CH440319A

CH440319A - Procédé pour la fabrication de composés solubles de dérivés nitrofuraniques

Info

Publication number: CH440319A
Application number: CH724465A
Authority: CH
Inventors: Esteve Antonio
Original assignee: Smeets Arthur
Priority date: 1965-05-24
Filing date: 1965-05-24
Publication date: 1967-07-31

Description

Procödi pour la fabrication de compos6s solubles de d6riv6s nitrofuraniques La pr6sente invention est relativeä un nouveau pro- c#c16 pour la pr6paration de compos6s solubles de deri- ves nitrofuraniques.

L'administration de certains produits d6riv6s du nitrofurane se heurte au grave inconv6nient que cons- titue leur insolubiilit#. La pr6sentation habituelle,ä savoi!r, sous la forme de comprimes, de drag6es ou de capsules, est celle qui convient lorsqu'il s'agit de traiter des patients qui peuv-,nt ing6rer de telles formes avec facilit6, mais ne risout pas le probl#me de Fadministration de cette substance ä des enfants ou des patients atteints d'une maladie grave et, en particulier, colui des ordonnances de la m6decine v6t6rinaire.

Dans le cas oü les d6riv6s nitrofuraniques po#s#si,#- dent, dans leur formule de constitution, un groupement de caract#re basique, capable de former des compos6s d'addition ou de neutralisation avec les acides, les sels obtenus - tels que le chlorhydrate, le sulfate, le nitrate, etc. - sont midiocrement solubles et ne permettent pas d'ebtenir des solutions stables et d'une concentra- tion qui les rendrait aptes ä etre utilis6s. Ainsi, par exemple le chlorhydrate de la 5-(4-morpholinom6thyl) -3-(5-nitro-2-furfurylid#ne-amine)-2-oxazolidinone forme des solutions stables uniquement ä la concentration de 4%, ä un pH non sup6rieur ä 3,5.

On a dkouvert qu'un grand nombre d'aeides orga- niques bibasiques, tels que les acides fumarique, ma-16i- que, malique, malonique, succinique, tartrique, oxa- lique, phtalique et autres, peuvent former des sels aci- des avee ces d6riv6s nitrofuraniques basiques, de telle mani#re, que le produit form6 renferme un grou#pe car- boxyle non neutralise. Les sels qui riunissent ces con- ditions sont beaucoup plus solubles dans Feau, sans que leur pH ne soit inf6rieur ä celui des solutions eities en premier licu.

Par cons#quent, le proc6d6 faisant Pobjet de la pr6- sente invention est caraet6risi en ce que Yon fait r6agir, en milieu neutre, de tels d6riv6s nitrofuraniques basi- ques avec un aeide erganique bibasique, aliphatique ou aromatique, dans des conditions telles que le pro- duit obtenu renferrne un groupe carboxyle libre.

Les d6riv6s qui offrent un int6ret RTI ID="0001.0273" WI="16" HE="4" LX="1767" LY="1485"> particulier sont ceux obtenus ä partir de la 5-(4-morpholinomithyl)- 3-(5-ni,tro-2#furfurylid#ne - amine)-2-oxazolidinone, lors- que les aeides r6actifs utilis6s sont les acides tartrique ou malonique. Bien que ces sels soient les plus solubles pouvant 8tre obtenus conform6ment ä Pinvention, on atteint 6galement des r6sultats satisfaisants dans la plu- part des applications faites avee d'autres constituants qui r6pondent aux d6finitions donn6es plus haut. D'une maniäre g6n6r-ale, chacune des substances renfermant des groupes basiques, utilis6s dans le proc6d6 suivant Finvention, peut 8tre combin6e, molecule pour mok- cule, avec les acides bibasiques prieit6s, de telle mani#re qu'il se forme le sel acide ou monobasique correspon- dant.

Dans le eas oü la partie basique de la mol & ule est autre que le radical morpholine - par exemple la pip6- ridine, la pipftazine, ou autres, en tant qu'amines cycli- ques, ou la dimithylamine, la di6thylamine, ou autres, en tant qu'amines aliphatiques, -, on peut utfliser, au licu des acides tartrique ou malonique, un autre acide parmi ceux mentionn6s plus haut.

