CH409903A - Verfahren zur Herstellung von organischen Fluor-Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von organischen Fluor-Verbindungen

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CH409903A
CH409903A CH1470761A CH1470761A CH409903A CH 409903 A CH409903 A CH 409903A CH 1470761 A CH1470761 A CH 1470761A CH 1470761 A CH1470761 A CH 1470761A CH 409903 A CH409903 A CH 409903A
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difluoromethyl
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Merck & Co Inc
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von organischen Fluor-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   Fluor-enthaltenden    organischen Verbindungen und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, welche Fluormethylund   Difluormethylgruppen    enthalten.



   Es ist im allgemeinen erkannt worden, dass   orga-    nische Verbindungen, welche Fluor enthalten, von grosser technischer Bedeutung, wegen ihrer unge  wbhridichen chemischen    und physikalischen   Eigen-    schaften, wie hoher thermischer Stabilität und bemer  kenswerter    Widerstandsfähigkeit gegen oxydierende Zersetzung, sind. Auf dem Gebiete der medizinischen organischen Chemie ist es bekannt, dass die Gegenwart von Fluor im Molekül vorteilhaft seine Aktivität   beeinflusst.    Es ist deshalb wünschenswert, Verfahren zu finden, welche es ermöglichen,   Fluor-ent-    haltende Gruppen in organische Verbindungen, unter Benützung von auf diesem Gebiete bis jetzt nicht zugänglichen Methoden, einzuführen.



   Die Aufgabenstellung, die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegt, besteht in der Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von   organischen Fluor-    Verbindungen, bzw. zur Synthetisierung organischer   Fluor-Verbindungen unter nichtgefährlichen    Bedingungen.



   Die oben genannte Aufgabe ist dadurch erreicht worden, dass man Fluorocarben und   Difluorocarben    mit Carbanionen oder vom Stickstoff abgeleiteten Anionen zur Reaktion bringt.



   Typische für die vorliegende Reaktion dienliche   Carbanionen-Klassen    sind durch die folgende Formel veranschaulicht :
EMI1.1     
 worin mindestens eine der   R,      R2-und Rs-Gruppen    eine aktivierende Gruppe ist, welche während der Reaktion dio Bildung des Cabanions ermöglicht. Die aktivierenden Gruppen sind gewöhnlich ungesättigt und diese   Ungesättigtheit    ist es, welche das Carbanion, dank dem gut bekannten   Resonanzeffekt,    sta  bilisiert. Diese Gruppen    umfassen u. a.

   Carboxy,   Carboalkoxy,    Carbonyl,   Dialkylaminocarbonyl,    Cyano,   Phenyl, Nitro,    Sulfonyl, Vinyl, substituiertes Vinyl, acetylenähnliche und   Halogemmethyl-Gruppen.   



  Die aktivierende Gruppe kann vom   Vinyliden-Typus    sein, und kann auf diese Weise zwei Gruppen in einer einzigen Funktion vereinigen, oder vom Phenyl-Typus, wie im Carbanion des Phenyllithiums, worin alle drei Gruppen zu einem Aktivator kombiniert sind.



   Da die   Hauptreaktion    im Verfahren im Angriff des Carbanionkemes durch ein   Fluorocarben    besteht, ist die Natur der verbleibenden Gruppen von   R1,      R3    und R3 nicht entscheidend. Diese Gruppen, falls sie organischer Natur sind, können aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder   heterocyelischen      Charaktor    haben. Eine solche Gruppe kann direkt an den   Carbanionkern,    mittels eines Kohlenstoffs, wie eines   Athers,    Esters oder tertiärem Amin, gebunden sein.   Sic    kann auch direkt an den   Carbanionkem    mittels eines Nichtkohlenstoffatoms, wie z. B. durch   Alkoxy    oder Acylamino, gebunden sein.

   Obschon die Verwendung von Carbanion-Verbindungen, welche frei von reaktiven Gruppen, andern als das Carbanion selbst, sind, bevorzugt wird, sind im   vorlie-      genden VeRahren    Verbindungen, welche   weitere re-    aktive Gruppen enthalten,   wirksam, welche Verbin-    dungen aber   vermehrte    Mengen an   Fluorcarben    erfordern.



