Verfahren zur Darstellung von therapeutisch wertvollen Sulfonamido-benzo-dihydro"1, 2, 4-thiadiazinM dioxyden
Es ist bekannt, dass von Derivaten des 2,4-Di- sulfonamido-anilins besondere Typen wertvolle therapeutische, z. B. diuretische und hypotensive, Wirkung aufweisen. So ist z. B. das 6-Chloro-7-sulfonarnido- benzo-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyd (Chlorothiazid) als ein wertvolles Diureticum bekannt. Es ist weiters be kannt, dass das 6-Chlor-7-sulfonamido-beazo-3,4-di- hydro-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyd (Dihydrochlorothiazid), ferner das 3-Methyl- und das 3-Trichloromethyl Derivat desselben noch wertvollere therapeutische Eigenschaften besitzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Sulfonamido-benzo-dihydro-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyden der Formel
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worin X Wasserstoff, Halogen oder die Trifluormethylgruppe, Y Wasserstoff, Halogen oder eine Sulfonamidogruppe und R eine gegebenenfalls substituierte Kohlenstoffkette von Methylengruppen bedeuten, die gegebenenfalls mit einem Benzolring ein kondensiertes Ringsystem bildet oder gegebenenfalls an Stelle einer oder mehrerer Methylengruppen ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Iminogruppe oder eine substituierte Iminogruppe enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 4-Di-sulfonamido-aniline der Formel
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mit entsprechenden cyclischen Ketonen oder Salzen entsprechender basischer cyclischer Ketone oder funktionellen Derivaten dieser Ketone kondensiert.
Verwendbare Disulfonamidoianilin Derivate sind z. B. das 2,4,6-Trisulfonamido-anllin, das 2,4-Disul fonamido-5 , 6-di-chlor-anilin. Man erhält besonders wertvolle Produkte, wenn man 2,4-Di-sulfonamido- 5-X-anilin mit einem entsprechenden cyclischen K ton kondensiert, worin X ein Halogen-Atom (oder die Trifluor-methyl-Gruppe) bedeutet. Besonders wirksame Produkte werden erhalten, wenn man 2,4 Di-sulfonamido-5-chlor-anilin mit dem cyclischen Keton kondensiert. Es war bisher im allgemeinen nicht bekannt, dass das Di-sulfonamidoWanilin oder dessen im Kern chlorierte Derivate, z.
B. das 2,4-Di- sulfomanido-5-chlor-anilin, mit Ketonen, besonders mit cyclischen Ketonen, in Ringschluss-Reaktion zu treten im Stande sind. Gemäss der vorliegenden Erfindung wird das Kondensieren in der Regel über 100 C - zweckmässig zwischen 120-170 C - ausgeführt. Verwendung von Kondensierungsmitteln ist nicht nötig. Das erhaltene Kondensationsprodukt bildet sich aus einem Molekül des 2, 4-Di-sulfonamido- anilins, z. B. des 2,4-Di-sulfonamido-5-chlor-anilins, und aus einem Molekül des cyclischen Ketons unter Wasseraustritt und es entsteht ein solches Benzo-3,4- dihydro-1 ,2,4-thiadiazin-1 ,1-dioxyd Derivat, in welchem das 3-ständige C-Atom ein Spiro-Atom ist.
Bei einer Ausführungsform des Verfahrens ver wendet man ein alicyklisches Keton, vorzugsweise ein mono-cyclisches alicyklisches Keton. Von solchen Ketonen liefern die 5- oder 6gliedrigen besonders wertvolle Produkte. So z. B. sind die Produkte von 2, 4-Di-sulfonamido-5-halogen-anilin (oder von 2,4 Di-sulfonamido-5-trifluormethyl-anilin), erhalten durch Kondensation mit Cyklohexanon, wertvolle Diuretica.
Das Kondensationsprodukt des 2,4-Di-sulfonamido5-chlor-anilin mit Cyklohexanon weist eine bedeutend höhere diuretische Aktivität auf, als das Dihydrochlorothiazid. Als 6gliedrige alicyklische Ketone werden noch das p-Methyl-cyklohexanon, das m-Methylcyklohexanon erwähnt.
Von den alicyklischen Ketonen kann man auch polycyklische Ketone verwenden, z. B. das 2-Indanon, das 2-Tetralon.
