Verfahren zur Herstellung von Diolen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Diolen aus Ketonen.
Es ist bekannt, dass bei der kathodischen Reduktion von Carbonyl-Verbindungen, wie Aldehyden und besonders aliphatischen, aromatischen oder heterocycli- schen Ketonen, wie auch gemischten Ketonen, z. B. ali phatisch-aromatischen, aliphatisch-heterocyclischen oder aromatisch-heterocyclischen Ketonen, Diole gebildet werden (Allen, Organic Electrode Processes, Seiten 61-67, Chapman & Hall, London, 1958). Die entste- henden Diole sind an sich wertvoll oder können als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Bisher wurde die elektrolytische Reduktion von Car bonyl-Verbindungen stets so ausgeführt, dass der Katholyt mit der zu reduzierenden Carbonylverbindung, z. B. einem Keton, und der Kathode vom Anolyt, enthaltend die Anode, durch eine semi-permeable Membran, wie z. B. Cellophan, poröses Porzellan (Alundum), gesintertes Glas und ähnliches getrennt war.
Obwohl in der Literatur für die Bildung von Diolen auf diesem Weg bei kleinen Laboratoriumsversuchen befriedigende Ausbeuten angegeben sind, hat sich die elektrolytische Reduktion von Carbonylverbindungen, besonders der oben erwähnten, zu den gewünschten Diolen unter Verwendung dieses Zweikammer-Systems, d. h. unter Tirennung des Katholyts vom Anolyt durch ein Diaphragma als durchaus unzulänglich erwiesen, sobald sie in grösserem Massstab ausgeführt werden musste. Das bei einer solchen elektrolytischen Reduktion direkt anfallende Produkt ist sehr unrein und muss mehreren Reinigungsschritten unterzogen werden, wobei die Ausbeuten be trächtlich sinken.
Sie betragen an gereinigtem Diol, ins- beson, dere wenn es sich um ein heterocyclisches Diol handelt, nur ungefähr 20-30 /o und sind offensichtlich unbefriedigend.
Eine MögLichkeit, die beim Arbeiten in einem Zwei kammer-System erhaltenen unbefriedigenden Ausbeuten zu erhöhen, ist manchmal die Einkammer-Arbeitsweise.
Elektrolytische Einkammer-Verfahren sind bekannt, insbesondere aus dem Gebiet der anorganischen Chemie. Angesichts der Tatsache, dass das Reduktionsprodukt an der Anode leicht wieder oxydiert werden kann, ist diese Methode auf dem Gebiet der organischen Chemie nur in beschränktem Umfang angewendet worden. Sie wurde z. B. dann angewendet, wenn eine Rückoxydation des Reaktionsproduktes aus strulkturelle Gründen nicht möglich war, oder wenn die Rüokoxyda- tion durch die Zugabe bestimmter Reagenzien verhindert werden konnte. Im vorliegenden Fall jedoch, welcher eine gleichzeitige Dimerisierung und Reduktion der Ketone zu Diolen betrifft, war die Möglichkeit einer befriedigenden Verwendung des Einkammer-Systems aus naheliegenden Gründen kaum erfolgversprechend.
Die Reaktionsprodukte, d. h. die Diole werden nämlich leicht in die Ausgangsmaterialien, d. h. die Ketone zu rückoxydiert. Man konnte deshalb annehmen, dass das entstandene Diol von der Anode durch eine Membran zu trennen sei, d. h., dass ein Zweikammer-System verwendet werden müsse. Die Zugabe chemischer Reduk tionsmittel, welche die Rückoxydation der erhaltenen Diole verhindern könnte, erschien nicht erfolgverspre- chend, da die Diole sehr labile Verbindungen sind, welche leicht mit anderen chemischenr Verbindungen Reaktionen eingehen können.
Darüber hinaus wäre auch zu befürchten gewesen, dass ein zur Verhinderung der Rückoxydation zugesetztes Reduktionsmittel das Aus gangsketon zu einem Alkohol reduzieren würde, ohne gleichzeitig die erwünschte Dimerisierung herbeizufüh- ren, wie sie bei Verwendung der Zweikammer-Kathode erfolgt.