   Im folgenden werden Beispiele typischer, im er  findungsgemässen Verfahren    angewandter   Carbanio-    nen angeführt : 
EMI2.1     
 Acetyldimethyl-Carbanion
EMI2.2     
   Cyanodimethyl-Carbanion   
EMI2.3     
 CarboÏthoxy-dimethyl-Carbanion
EMI2.4     
 Dicarboäthoxy-methyl-Carbanion
EMI2.5     
   Acetylamino-dicarboäthoxy-Carbanion   
EMI2.6     
   Triphenyl-Carbanion   
EMI2.7     
   Nitrodimethyl-Carbanion   
EMI2.8     
 Phenyl-Carbanion
EMI2.9     
 Diäthyl-a-acetonylmalonat-dioxolan Carbanion
EMI2.10     
   Phenyl-dicarbäthoxy-Carbanion   
EMI2.11     
 ¯thyl-2-Ïthyl-acetoacetat-Carbanion
EMI2.12     
   Cyanodiphenyl-Carbanion   
EMI2.13     
 a-a-Dibenzolsulfonyläthan-Carbanion
EMI2.14     
 N,

   N-Dimethyl-diphenylacetamid Carbanion 15.   C6H5-C=C@   
PhenylÏthinyl-Carbanion
EMI2.15     
   Dimethyl-a-naphthylmalonat-Carbanion    
Die oben aufgezählten Carbanionen können sich auf wohlbekannte Art bilden. Zum Beispiel kann das Carbanion durch Behandlung einer protonierten Stammverbindung mit einer geeigneten Base erhalten werden, nach Gleichung
EMI3.1     
 worin   B      passenderweise    ein   Alkoxyd,    Hydroxyd, Hydrid, eine   organo-metallische    Verbindung, wie   Bu-    tyllithium, oder ein   Grignard-Reagens,    Amine, wie TetraÏthylguanidin, Amide, wie Natriumamid oder   Kaliumdiäthylamid,    sein kann.



   Typische, vom Stickstoff sich ableitende Anionen, welche im   erfindungsgemässen    Verfahren verwendet werden können, k¯nnen durch die generische Formel :
EMI3.2     
 veranschaulicht werden, worin, wie oben, mindestens eine der X'-und Y'-Gruppen eine aktivierende Gruppe ist, welche die Bildung des Anions befähigt.



  Die aktivierenden Gruppen können aus jenen gewählt werden, welche bei der Bildung von Carbanionen verwendet wurden. Die übrigen Gruppen können auch in einer ähnlichen Art, wie jene, die für die Carbanionen verwendet wurden, gewählt werden.



   Die sich vom Stickstoff ableitenden Anionen können durch die folgenden Beispiele erläutert   wer-    den :
EMI3.3     
 N-Methylacetamid-Anion
EMI3.4     
   N-Propionyl-propionamid-Anion   
EMI3.5     
   Athyl-N-pro, pionylcarbamat-Anion   
EMI3.6     
 4, 4'-Dinitro-diphenylamin-Anion
EMI3.7     
   Indol-Anion   
EMI3.8     
 N-Methylbenzolsulfonamid-Anion
EMI3.9     
 Saccharyl-Anion
EMI3.10     
   Phthalimidin-Anion   
EMI3.11     
 Phthalimid-Anion
EMI3.12     
   Methyl-o-acetamido-cinnamat-Anion   
EMI3.13     
    Methyl-N-benzyloxy-carbonyl-3,    4,

     6-tri-0-       benzoyl-D-glucosaminid-Anion   
Die Bildung der vom Stickstoff sich ableitenden Anionen geht in einer ähnlichen Art vor sich wie jene der Carbanionen. Das Anion 5) kann z. B. von der entsprechenden Stamm-Verbindung, Indol, durch   Re-    aktion mit einer Base
EMI4.1     
 abgeleitet werden.



   Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten   Fluorierungsmittel    sind wohl bekannt und sind fähig, Fluorocarben, CHF und   Difluorocarben      CF2    in situ, während der Reaktion, zu erzeugen. In der Literatur ist eine Vielfalt von Methoden zur Erzeugung dieser   Fluorocarbene    zu finden, wie z. B. die Reaktion von   Chlorodifluoromethan    mit einer Base, welche Reaktion Difluorocarben liefert.



   In der folgenden Beschreibung des genetischen erfindungsgemässen Verfahrens wird Bezug genommen, einfachheitshalber nur und nicht als Begrenzung, auf die Verwendung von Difluorocarben als   Fluoromethylierungsmittel.    Zwecks Veranschaulichung nur wird ein Carbanion als einer der   Reak-      tionsteilnehmer    in der weiter unten beschriebenen schematischen Reaktion gezeigt.

