-carbophenoxy urethane compound instead of the N-carboethoxyamino compound, the corresponding N-carbophenoxy compound is obtained.
Example 3 5- [3- (N-Methyl-N-acetylamino) -propylidene] -5H-dibenzo- [a, d] -10, 11-dihydrocycloheptene
29.5 g of 5- [3- (N-methyl-N-carbäthoxyamino) propylidene] -5H-dibenzo- [a, d] -10,11-dihydrocyclohepten are dissolved in a solution of 24.2 g of potassium hydroxide in 255 ml n-Butanol heated to reflux under nitrogen for 9 hours. After cooling to room temperature, the solvent is evaporated off in vacuo. The residue is shaken with 200 ml of water and 300 ml of n-hexane, the layers are separated, the aqueous layer is extracted again with 100 ml of n-hexane and the combined organic layers are washed twice with 100 ml of water and then with 100, 80 and again 100 ml of 0.5N sulfuric acid.
The acidic solution is made alkaline, extracted twice with 150 ml and once with 100 ml of ether, dried over magnesium sulfate and the solution evaporated to dryness. 19.7 g of a pale yellow, clear, thick oil are obtained, consisting of pure 5- [3- (N-methyl) aminopropylidene] -5H-dibenzo [a, d] -10,11-dihydrocycloheptene, melting point 54 # 55 Celsius. The yield corresponds to 85% of theory.
15 g of acetic anhydride are added to a solution of 25 g of 5- [3- (N-methyl) aminopropylidene] -5H-dibenzo- [a, d] 0.11 -dihydrocycloheptene in 50 ml of pyridine and the mixture is heated for 1 hour Reflux. Excess pyridine and anhydride are distilled off in vacuo (2-5 mm). The residue is dissolved in 100 ml of benzene and the solution is washed with dilute hydrochloric acid and sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated, practically pure 5- [3- (N-methyl-N-acetyl) aminopropylidene] 5H-dibenzo- [a, d] -10,11-dihydrocycloheptene is obtained.
Example 4 Mixture of 5- [3- (N-methyl-N-carbethoxyamino) -pro pyl] -5H-dibenzo- [α, 10-bromo-10,11 -dihydrocyclo- heptene and 5- [3 - (N -Methyl-N-carbethoxyamino) propyl] -5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptene
67.4 g (0.2 mol) of 5- [3- (N-methyl-N-carbethoxyamino) propyl] -5H-dibenzo- [a, d] -10,11-dihydrocycloheptene are dissolved in 500 ml of carbon tetrachloride and the solution is treated with 43 g (0.24 mol) of N-bromosuccinimide. 0.6 g of azo-bis-butyronitrile and 24.2 g (0.2 mol) of symmetrical collidine are then added, and the mixture is refluxed for 15 minutes with stirring. When the mixture reaches the boiling point, a violent reaction starts. It is left to stand for a few hours in the refrigerator and the separated mixture of succinimide and collidine hydrobromide is then filtered.
The filtrate is concentrated in vacuo, the residue is dissolved in 300 ml of benzene and washed with 5 100 ml portions
100% sulfuric acid, the collidine is washed out with water until it is acid free, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness, 74 g of a thick oil being obtained, which is obtained from a mixture of 5 [3- (N-methyl -N- carbethoxyamino) propyl] -5H-dibenzo- [a, d] -1 0-bromo-10,11 -dihydrocycloheptene and 5- [3- (N-methyl-N-carbethoxyamino) -propyl] -5H-dibenzo- [a , d] cycloheptene.
If, in the process described above, the corresponding N-carbomethoxy, N-carbophenoxy, N-carbobenzoxy, N-acetyl, N-benzoyl or N-phenylacetyl urethane compounds are used instead of the N-carboethoxyamino compound, they are obtained corresponding N-carbomethoxy, N-carbophenoxy, N-carbobenzoxy, N-acetyl, N-benzoyl and N-phenylacetyl compounds.
Example 5 5- [3 - (N-Methyl-N-carbethoxyamino) propyl] -5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptene
36.1 g of the mixture obtained in Example 4 are refluxed in a mixture of 77 ml of dimethylformamide and 77 ml of triethylamine under nitrogen and with stirring for 2 hours. The reaction mixture is poured into a mixture of 300 g of ice and 400 g of 250% sulfuric acid, whereupon it is extracted once with 500 ml and three times with 200 ml of benzene, washed three times with 100 ml of dilute hydrochloric acid, then the benzene phase with water until neutral washes, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. 31.5 g of the product mentioned are obtained in crystalline form. The UV absorption (in methanol; imax. At 291 m, u, EO / o 350) indicates a purity of 88.5 o / o.
Recrystallization from methanol gives pure urethane in the form of colorless crystals with a melting point of 71-720 C.
Using the same procedure as described above, but starting from the N-carbomethoxy, N-carbophenoxy, N-acetyl, N-benzoyl, N-carbobenzoxy or N-phenylacetyl urethane compounds instead of the N-carboethoxyamino compound, the corresponding N-carbomethoxy, N-carbophenoxy, N acetyl, N-benzoyl, N-phenylacetyl and N-carbo benzoxy compounds are obtained.
Example 6
5- (3 -methylaminopropyl) -5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptene
14.5 g of 5- [3- (N-methyl-N-carbethoxyamino) propyl] -SH-dibenzo-Ca, d] -cycloheptene are added to a
Solution of 17.3 g of potassium hydroxide in 155 ml of n butanol and heated the mixture under a nitrogen atmosphere for 17 hours with stirring to reflux.
The solvent is distilled off in vacuo. 170 ml of water and 170 ml of 2-n are added to the residue
Sulfuric acid, heated briefly to 70 C, extracted twice with 200 ml of hexane, makes the acidic layer alkaline by adding 12N sodium hydroxide solution (phenolphthalein indicator), and extracts the precipitated layer
Base with ether, wash with water, dry and evaporate to give 9 g of an oily product which is known as
5- (3-methylaminopropyl) -5H-dibenzo-a, d] -cycl is identified. Recrystallization from oxalic acid in ethanol gives the crystalline hemioxalate with a melting point of 180-181 "C.
Using the same procedure as described above, but starting from the N-carbomethoxy, N-carbophenoxy, N-carbobenzoxy, N-acetyl, N-benzoyl or N phenylacetyl urethane compounds instead of the N-carboethoxyamino compound, the same methylamino-propyl compound as above is obtained.
Example 7
With the same procedure as in the above examples, but using N-chlorosuccinimide, chlorine, bromine or sulfuryl chloride instead of the N-bromosuccinimide, the corresponding end products are obtained.
Example 8
Using the same procedure as in the above examples, but starting from compounds bearing substituents X and X 'according to the general formula given above, the desired products with X and X' ring-substituted are obtained.