Entgegen diesen verschiedenen Befürchtungen wurde nun gefunden, dass Diole durch elektrolytische Reduktion von Ketonen oder Mischungen von Ketonen in vereinfachter Weise und mit befriedigender Ausbeute gewonnen werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Diolen besteht darin, dass man die Ketone in einem Elektrolytmedium ohne Reduktion des Elektrolytme diums der eloktrolytischen Reduktion in einer Einkam mer-Elektrolyse-Zelle, d. h. in Abwesenheit eines Dia phragmas, unterwirft.
Es ist besonders hervorzuheben, dass die Abwesen- heit eines Diaphragmas die Konstruktion des Elektrolyse-Apparates vereinfacht, da ja nun die Reaktion in einem Einkammer-Gefäss ausgeführt werden kann. Die Installation eines Diaphragmas wird besonders mühsam in einem grosstechnischen Arbeitsgerät, in welchem das semi-permeable Diaphragma zwischen den beiden Kammern sehr dicht befestigt werden muss, um jegliches Vermischen von Anolyt mit Katholyt zu verhindern.
Das Wegfallen des Diaphragmas stellt einen augenfälli- gen Vorteil über die beschriebenen Methoden dar. Dazu kommt noch, dass bei der Reduktion gebildete Diole im Verlaufe der Reaktion ausfallen und die Membrane verstopfen können, wodurch ein Anstieg des elektrischen Widerstandes und ein Fall der Stromausbeute (Allen, loc. cit., Seiten 31-33) eintritt und kostspieliges Auswechseln der Membran nötig werden. Darüber hinaus besteht bei dem Einkammer-Verfahren die Möglichkeit, den Strom von Zeit zu Zeit zu alternieren. Damit kann die Verstopfung der Kathode durch ausgefälltes Produkt verhindert werden und die Elektroden können während der Reduktion gereinigt werden.
Nach Beendigung der Einkammer-Elektrolyse können die Elektroden durch einfaches Umkehren des Stromes gesäubert werden, während beim Zweikammer-Verfahren entweder die Elektroden oder das Diaphragma zur Reinigung entfernt werden mussen.
Weiter wurde gefunden, dass in Abwesenheit eines Diaphragmas die Ausbeuten an reinem Diol wesentlich höher liegen als beim alten Einkammer-Verfahren. Insbesondere ist das anfallende Diol von weitaus höherem Reinheitsgrad, so dass es ohne langwierige Reinigungsverfahren verwendet werden kann. Dies ist besonders wichtig, da bei der Pinacolon-Umlagerung erhaltener Diole, insbesondere solcher des Amphenon-Typs, die Ausbeuten unerwarteterweise bemerkenswert höher liegen, wenn von einem sehr reinen Diol ausgegangen wird. Diesen Anforderungen entsprechendienachdem vorliegenden Verfahren erhältlichen Diole in besonderem Masse.
Die erfindungsgemässe Einkammer-Elektrolyse kann in Wasser allein als Elektrolytmedium vorgenom- men werden. Vorzugsweise verwendet man jedoch ein Medium, das aus einer Mischung von Wasser und einem unter Reaktionsbedingungen nicht reduzierbaren, wassermischbaren organischen Lösungsmittel besteht. Als organische Lösungsmittel kommen dabei z. B. niedere Alkanole, vorzugsweise solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Athanol, n-Propanol oder Isopropanol oder tert. Butanol in Frage ; femer Formamide, wie N, N-Dimethylformamid und ähnliche, oder irgendein anderes braudhbaresorgamsdbesLösungsmittel, wie Eisessig u. dgl. Bevorzugt sind Lösungsmittel mit einem relativ hohen Siedepunkt.
Daher erscheint Isopropanol oder N, N-Dimethylformamid besonders geeignet. Mit Vorteil kann man eine Misohung von Isopro- panol oder N, N-Dimethylformamid und Wasser verwenden. Allfällige Elektrolytverluste während der Elektrolyse können durch Zugabe von Wasser ausgeglichen werden.