   Das Gesamt-Verfahren kann auf folgende Weise kurz   zusammenge-    fasst werden :
Die Bildung der organischen   Fluor-Verbindung    durch Reaktion eines Cabanions mit einem Fluorcarben nach Gleichung :
EMI4.2     

Die Bildung der   difluoromethylierten    Verbindung nach Gleichung :
EMI4.3     

  <SEP> R2 <SEP> R2
<tb>  <SEP> I <SEP> G <SEP> Proto, <SEP> orung, <SEP> I
<tb> RsRs
<tb>  <SEP> Rs <SEP> Rs
<tb> 
In   Ubereinstimmung    mit der bevorzugten Praxis der vorliegenden Erfindung wird die Bildung der organischen Fluor-Verbindungen durch Reaktion eines   Fluorocarbens    mit einem Carbanion, vorteilhafterweise in situ in Lösung in Gegenwart der Base, welche zur Bildung der Reaktionsteilnehmer verwendet wurde, durchgeführt.

   Deswegen wird die zu Fluoro alkylierte Verbindung zunächst in einem Lösungsmittel gelöst. Zu diesem Zwecke geeignete Lösungsmittel sind Ather, wie   Dimethoxyäthan,      Tetrahydrofu-    ran, Diglym und Dioxan, und auch   Hydroxyl-haltige    Lösungsmittel, wie Wasser und Alkohole. Durch Zugabe einer geeigneten Base, wie Kalium-t-butoxyd, zu der Lösung wird dann das Carbanion der Verbindung gebildet. Die Base wird mindestens in einer solchen genügenden Menge verwendet, damit in situ sowohl das Carbanion als auch das   Fluorocarben    ge bildet wird ; vorteilhafterweise verwendet man einen    n    leichten   Überschuss.

   Das Reaktionsprodukt    zwischen dem Carbanion und dem Fluorocarben wird dann einer   Protonierung,    zwecks Bildung des gewünschten Produktes, unterzogen. Die Protonierungs-Reaktion kann ebenfalls in situ erfolgen. Während der Wasserstoff als solcher, welcher im Vorläufer des Carbanions enthalten ist, als   Protonierungsquelle    im Reaktionsmedium dienen kann, ist es von Vorteil, dass noch eine zusätzliche   Protonquelle    einverleibt wird.



  Eine geeignete Protonquelle in Lösung ist t-Butylalkohol.



   In einem typischen Ansatz wird ein   Fluorocar-      ben-Vorläufer,    z. B.   Chlorodifluoromethan,    in die basische Carbanion-Lösung eingeführt, wonach die Reaktion zwischen dem Carbanion und dem sich in situ bildenden Carben erfolgt. Die Reaktion wird in geeigneter Weise bei atmosphärischem Druck oder in einer Bombe, im allgemeinen bei einer Temperatur   von-25 C    bis   100 C,    vorteilhafterweise von   0  bis      25 C, durchgeführt. Die Reaktionszeit    bewegt sich gewöhnlich zwischen 5 Minuten und 48 Stunden.



  Mit Vorteil wird während dieser Zeitspanne der Inhalt des Reaktionsgefässes innig gemischt. Das Produkt wird dann aus dem Gemisch auf bekannte Art isoliert, wie z. B. durch Lösungsmittel-Extraktion und fraktionierte Destillation der flüssigen Produkte, oder durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie der festen Produkte.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche das er  findungsgemässe    Verfahren veranschaulichen sollen, sind die Temperaturen in Centigrad   ( C)    und die angeführten Materialmengen in Gewichtsteilen, wenn nicht anders angeführt, angegeben.



   Beispiel 1 Herstellung von DiÏthyl-a-difluoromethyl-a-acetonyl malonat-Ïthylen-ketal.
EMI4.4     




   7, 5 g (0, 15 M) einer   50 /0igen    Suspension von NaH in Mineralöl in 350 ml trockenem   Dimethoxy-    äthan wurden mit 34 g (0, 13 M) Diäthyl-a-acetonylmalonat-äthylen-ketal unter Eiskühlung versetzt.



  Nach 30 Minuten gab man 14 g, das sind 0, 16 M,   Chlorodifluoromethan    in 80ml Dimethoxyäthan tropfenweise und unter Eiskühlung zu. Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur während 48 Stunden fortgesetzt. Das NaCl wurde filtriert und man fügto 4 g Chlorodifluoromethan zu der L¯sung, welche man weitere 12 Stunden   rührte,    zu.   Dann wurde die Lö-    sung filtriert und auf einem Dampfbad im Vakuum konzentriert. Dem Rückstand destillierte man unter Hochvakuum ab. Man erhielt drei Fraktionen und   redestillierte    dieselben auf einer Kolonne mit einem spiralförmigen Band.

   Man erhielt 4, 95 g von Di   äthyl-a-difluoromethyl-a-acetonylmalonat-äthylen-ke-    tal mit Kp   105-106 bei    0,   20mm    und   nid, 5    = 1, 4325.