Man kann auch mit Vorteil heterocyklische Ke tone verwenden, z. B. das 4-Piperidon oder N-Alkyl- oder N-Acyl-Derivat desselben. Es ist sehr vorteilhaft, das Piperidon oder das N-Alkylpiperidon in Form eines Salzes zu verwenden. Als solches Salz ist z. B. das Chlorhydrat besonders geeignet. Als N Acyl-Derivat kann man z. B. das Benzol-sulfo-piperidon-4 verwenden.
Die Verbindungen der nachfolgenden Formel weisen besonders wertvolle therapeutische Eigenschaften auf:
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In dieser Formel bedeutet X ein Halogen-Atom, vorzugsweise das Chlor-Atom, oder die Trifluorme- thyl-Oruppe; R' beduetet Wasserstoff oder einen Alkyl-Substituent. Dabei können an ein oder mehre ren Kohlenstoffatomen des Piperidin-Rings noch weitere Substituenten, z. B. Alkyl-Gruppen, vorliegen.
Verbindungen entsprechend der obigen Formel können infolge ihres basischen Stickstoff-Atoms mit Säuren wohldefinierte Salze bilden, die zur therapeutischen Verwendung besonders geeignet sind.
Die Produkte, erhaltbar durch Kondensation von N-Äthyl- oder N-Methyl-4-piperidon mit 2,4-Di-sul fonamido-5-chlor-anilin, zeigen an mit Urethan narkotisierten Katzen eine ausgeprägte hypotensive Wirkung, weiters an dem isolierten Katzen-Darm eine andauernde spasmolytische Wirkung.
Diese Verbindungen in Salzform können mit Vorteil hergestellt werden, indem man das 2,4-Di- sulfonamido-5-chlor-anilin mit einem Salz des 4-Piperidons, oder des N-Alkyl-piperidon-4, wie z. B. N 22ithyl-piperidon-4 oder N-Methyl-piperidon-4, kondensiert. Das Salz ist zweckmässig ein Chlorhydrat, doch sind im Prinzip auch andere Salze geeignet, wie z. B. das Bromhydrat, das Sulfat, das Methansulfonat, usw.
Wie erwähnt, ist das Verfahren mit solchen 4 Piperidonen mit Vorteil ausführbar, welche am Stickstoff-Atom alkyliert, z. B. methyliert oder äthyliert, sind. Die am Stickstoff-Atom gebundene Alkyl Gruppe kann auch Substituenten tragen. Solche substituierte Alkyl-Gruppen sind z.B. die Benzyl-Gruppe, die ss-Phenyl-äthyl-Gruppe. Die Alkyl-Gruppe kann jedoch auch mit Amino-Gruppe oder mit substituierter Amino-Gruppe substituiert sein. Solche substituierten Alkyl-Gruppen sind z. B. die ss-Amino-äthyl Gruppe, die Piperidino-äthyl-Gruppe
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die ss-Piperidonowäthyl Gruppe
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Der Piperidon-Ring kann an einem oder mehreren Kohlenstoff-Atomen Substituenten tragen, z.
B. kleinere Alkyl-Gruppen (Methyl, Äthyl). Diese Substituenten befinden sich zweckmässig an dem Kohlenstoffatom-2 (bezogen zum Stickstoffatom), sonst können bei der Kondensation sterische Hinderungen auftreten. Solche am C-Atom substituierte Piperidone sind z. B. das 2-Methyl-4-Piperidon, das 2,2-Dime thyl-4-piperidon, das 2, 6-Dimethyl-4-piperidon, weiters die am Stickstoff alkylierten Derivate derselben.
Die Keto-Gruppe des Piperidons kann auch in Form eines funktionellen Derivats vorliegen. So z. B. ist nach manchen Autoren die in der Literatur als Sesqui-Alkoholat des 4-Piperidons beschriebene Verbindung (d. h. die 1 t/2 Molekül Kristallalkohol enthaltende Form desselben) als ein Ketal oder Hemiketal zu betrachten.
Die Aufeinanderwirkung der Di-sulfonamidowani- lin-Verbindung und des Piperidon-Salzes kann vorteilhaft über 1000C, z. B. in einem Ölbad von 1301400C, ausgeführt werden. Es zeigte sich vorteilhaft von dem Piperidon-Salz einen Überschuss zu verwenden. Wenn man etwa 1000/o Überschuss verwendet, kann man 90-97 /o Ausbeute erreichen. Es können hierbei gegebenenfalls noch Verdünnungsmittel verwendet werden. Ein solches Verdünnungsmittel ist z. B. der Di-äthylenglykoldimethyläther, aus welchem zum glatten Ablauf der Reaktion schon kleine Mengen ausreichen.