Um die Leitfähigkeit des Elektrolytmediums weiter zu erhöhen ist es vorteilhaft, ein ionisierbares Mittel zuzufügen. Als ionisierbare Mittel kommen vor allem Metallsalze von organischen-Carbonsäuren, wie Alkali metall-, z. B. Kaliumsalze von niederen Fettsäuren, z. B.
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure usw. in Frage.
Besonders zu nennen sind Alkaliacetate, vor allem Kaliumacetat.
Ein besonders bevorzugtes Elektrolytmedium für das Einkammer-Verfahren der vorliegenden Erfindung ist eine Mischung von Isopropanol oder N, N-Dimethylformamid, zusammen mit Wasser und Kaliumacetat. Die Komponenten dieser Mischung können natürlich durch ihre Aquivalente ersetzt werden.
Die Elektrolyse als solche wird z. B. in an sich bekannter Weise durchgeführt. Die Kathode, an welcher die Reduktion erfolgt, kann z. B. irgendeine entsprechende Metall-Kathode sein. Sie kann z. B. aus Zinn, Nickel, Blei, Kupfer, Kadmium, Zink, Eisen, rostfreiem Stahl oder Quecksilber sein, und wird zusammen mit einer geeigneten Anode, die z. B. aus Nickel, Blei oder Platin besteht, verwendet.
Die Elektrolyse wird vorzugsweise bei einer konstanten Stromdichte durchgeführt. Letztere ist bestimmt durch : a) die Grosse der Elektroden, b) die Art des Gerätes, c) die Möglichkeit von Nebenreaktionen, wie z. B.
Gasentwicklung und ähnlidhes.
Eine bevorzugte Stromdichte liegt in der Gegend von ungefälhr 0, 01 amp/cm2 bis 0, 1 amp/cm2, besonders zwischen 0, 02 und 0, 04 amp/cm2. Man kann. die elektrolytische Reduktion bei Zimmertemperatur aus- führen. Zweckmässig arbeitet man jedoch bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 40 und 80 , insbesondere bei 60-70 . Die Ausgangsstoffe, die bei dem elektroly- tischen Verfahren der vorliegenden Erfindung mit Vorteil eingesetzt werden, sind Ketone, wie z.
B. aliphatische Ketone, vor allem niedere Alkanone, wie Aceton, Methyl-äthyl-keton, Diäthyl-keton und ähnliche, niedere Alkyl-alkenyl-ketone, wie Äthyl-vinyl-keton, cycloaliphatische Ketone, wie Dicyclopentyl-keton oder Dicy- clohexyl-keton, aliphatisch-cycloaliphatische, wie Cycloalkyl-niederalkyl-ketone, z. B. Cyclopentyl-meth- yl-keton oder Cyclohexyl-äthyl-keton, aliphatisch-cyclo- aliphatisch-aliphatische Ketone wie Cyclopentyl-meth- yl methyl-keton oder 2-Cyclohexyläthyl-äthyl-keton oder andere Ketone ähnlicher Natur.
Bevorzugte Ketone sind jedoch aliphatisch-aromati- sche Ketone, vor allem Niederalkyl-phenyl-ketone, in welchen der Phenylrest unsubstituiert oder substituiert sein kann, z. B. durch Kohlenwasserstoffreste, wie niederes Alkyl, z. B. Methyl-Athyl, Isopropyl oder Butyl, oder durch Hydroxyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Athoxy, Isopropyloxy oder Butyloxy, oder Niederalkenyloxy, wie Allyloxy oder 2-Butenyloxy, oder durch Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder das Pseudohalogen Trifluormethyl. Bevorzugte Substitnenten des Phenylrestes sind jedoch Aminogruppen, wie z.
B. unsubstituierte, mono-oder disubstituierte Aminogruppen, vor allem N-Niederalkylamino, wie N-Methylamino, N Äbhylamino, N-Isopropylamino oder N, N-Diniederalk- ylamino, wie N, N-Dimethylamino, N-lAthyl-N-methyl- amino, N, N-Diäthylamino, oder N-Acylamino, wie z. B.
N-Niederalkanoylamino, wie N-Acetylamino oder N-Propionylamino.