  Eine auf diese Weise hergestellte Probe wurde   analy-    siert und als C13H20O6F2 befunden, mit : C 50, 32, H 6, 45, F 12, 25;gefunden : C 50, 65, H 6, 67, F 11, 58.



   Beispiel 2
Indem auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 vorgegangen wird, unter Benützung aber einer äquivalenten Menge von   Chlorofluoromethan    statt des Chlo  rodifluoromethans,    erhielt man   Diäthyl-a-fluoro-me-      thyl-a-aceitonylmalonat-äthylen-ketal.   



   Die Beispiele   1    und 2 veranschaulichen die Verwendung eines   Carbanions,    an welchem zwei akti  vierende    Gruppen gebunden sind.



   Beispiel 3
Herstellung von
Didthyl-a-difluoromethyl-a-phenylmalonat
EMI5.1     

Die Behandlung des   Natriumderivates    von Di  äthyl-phenyl-malonat      in Dimethoxyäthan mit    Chlorodifluoromethan in ähnlicher Weise liefert   Diäthyl-       &alpha;-difluoro-methyl-&alpha;-phenylmalonat    mit Kp 110¯ bei 0, 22 mm und n23¯D = 1, 4741.



     DieAnalyse    ergab f r C14H16O4F2:C59, 2, H5, 64, F 13, 26 ; gefunden : C 60, 03, H 5, 82, F 10, 18.



   Die Beispiele 2 und   3    veranschaulichen die Verwendung eines Cabanions als organisches   Reaktions-    mittel, an welchem drei aktivierende Gruppen   gebun-    den sind.



   Beispiel 4
Herstellung von      thyl-a-d if luoromethyl-a-äthyl-acetoacetat   
EMI5.2     

23, 70 g (0,   15 M) ¯thyl-&alpha;-Ïthylacetoacetat,    33, 66 Gramm   (0,    30 M) K-t-Butoxyd und 26g (0, 30 M)   Chlorodifluoromethan    in   250 ml trockenem Dimeu    thoxyäthan werden in einem Eisbad während 2   Stun-    den und dann bei Zimmertemperatur während 15 Stunden gerührt. Die neurale L¯sung wird dann in 1 Liter   Ather    und 500ml Wasser, welches 10ml Essigsäure enthielt, geschüttet. Die Schichten wurden separiert und die Atherschicht wurde mit 300 ml Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natrumsulfat getrocknet, filtriert und, zwecks Entfernung des Athers, konzentriert.

   Das Produkt wird unter   Benüt-    zung einer Wasserstrahlpumpe destilliert und es werden zwei Fraktionen gesammelt und   redestilliert.    Bei    Kp =100-103 /15 mm destillieren I3, 4 g Athyl-a-      difluoromethyl-a-äthylacetoacetat    über und zeigen   n ==1, 4135.   



   Analyse, berechnet für C9H14O3F2: C 51, 92,   H 6,    73, F 18, 27 ; gefunden :   C 53,    40, H 7, 29,   F 20, 19.   



   Beispiel 4 veranschaulicht die Verwendung eines Carbanions, welches als aktivierende Gruppe eine Acetyl-Gruppe aufweist.



   Beispiel 5 Herstellung von a-Difluoromethyl-diphenylacetonitril
EMI5.3     

Zu einer Suspension von 6, 0 g Natriumhydrid   (50 /oig    in Mineralöl) in 200 ml   Dimethoxyäthan    werden portionenweise 19, 3 g, das ist 0, 1 Mol, Di  phenyl-acetonitril    unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Nach Zusetzen von 7, 4   ml      t-Butanol    wird eine L¯sung von 18 g Chlorodifluoromethan in 50 ml Dimethoxyäthan tropfenweise hinzugefügt und das Reaktionsgemisch in einem Eisbad während 2 Stunden und anschliessend bei Zimmertemperatur wÏhrend weiteren 2 Stunden gerührt. Das niedergeschlagene Natriumchlorid wird filtriert, man erhielt 7 g, und das Filtrat im Vakuum bis zu einem festen R ckstand konzentriert.

   Das Produkt wird zweimal aus Hexan rekristallisiert und liefert   a-Difluoromethyl-    diphenyl-acetonitril mit F =   85 .   



   Analyse, berechnet f r C15H11NF2 :   C74, 1, H4,    57, F 5, 76 ; gefunden : C 74, 44, H 4, 41, F 5, 89.



   Das Beispiel 5 veranschaulicht die Verwendung eines Cabanions mit einer Nitrilgruppe als   aktivie-      rende GEruppe.   



   Beispiel 6
Herstellung von   N-Difluoromethyl-a-chinolon   
EMI5.4     

Ein Gemisch von 4, 2 g, das sind 0, 03 Mol, von   a-Chinolon    und   0,    75 g Natriumhydrid in 60 ml Di methoxyäthan wird in einem Eisbad solange verrührt, bis eine klare Lösung des   Natrium-Derivates    des Anions erhalten wird.