Die Absonderung des Kondensationsproduktes aus dem Reaktionsgemisch kann unter anderem durch Behandlung mit Wasser, ge"ebenen- falls mit Methylalkohol erfolgen. Nähere Einzelheiten über die Bearbeitung des Reaktionsgemisches sind aus den bezüglichen Beispielen zu entnehmen.
Die in Salzform erhaltenen Kondensationsprodukte können leicht in die freie Base umgewandelt werden, wie z. B. durch Behandlung von wässerigen Alkalien oder Alkalikarbonaten, gegebenenfalls mit wässerigem Ammoniak.
Von den heterocyklischen Ketonen kann man auch solche verwenden, in denen der Sauerstoff oder Schwefel das Hetero-Atom bilden, z. B. das Tetra hydroi4-oxo-pyran, das Tetrahydro-4-oxo-thiapyran, das 1 ,4-Dithia-6-oxo-cycloneptan.
Die Produkte erhalten durch Kondensation des Di-sulfonamino-anilin-Derivates mit Tetrahydro - 4 - oxo-thiapyran, oder mit Derivaten desselben, können in ausgezeichneten Ausbeuten und in grossem Reinheitsgrad erhalten werden. Diese Produkte zeigen besonders starke diuretische (chloruretische) Wirkung.
Diese Wirkung ist an weissen Ratten schon in Dosen von 0,05-0,2 mg/kg ausgeprägt. Die Absonderung dieserVerfahrensprodukte aus dem Reaktionsgemisch ist z. B. durch Verdünnung mit Äther und Filtrieren leicht zu bewerkstelligen. Betreffend weitere Einzelheiten über die Aufarbeitung solcher Reaktionsge- mische verweisen wir auf die bezüglichen Beispiele.
Die Produkte, erhaltbar durch Kondensation von Dithiasuberonen, z. B. von 1 ,4-Dithia-cykloheptanon- 6, mit 2 ,4-Di-sulfonamido-5-chior-anilin sind ebenfalls von ausgezeichneter diuretischer Wirkung.
Beispiele
1. 10 g 2,4-Di-sulfonamido-5-chlor-anilin (Smp.
295 C) und 100 ml trockenes Cyklohexanon werden 4-5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das schwer lösliche Anilin-Derivat- geht allmählich in Lösung; das Produkt scheidet sich nicht, auch nach Abkühlen, aus der weinroten Lösung. Der grösste Teil des überschüssigen Cyklohexanons wird unter vermindertem Druck (1-10 mm Hg) entfernt. Das rückständige Öl kristallisiert, gegebenenfalls auf Einimpfen. Nachher wird das Gemisch mit Äther verdünnt, die Kristalle abgesondert und mit Äther gewaschen. Man erhält 12,4 g (97 O/o) weisse Kristalle, die in diesem Zustande bei 2580 schmelzen. Das Produkt ist das 6-Chlor-7sulfonamido-benzo-3,4-dihydro-3,3-cyklopentamethylen-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyd.
Das Produkt kann z. B. auf folgende Weise gereinigt werden: 0,366 g (1 Millimol) werden in eiskaltem 0,1 n NaOH (36,6 ml) gelöst und (gegebenenfalls nach Filtrieren) mit 4 ml n HC1 versetzt. Das Produkt scheidet sich als farbloses Kristallpulver aus (0, g), welches filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet wird. Schmelzpunkt des so gereinigten Produktes ist um 2730 (Zersetzung). Das Produkt zeigt in guter Uberein- stimmung mit der Theorie die folgende Elementaranalyse: C 38,9 und 39,04/o; H 4,61 und 4,760/o; N (Dumas) 11,45 und 11,58%.
Das Produkt, mit 10%iger Essigsäure 2 Stunden gekocht, zersetzt sich in 2, 4-Di-sulfonamido-5-chlor- anilin und Cyklohexanon.
In dem Produkt kann die Cyklohexanon-Komponente nach Digerieren des Produktes mit einem Gemisch von HC1 und Athanol mit 2,4-Di-nitro-phenylhydrazin bestimmt werden. (Smp. des chromgelben Phenylhydrazons 160"C).