Ces produits, dont on a elev6 la solubiliti jusqu'ä ce que Fon ait obtenu des solutions ä P/V de 50ü/o, ont 6t6 soumis ä des essais baet6riologiques, dans le but de constater si cette 616vation de (la solubi.h*t6 na pas 6ti obtenue aux d6pens de leur aetivit6 bact6rio- statique, en les comparant, pour la s6rie des micro-orga- nismes sensibles au produit basique, dans les m8mes proportions molaires. Les r6sultats ont 6t6 ex-detement identiques dans les deux formes.

Uobtention des produits en question peut Atre r6a- lisee, ainsi qu'il a 6t6 indiqu6 dans la definition ci-dessus, en Wirnporte quel milieu neutre dans loquel Pacide ou la base peut r6agir. Par exemple, las milieux alcoo- liques, aqueux, hydro-alcooliques, conviennent ä cet effet ; ou bien, on peut dissoudre Facide dans Feau ou dans Falcool, et la base dans un solvant tel que la dim6- thylforinamide ou un pc>ly6thyl#ne-,clycol.

Las produits obtenus sont des substances solides qui se cristallisent difficilement, sont hygroscopiques dans la plupart des cas, de couleur jaune ou rou,-,eä- tre et se dissolvent tr#s bien dans Feau, assez bien dans l'alcool ou Fac6tone, mais non dans la benz#ne ou autres solvants organiques.

La pr6sente invention est illustr6c ci-apr#s par un exemple. Exemple

On dissout ä chaud 15 -rammes d'acide tartrique pur dans 60 millilitres d'eau disti116e. On maintient la solution ä 70-8O0C au moyen d'un bain-marie. on y ajoute 31.2 grammes de 5-(4-morpholinom6thyl)-3-(5 nitro-2-furfurylidäne-amine)-2-oxazolidinone par petites portions, en agitant et en maintenant la tout ä l'6tat chaud jusqu'ä ce que la dissolution soit compläte.

La liquide ainsi obtenu est concentri dans la vide, jusqu'ä, ce qu'il se forme une masse semi-solide, qui se -onfle sous Paction du vide. On transf#re cette masse, encore chaude. ä un recipient plat et Fon poursuit Fac tion de la chaleur et du vide jusqu'ä dessiccation com pl#te.

La substance ainsi obtenue est pulveris#e et recris tallis6e ä partir de Faoftone bouillante. On obtient 43 grammes de tartrate acide (bitartrate) de 5-(4-morpho (lüiom6thyl)-3-(5-nitro-2-furfurylid#ne - amine)-2-oxazo lidinone, ä point de fusion, en capillaire, de 1730C.

Claims

REVENDICATION Proc6d6 pour la pr6paration de sels aeides solubles dans Peau. de composds comprenant un groupement nitrofuranique, earacter!s6 en ce que Fon salifie un tel compos6, possMant en outre un ' groupe azote basi- que, en la faisant r(#a,-ir en milieu neutre avee un acide organique bibasique, aliphatique ou aromatique, dans des conditions teHes que la produit obtenu renferme un groupe carboxyle libre.

SOUS-REVENDICATIONS

1. Proc6d6 suivant la revendication, earaet#ris6 par la fait que la r6aetion s'effectue en milieu alcoolique. aqueux, hydro-alcoolique ou organiquernent neutre.
2. Proc6di suivant la revendieation, earaet6ris6 par la falt que la groupe azote basique dudit compos6 est constitu6 par un radical d6rivant de la morpholine, de la pipe#rIdine, de la piperazine et homologgues, en tant qu'amines cycliques, ou de dim#thylamine, de la di6 thylamine et homologues en tant qu'amines aliphatiques. 3. Proc6d6 suivant la revendication. earaet6ris6 en ce que Pon fait r#a-ir Pacide tartrique et la 5-(4-morpho lino-mithyl)-3-(5-nitro-2-furfurylid#ne - amino)-2-oxazo lidinone, de mani#re ä obtenir la bitartrate de 5-(4-mor (pholinom6thyl)-3-(5-nitro-2-furfurylid#ne - amine-2-oxa zolidinone. 4. Proc6d6 suivant la revendication. earaet#ris6 en ce que Fon fait rda-ir Pacide malonique et la 5-(4-mor pholinom#thyl)-3-(5-nitro-2-fLirfurylid#ne - amine)-2-oxa zolidinone, de mani#re ä obtenir la malonate acide de 5 - (4-morpholinomityl)-3-(5-nitro-2-furfurylid#ne - amine)-2-oxazolidinone.