   Dann wird ein   gleichmässiger       r    Strom von   Chlorodifluoromethan    in das Reaktionsgemisch eingeführt und die so erhaltene L¯sung wird bei Zimmertemperatur während 18 Stunden stehen   gelasse.    Dieses Reaktionsgemisch wird zwischen Äther und einer 3%igen wÏsserigen EssigsÏure-L¯sung geteilt.   Die Atherschicht    wird konzentriert und der chromatographischen Behandlung auf einer Ton  erde-Kolonne unterworfen    ; die Fraktionen werden durch Gemische von Äther und   Petroläther    der Zusammensetzung von   5 O/o    bis   100 /o Sither    eluiert.

   Mit dem Gemisch, welches   5-30 /o Ather enthält,    wird   2-Difluoromethoxy-chinolin    mit F =   34  erhalten.   



   Berechnet für   CtoH7NOF2 C    61, 6, H 3, 59, F 19, 47, N 7, 18 ; gefunden : C 62, 66, H 3, 77, F 15, 68, N 5, 10.



   Mit mehr polaren   Gemischen, welche 30-100 /o    Ather enthalten, erhält man das gewünschte N-Di  fluoro-alkylierte    Produkt und zwar das   N-DifluoroW      methyl-a-chinolon,    welches nach Rekristallisieren aus Methanol einen F =   98 C    zeigt.



   Berechnet für   CtoH7NOF2 C    61, 6, H 3, 59,   F    19, 48, N 7, 18 ; gefunden : C 61, 94, H 3, 42,   F    17, 06, N 6, 92.



   Das   Infrarot-Absorptionsspektrum    in Chloroform zeigt ein Carbonylband vom Amid-Typus bei 5, 95, u und eine starke Bande bei 8, 5-9, 5, u, welche Absorption für die   C-F-Funktion    bezeichnend ist.



   Das Beispiel 6 veranschaulicht die Verwendung eines Anions, welches in einem   cyclischen    System vom Stickstoff abgelcitet ist ; alle an dieses   gebunde-    nen Gruppen sind als ein Teil eines Ringsystems anwesend.



   Beispiel 7   Herstellung von N-Difluoromethyl-2-carbäthoxyindol   
EMI6.1     

Eine Suspension von 5, 0 g einer Natriumhydrid Emulsion (50 /oig in Mineralöl) in   150ml Dime-    thoxyäthan wird portionenweise mit 10 g, das sind 0, 05 Mol, von 2-Carbäthoxyindol unter Rühren und Eiskühlung versetzt.   Damach werden    4 ml   t-Butanol    als Protonquelle hinzugefügt und das Gemisch wird in einem Eisbad   wahrend    einer weiteren halben Stunde ger hrt.   Anschliessend    wird eine L¯sung von 15 g   Chlorodifluoromethan    in 40 ml Dimethoxyäthan tropfenweise hinzugefügt und das so erhaltene Gemisch in einem Eisbad während 2 Stunden, darnach bei Zimmertemperatur während weiteren 18 Stunden, gerührt.

   Die L¯sung wird filtriert und im Vakuum bis zur Trockene konzentriert. Das erhaltene Produkt wird aus Athanol rekristallisiert und liefert N-Difluoromethyl-2-carbÏthoxyindol, F =   95C.   



   Berechnet f r C12H11NO2F2: C 60, 25, 25, 5, 07, F 15, 9 ; gefunden : C 60, 58, H 4, 51, F 13, 41.



   Das   Infrarot-und    das magnetische Kernresonanzspektrum des Produktes in Chloroform zeigen kein N-H-Band.



   Beispiel 7 veranschaulicht die Verwendung eines vom Stickstoff als ein organisches Reaktionsmittel abgeleitetes Anion ; dieses genannte Anion bildet einen Teil eines aromatischen heterocyclischen Systems, in welchem die aktivierende Gruppe an den Ring gebunden ist.



   Beispiel 8
Herstellung von    Dibenzyl-a-difluoromethyl-phenylmalonat   
EMI6.2     

Zu einer L¯sung von 0, 1 Mol Dibenzyl-phenylmalonat, 0, 12 Molen   Natriumwt-butoxyd    und 0, 1 Mole   t-Butanol    in   300ml Dimethoxyäthan    wurde eine L¯sun von 0, 4 Molen Chlorodifluoromethan in 50 ml Dimethoxyäthan, im   Uberschuss,    unter   Bis-    kühlung und Rühren zugegeben. Das Gemisch wird bei   0-5  während    2 Stunden und dann bei Zim  mertemperatur während    18 Stunden weiterger hrt.