Das Produkt dieses Beispiels weist eine ausgezeichnete diuretische Wirkung auf. An weissen Ratten war die folgende Wirkung zu beobachten: 1 mg/kg Körpergewicht in peroraler Verabreichung bewirkte in 5 Stunden eine Urinausscheidung, deren Menge mit 35 o/o grösser war, als bei den Kontrolltieren. Die Chlorid-ion-Konzentration des in 5 Stunden ausgeschiedenen Urins betrug 215 mg%, wogegen bei den Kontrolltieren die Chlorid-ion-Konzentration 27 betrug; d. h. die Menge des in 5 Stunden ausgeschie- denen Chlorid-ions (215/27 x 1,35 = 10,7) war 10,7mal grösser, als bei den Kontrolltieren (in diesem Versuch war die Zahl der Ratten 15).
Mit einer Dose von 0,2 mg/kg Körpergewicht war die Menge des in 5 Stunden ausgeschiedenen Urins mit 250/0 grösser, als bei den Kontrolltieren; die Chlorid-ion-Konzen- tration in dem in 5 Stunden ausgeschiedenen Urin betrug 137 mg/0 im Vergleich mit 17 mg% bei den Kontrolltieren. Bei dieser Dose war daher in dem in 5 Stunden ausgeschiedenen Urin rund 10mal (137/ 17 x 1,25 = 10,1) so viel Chlorid-ion vorzufinden, als bei den Kontrolltieren (die Zahl der verwendeten Ratten war 15). Bei einer Dose von 0,1 mg/kg Körpergewicht war die Menge des in 5 Stunden ausgeschiedenen Urins mit 150/0 grösser, als bei den Kontrolltieren.
Die Chlorid-ion-Konzentration war 93 mg0/o, im Vergleiche mit 25 mg% bei den Kon trolltieren; d. h. die Menge des Chiorid-ions in dem in 5 Stunden ausgeschiedenen Urin war (93/25 x 1,15 = 4,3) 4,3 mal grösser als bei den Kontrolltieren (die Zahl der hierbei verwendeten Ratten war 30). Auch bei kleineren Dosen, wie z. B. 0,05 mg/kg Körpergewicht, war noch immer eine erhöhte Chlorid-ion Ausscheidung zu beobachten.
2. 2,85 g 2,4-Di-sulfonamido-5-chior-anilin und 25 ml Cyklopentanon werden 8-9 Stunden in einem Ölbad von 1600 erhitzt. Schon nach anderthalbstündigem Erwärmen entsteht eine rötlich braune Lösung.
Am nächsten Tag wird das überschüssige Cyklopentanon vorerst unter 1 mm Hg, nachher unter 0,1 mm Hg Druck abdestilliert. Der Rückstand, welcher sich nach Stehen oder auf Einimpfen kristallisiert, wird mit 30 ml Äther verdünnt; die Kristalle werden auf den Saugfilter gebracht, mit Äther gewaschen und getrocknet. Das Produkt (6-Chlor-7-sulfonamido- benzo-3 ,4-dihydro-3 ,3-cyklotetramethylen-1 1,2,4-thia- diazin-1,1-dioxyd) wird als ein schwach bräunlich gefärbtes, weisses Pulver erhalten, das 3, 21 g (91 0/o) wiegt und bei 2300C schmilzt (braune, schäumende Schmelze).
Eine etwaige Reinigung des Produktes kann durch Digerieren mit kaltem Aceton oder Methylalkohol erfolgen oder auf ähnliche Weise, wie im Beispiel 1 angegeben.
Die Menge des im Produkt gebundenen Cyklopentanons kann man so bestimmen, wie es im vorigen Beispiel für dasCyklohexanon beschrieben ist. 357 mg des Produktes lieferte 251 mg (95 % der Theorie) des 2 ,4-Dinitro-phenylhydrazons des Cyklopentanons mit einem Schmelzpunkt von 148 C.