Weitere Ketone, die mit besonderem Vorteil als Ausgangsstoffe im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind aliphatisch-hete- roxyclische Ketone, wie besonders Niederalkyl-pyridyl- ketone, z. B. 2-Acetylpyridin, 3-Acetylpyridin, 3-Pro pionylpyridin oder 4-Acetylpyridin oder irgendein anderes aliphatisch-heterocyclisches Keton, wie z. B. ein Alkylpyrimidylketon. Weiter kann man auch verwenden Diaryl-ketone wie Diphenylketone (Benzophenone), in welchen die Phenylgruppen unsubstituiert oder wie oben angogeben substituiert sind, z. B. Benzophenon, oder 4-Amino-benzophenon, oder auch diheterocyclische Ketone, wie Dipyridyl-ketone, z.
B. Di-3-pyridyl-keton, 3-Pyridyl-4-pyridyl-keton oder Di-4-pyridyl-keton oder aryl-heterocyclische Ketone, wie Phenyl-pyridyl-ketone, in welchen der Phenylrest gegebenenfalls substituiert sein kann, wie z. B. oben angegeben, vor allem 3-Benz oyl-pyridin, 4-p-Chlorbenzoyl-pyridin, 3p-Aminobenz- oyl-pyridin und ähnliche.
Anstelle eines einzelnen Ketons kann auch eine Mischung von 2 verschiedenen Ketonen eingesetzt werden. So ergibt z. B. eine Mischung eines Niederalkylphenyl-ketons und eines Niederalkyl-pyridyl-ketons bei der verfahrensgemässen Reduktion eine Mischung von Diolen, aus der das entsprechende asymmetrische Diol, nämlich ein Phenyl-pyridyl-keton isoliert werden kann.
Das Verfahren dieser Erfindung ist in erster Linie vorteilhaft für die Herstellung von 2, 3-Bis- (3-pyridyl)2, 3-butandiol durch elektrolytische Reduktion des 3 Acetylpyridins.
Die gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfin dung hergestellten Diole sind nützliche Ausgangsstoffe für die Herstellung von Ketonen mittels der Pinacolon- Umlagerung oder für die Herstellung von Indenen mittels doppelter Dehydratisierung und Ringschluss.
Einige der so erhaltenen Diole, Ketone oder Indene zeigen aussergewöhnliche Hemmeffekte auf die Nebennie renfunktion und können daher als Heilmittel oder für diagnostische Zwecke angewendet werden. Besonders wertvoll für diesen Verwendungszweck sind 3, 3-Bis- (4-amino-phenyl)-butan-2-on (Amphenon B), 1, 2-Bis- (3-pyridyl)-2-methyl-propan-l-on (Methopyrapon), welche durch Inacolon-UmIagerung aus 2, 3-Bis-(4-amino-phenyl)-2, 3-butandiol bzw.
2, 3-Bis (3-pyridyl)-2, 3-butandiol erhalten werden können, und ebenso auch 6-Chloro-2- (3-pyridyl)-inden, welches durch doppelte Dehydratisierung und gleichzeitigen Ringschluss in Gegenwart einer starken Säure, wie Salzsäure aus 2- (4-Chloro-phenyl)-3- (3-pyridyl)-2, 3-butandiol erhalten werden kann.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhaft solche Ausgangsmaterialien eingesetzt, welche zu den oben hervorgehobenen Endprodukten führen.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 24, 23 g 3-Acetyl-pyridin und 30 g Kaliumacetat in 100 cm3 N, N-Dimethylformamid und 45 cm3 Wasser wird als Elektrolyt in eine Einkammer Elektrolyse-Zelle gegeben. Als Kathode wird eine Zinnelektrode mit einer Oberfläche von 100 cm (vorher mit Salpetersäure gereinigt) verwendet und als Anode plaziert man eine Niokelelektrode von 12 cm2 Oberflä- che in den Elektrolyt. Bei einer Temperatur von 67-69 leitet man nun einen Strom von 4, 1-4, 4 amp durch die Losung. Während der Elektrolyse gibt man 18 ml Wasser in Portionen zu, um den Flüssigkeitsspie- gel konstant zu halten.
Nach 80 Minuten entsteht ein Niederschlag, und die Elektrolyse wird unterbrochen, sobald 11, 9 Amp.-Stunden abgelaufen sind.