  Das niedergeschlagene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat mit 1 Liter Wasser, welches 0, 3 Mol Essigsäure enthält, verd nnt. Das Produkt wird mit drei   300    ml-Portionen Ather extrahiert, mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und  ber Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der L¯sung wird der sirupartige R ckstand auf einer   800g säuregewaschener Tonerde    enthaltenden Kolonne und unter Benützung von Lösungen mit 3  10  /o Ather in Pekoläther    als Eluierungsmittel chro  matographiert    ; man erhält das   Dibenzyl-a-difluoro-      methyl-phenylmalonat.   



   Das Beispiel 8 veranschaulicht die Verwendung einer   Phenylcarboalkoxy-Gruppe    als aktivierende Gruppe.



   Beispiel 9
Herstellung von
Methyl-O-(N-difluoromethyl-acetamido)
EMI6.3     

Durch Behandlung von   Methyl-O-acetamido-cin-    namat in Dimethoxyäthan mit Kalium-t-butoxyd und Chlorodifluoromethan bei 0-5  während 3 Stunden und nachfolgender Chromatographie auf einer Ton  erde-Kolonne,    unter Benützung einer   40 /oigen      Volu-    men in Volumen Äther-Petroläther-Lösung als Eluierungsmittel, erhält man Methyl-O- (N-difluoro-methyl  acetamido)-cinnamatmitF= 95-98 .   



   Beispiel 9 veranschaulicht die Verwendung eines vom Stickstoff abgeleiteten Anions, wobei dieses genannte Anion zwei aktivierende Gruppen gebunden hat.



   Beispiel 10
Herstellung von    Dimethyl-a-dif luoromethyl-1-naphthylmelonat   
EMI7.1     
    Methyl-a-naphthylacetat    wird mit   Dimethoxyoxa-    lat und Natriumhydrid oder   Natriummethoxyd    in Ather und Benzol in  blicher Weise behandelt und liefert   Methyl-a-methoxyoxalyl-naphthalin-1-acetat    mit F = 85¯
8 g eines Gemisches des oben angeführten Esters und 4 g Pyrexglas-Pulver werden in einem   Olbad    bei
Beispiel 11
Herstellung von
Methyl-N-difluoromethyl-N-benzyloxy-carbonyl
3,   4,      6-tri-0-benzoyl-D-glucosaminid   
Zu einer Lösung von 0, 03 Mol   Methylen-N-    benzyloxycarbonyl-3, 4,

     6-tri-O-benzoyl-D-glucosaminid    in   200ml Dimethoxyäthan wird bei-20  bis-10     eine L¯sung von 0, 036 Mol Kalium-t-butoxyd in 30 ml   Dimethoxyäthan    tropfenweise, innerhalb einer Zeitspanne von 10 Minuten, zugesetzt. Das Gemisch wird dann mit einem   Oberschuss    von Chlorodifluoromethan bei   etwa-20 ,    wobei eine milde   exother-    mische Reaktion beobachtet wird, behandelt. Nach einer halben Stunde wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser geschüttet und mit Ather extrahiert.

   Durch Chromatographieren des rohen Produktes auf einer   Silikagel-Kolonne,    unter Benützung von   Benzol-Pe-    troläther-Gemischen als Lösungsmittel, erhält man   Methyl-N-difluoromethyl-N-benzyloxy-carbonyl-3,    4, 6  tri-O-benzoyl-D ; glucosaminid.   



   Das Beispiel 11 veranschaulicht weiter die Verwendung eines vom Stickstoff abgeleiteten Anions, welcher Stickstoff ein cycloaliphatisches Ringsystem als eine der an diesen gebundenen Gruppen hat, welche Gruppen als organisches Reaktionsmittel wirken.
EMI7.2     




  170-180¯ wÏhrend, etwa 3/4 Stunden bei 12 mm so lange erhitzt, bis die CO-Entwicklung sich gelegt hat.



  Die Schmelze wird dann in Benzol gelöst, filtriert und bis zu einer kristallinen Masse abgedampft. Durch Rekristallisieren aus Methanol erhält man Dimethyl  a-naphthyl-malonat.   



   Eine   L¯sung von 5,42 g Dimethyl-&alpha;-naphthyl-    malonat und 4,7 g Kalium-t-butoxyd in 120 ml Dimethoxyäthan wurde mit einem   tJberschuss    von Chlorodifluoromethan bei   65  während    3 Stunden, bis der pH des Roaktionsgemisches 7-8 beträgt,   be,    handelt. Die L¯sung wird dann in Eiswasser geschüttet und mit Ather extrahiert. Verdampfen der Ather Lösung gibt ein kristallines Produkt, welches aus Ather und Methanol rekristallisiert wird und Di  methyl-&alpha;-difluoromethyl-l-naphthylmalonat,    mit F    =    81,   5-82 ,    liefert.