Hierauf wird der Elektrolyt mit 100 ml Wasser ver dünnt, während 64 Stun, den auf-8 abgekühlt und filtriert. Das feste Material wird viermal mit je 30 ml Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck während 16 Stunden bei 100 getrocknet. Man erhält so 12, 65 g 2, 3-Bis-(3-pyridyl)-2, 3-butandiol, F. 218-225 .
Beispiel 2
Man verfährt wie in Beispiel 1, wobei man jedoch als Kathode eine Nickelkathode verwendet und eine Nickelanode von 36 cm2 Oberfläche benützt.
Nachdem die so erhaltene Reaktionsmischung wäh- rend 16 Stunden auf-8 gekühlt worden ist, filtriert man sie und wäscht den Niederschlag viermal mit je 30 ml Wasser und trocknet ihn bei 70 im Vakuum während 16 Stunden. Man erhält so 13, 9 g 2, 3-Bis (3-pyridyl)-2, 3-butan, diol vom F. 224-230 .
Andere Niederalkanoylpyridine, wie z. B. 3-Propionv ylpyridin, 4-Acetylpyridin oder aliphatisdh-aromatische Ketone, vor allem Niederalkyl-phenyl-ketone wie 4-Chlorbacetophenon oder 4-Amino-acetophenon oder Mischungen der genannten Ketone können in gleicher Weise verwendet werden, wobei die entsprechenden Diole erhalten werden.
Beispiel 3
Eine Lösung von 36, 3 g 3-Acetylpyridin und 30 g Kaliumacetat in 62, 5 ml deionisiertem Wasser und 82, 5 ml Isopropanol wird in eine Einkammer-Elektrolyt-Zelle gebracht, die mit einer zylindrischen Nickelthode (100 cm2 Oberfläche) und einer kleineren zylindrischen Nickelanode von 36 cm2 Oberfläche versehen ist, wobei die kleinere Anode innerhalb der Kathode zu stehen kommt. Die Reduktion wird bei 62 und einer Stromdichte von 0, 03 amp./cm2 der Kathode ausgeführt. Nach 6 Stunden wird die Reduktion abgebrochen.
Die Reaktionsmischung wird mit 100 ml Wasser versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Hierauf wird abfiltriert und der Filterrückstand mit Wasser gewaschen. Man erhält so 29, 4 g reines 2, 3-Bis (3-pyridyl)-2, 3-butandiol.
Beispiel 4
Eine Lösung von 5030 g 3-Acetylpyridin und 6290 g Kaliumacetat in einer Mischung von 15 200 ml Isoprop- anol und 15 200 ml deionisiertem Wasser wird unter Verwendung einer rechteckigen Nickelelektrode (von 7000 cm2 Oberfläche) und einer Nickelanode von 2000 cm2 Oberfläche, der elektrolytischen Reduktion unterworfen. Die Reaktion wird bei 62 und 0, 04 amp/cm2 der Kathode ausgeführt und nach 9 Stunden abgebrochen. Die Reaktionsmischung wird mit 20 000 ml Wasser versetzt und nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet. Man erhält so 3240 g reines 2, 3-13is43-pyridyl)-2, 3-butandiol.
Beispiel 5
Eine Mischung von 66, 6 g 3-Acetylpyridin und 82, 5 g Kaliumacetat in 200 ml deionisiertem Wasser und 200 ml Isopropanol wird in eine rechteckige Zelle gebracht ; es werden identische flache nickelektroden, die je 100 em, Oberfläche aufweisen, verwendet. Sie sind mit dem Stromanschluss durch einen Stromwender verbunden, so dass die Rolle der Kathode und der Anode ohne Unterbrechung der Reaktion ausgewechselt werden kann. Die Elektrolyse wird bei 62 und 0, 04 amp/cm2 der Elektrode während 8 Stunden und 20 Minuten ausgeführt, wobei man die Richtung des Stromflusses alle 30 Minuten umkehrt.
Das 2, 3-Bis (3-pyridyl)-2, 3-butandiol wird durch Versetzen der erhaltenen Lösung mit 275ml Wasser isoliert und nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aufgearbei tet. Man erhält so 43, 5 g reines Produkt.