   Beispiel 10 veranschaulicht die Verwendung eines höhern aromatischen Ringsystems als aktivierende Gruppe.



   Beispiel 12
Unter Befolgung des allgemeinen, wie oben beschriebenen   Fluoromethylierungs-Verfahrens    wird 2 Nitropropan   fluoromethyliert    und man erhält   2-Nitroo      2-difluoromethyl-propan.   



   Beispiel 12 veranschaulicht die Verwendung einer Nitrogruppe als aktivierende Gruppe.



   Beispiel 13
Unter Befolgung des oben beschriebenen allgemeinen   Fluoromethylierungs, Verfahrens    wird Triphe  nylmethan    unter Erzeugung von   Triphenyldifluoro-      methyhn. ethan fluomalkyliert.   



   Das Beispiel 13 veranschaulicht die Verwendung von drei Phenylgruppen als, aktivierende Gruppen.



   Beispiel 14
Entsprechend dem allgemeinen oben beschriebenon   Fluoromethylierungs-Verfahren    wird Phenyllithium   difluoromethyliert    und erzeugt das Difluoromethylbenzol. 



   Das Beispiel 14 veranschaulicht die Verwendung eines   Carbanions,    in welchem die drei aktivierenden Gruppen in Form eines aromatischen Ringes vereinigt sind.



   Beispiel 15
Entsprechend der allgemeinen oben beschriebenen   Fluaramethylierung, s : Methode wird a, a-Dibem      zolsulfonyläthan      difluoromethyliert    und liefert a, a  Dibenzol-sulfonyl-difluoromethyläthan.   



   Das Beispiel 15 veranschaulicht dio Verwendung einer substituierten Sulfonylgruppe als. aktivierende Gruppe.



   Beispiel 16
Gemäss der allgemeinen oben beschriebenen   Fluoromethylierungs-Methode    wird N, N-Dimethyl-di  phenyl-acetamid      difluoromethyliert    und liefert N, N Dimethyl-3,   3-difluoro-2,      2diphenyl-propionamid.   



   Beispiel 16 veranschaulicht ein vom Stickstoff abgeleitetes saures   Amid-Anion.   



   Beispiel 17
Unter Befolgung des allgemeinen oben beschriebenen   Fluoromethylierungs-Verfahrens    wird Phenylacetylen   difluoromethyliert    und man erhält a-Phenyl  ss-difluoromethyl-acetylen.   



   Beispiel 17 veranschaulicht ein Carbanion, in welchem die aktivierenden Gruppen in Form einer dreifachen Bindung kombiniert sind.



   Die folgenden Beispiele 18-26 zeigen die erfindungsgemässe Verwendung von vom Stickstoff abgeleiteten aktivierenden Carbanionen und Anionen.



   Beispiel 18
Gemäss dem allgemeinen oben beschriebenen   Fluoromethylierungs-Verfahren    wird das N-Methylacetamid   difluoromethyliert    und liefert   N-Difluoro-    methyl-N,   N-methyl-acetamid.   



   Beispiel 19
Entsprechend dem oben beschriebenen allgemeinen   Fluoromcthylierungs-Verfahron    wird   N-Propio-      nyl-propionamid      difluoromethyliert    und man erhält   N-Difluoromethyl-N-propionyl-propionamid.   



   Beispiel 20
Gemäss der oben beschriebenen allgemeinen Fluoromethylierungs-Methode wird   Athyl-N-propio-    nylcarbamat difluoromethyliert und man erhält N-Di  fluoromethyl-äthyl-N-propionyl-carbamat.   



   Beispiel   21   
Unter Befolgung des allgemeinen oben beschriebenen   Fluoromethylierungs-Verfahrens    wird Diphenylamid   difluoromethyliert    und liefert   N-Difluoromethyl-    diphenylamid.



   Beispiel 22
Gemäss dem allgemeinen oben beschriebenen   Fluoronethylierungs-Verfahren    wird Indol   difluoro-      methyliert    und liefert   N-Difluoromethyl-indol.   



   Beispiel 23
Entsprechend dem allgemeinen oben beschriebenen   Fluoromotbylierungs-Verfahren    wird N-Methyl  benzolsulfonylamid difluoromethyliert    und liefert N  Difluoromethyl-N-methyl-benzolsulfonylamid.   



   Beispiel   24   
Entsprechend der allgemeinen oben beschriebenen   Fluoromethylierungs-Methode    wird Saccharin difluoromethyliert und liefert   N-Difluoromethyl-saccha-    rin.



   Beispiel 25
Gemäss der allgemeinen oben beschriebenen   Fluoromethylierungs, Methode    wird   Phthalimidin    di  fluoromethyliert    und liefert   N-Difluoromethyl-phthal-      imidin.   



   Beispiel 26
Unter Befolgung des allgemeinen Fluoromethy  lierungs-Verfahrens    wird Phthalimid   difluoromethy-    liert und man erhält   N-Difluoromethyl-phthalimid.   



   Aus diesen Erörterungen geht klar hervor, dass die vorliegende Erfindung auf die Reaktion eines Di  fluorocarbens    und eines Fluorocarbens mit einem Carbanion und einem vom Stickstoff abgeleiteten Anion allgemein Geltung besitzt. Die Reaktion ist auch anwendbar auf Polymere, welche Carbanionen und vom Stickstoff abgeleitete Anionen enthalten.



   Die mit Hilfe des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens erzeugten   fluoromethylierten    Verbindungen sind neue Verbindungen. Vom physikalischen Standpunkt können sie Gase, Flüssigkeiten oder Feststoffe sein, welche auf sehr vielen Gebieten verwendet werden können. Sie können als gasförmige oder flüssige Träger in Aerosol-Zerstäubern auf dem Gebiete der Insektizide verwendet werden. Sie   kön-    nen auch benützt werden als Lösungsmittel und als Verdünnungsmittel in der Lack-Technik. Auch k¯nnen   sic    als Zwischenprodukte bei der Herstellung von andern Fluor enthaltenden Verbindungen, welche sehr schwer herzustellen sind, Verwendung finden.



  Als veranschaulichendes Beispiel dafür dient das   Esterprodukt    von Beispiel 7, welches in basischer Lösung unter Bildung von   N-Difluoromethylindol-Essig-    säure hydrolysiert werden kann, wobei die Difluoro gruppe unberührt bleibt. In ähnlicher Weise kann die Cyanogruppe von Beispiel 5 mit einer Base, unter Bildung der entsprechenden a-Difluoromethyl-Säureverbindung, hydrolysiert werden. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können auch mit Vorteil als Zwischenprodukte bei der Erzeugung von organischen Verbindungen mit medizinischen Eigenschaften Verwendung finden.

   Zum Beispiel kann das Produkt von Beispiel 3 einer Kondensationsreaktion mit einem Kondensationsmittel wie Harnstoff unterworfen werden und man erhalt die   5-Phenyl-5-di-      fluoromethyl-barbitursäure.    Die Derivate der Barbitursäure sind in dem betreffenden Fachgebiet als Verbindungen mit sehr nützlichen medizinischen Eigenschaften gut bekannt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von organischen Fluorverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Difluorocarben oder Fluorocarben mit einem Carbanion oder einem vom Stickstoff abgeleiteten Anion reagieren lässt.
    UNTERANSPRUCHE l. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Difluorocarben oder Fluorocarben mit einem Carbanion, das eine Carboxy-, Carboalkoxy-, Alkoxy-, Carbonyl-, Dialkylaminocar- bonyl-, Cyano-, Phenyl-, Nitro-, Sulfonyl-, Vinyl-, substituierte Vinylgruppe aufweist oder ein acetylenisches oder Halogenmethyl-Carbanion oder einem Anion abgeleitet vom Stickstoff, das eine der folgenden Gruppen aufweist, Carboxy, Carboalkoxy, Alkoxycarbonyl, Carbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Cyano, Phenyl, Nitro, Sulfonyl, Vinyl, substituiertes Vinyl oder einem acetylenischen oder Halogenmethyl-Stick stoffanion,
    reagieren lässt.
    2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Diäthyl-a-acetonyl-malo- nat-äthylenketal und Chlorodifluoromethan in Gegenwart von Natriumhydrid in einer Dimethoxan-Lösung bei etwa 0 C zur Reaktion bringt und als Produkt Diäthyl-a-difluoromethyl-a-acetonyl-malonat-äthylen- ketal isoliert.
    3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurcn gekennzeichnet, dass man Diäthyl-phenylmalonat und Chlorodifluorometban in Gegenwart von Natriumhydrid in einer Dimethoxan-Lösung, bei etwa 0 C, zur Reaktion bringt und als Produkt Diäthyl-a-di- fluoromethyl-a-phenylmalonat erhält.
    4. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Chinolon und Chlore-- difluoromethan in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethoxan-Lösung bei etwa 0 C reagieren lässt und als Produkt N-Difluoromethyl-a-chinolon g- winnt.
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