Die Prüfung der diuretischen Wirkung dieses Produktes wurde so vorgenommen, wie für das Produkt des Beispiels 1 schon beschrieben. Die beobachtete Wirkung hinsichtlich der Menge des ausgeschiedenen Urins, wie auch hinsichtlich der im Urin ausgeschiedenen Menge an Chloridion war ähnlich der Wirkung des Produktes von Beispiel 1. So z. B. bei einer Dose von 0,2 mg/kg Körpergewicht war die Menge des in 5 Stunden ausgeschiedenen Urins mit 15 /o grösser, als bei den Kontrolltieren, wogegen die Chloridion-Konzentration in dieser ausgeschiede- nen Urinmenge 2,84mal höher war, als bei den Kontrolltieren, so dass die im ausgeschiedenen Urin befindliche Menge an Chlorid-ion (1,15 x 2,84 = 3,3) rund 3,3mal grösser war, als bei den Kontrolltieren.
3. 2,85 g 2,4-Di-sulfonamido-5-chlor-anilin und 28 ml trockenes p-Methyl-cyklohexanon wurden unter Rückfluss 5 Stunden erhitzt (Temperatur des Ölbades 1600). Der Ausgangsstoff geht schnell in Lösung und die anfänglich blassgelbe Lösung nimmt allmählich eine weinrote Färbung an. Nach Stehen über Nacht wird der grösste Teil des Methyl-cyklohexanons unter 2 mm Hg Druck auf dem Wasserbad entfernt. Das rückständige braune Ö1 kristallisiert nicht, auf Zugabe von 20 ml Äther, nach Stehen über Nacht Demzufolge wird der Äther entfernt und aus dem rückständigen Ö1 weitere Mengen des Methyl-cyklohexanons unter einem Druck von 0,1 mm abdestilliert.
Das. rückständige Ö1 wird mit 20 ml n Natronlauge übergossen und nach dreitägigem Stehen (unter zeitweiligem Schütteln) die Natronlauge von dem inzwischen klebrig werdenden Ö1 abgegossen. Nach Zugabe von 10ml Äther zu dem klebrigen Produkt und nach Stehen über Nacht werden die ausgeschiedenen feinen Kristalle auf dem Saugfilter abgesondert, mit Äther und Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet. Man erhält 2,20 g (58 O/o) des Produktes als kaum gefärbte weisse Kristalle und noch 0,18 g (4,7 0/o) in einer zweiten Kristallgeneration. Beide Kristallgenerationen schmelzen um 265-266"C (Zersetzung).
Das Produkt dieses Beispiels unterscheidet sich von dem Produkt des Beispiels 1 dadurch, dass das mittlere Methylen der Cyklopenta-methylen Gruppe mit einem Methyl substituiert ist.
Die Bestimmung der p-Methyl-cyklohexanon- Komponente in diesem Produkt kann ebenso vorgenommen werden, wie es im 1. Beispiel schon angegeben ist. 380 mg (1 Millimol) des Produktes lieferte 275 mg (94 0/o) des orangegelben 2, 4-Dinitro-phenyl- hydrazons mit einem Smp. von 134"C.
Zu dem Produkt, beschrieben in dem ersten Absatz dieses Beispiels, gelangt man auch dadurch, dass man 2,85 g 2,4-Disulfonamido-5-chloranilin mit 3,6 mg trockenem p-Methyl-cyklohexanon in einem Ölbad von 140 6 Stunden erhitzt. Das anfänglich breiige Reaktionsgemisch verwandelt sich jedoch während des Erhitzens nicht zu einer Lösung, sondern bleibt durchwegs breiig; die anfänglich feinpulverigen Kristalle des Sulfonamido-anilins verwandeln sich jedoch zu derben, körnigen, harten Kristallen des Endproduktes. Am nächsten Tag werden diese auf Saugfilter gebracht, mit Äther mehrmals gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,3 g des praktisch farblosen Produktes, das um 272 unter Zersetzung schmilzt.
0,38 g (1 Millimol) des Produktes lösen sich in einem Gemisch von 1 mal Wasser und 3 ml kaltem n NaOH. Auf Zugabe von 0,25 ml Eisessig zu der vorigen, auf Phenolphthalein stark alkalischen Lösung scheidet sich das Produkt in feinen, weissen Kristallen aus (pH des Gemisches zwischen 5-6). Die Kristalle filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vacuum getrocknet, wiegen 0,375 g.
Auch das Produkt dieses Beispiels zeigt diuretische Wirkung.
4. 285 g 2, 4-Disulfonamido-5-chlor-anilin und 360 ml Cyklohexanon werden in einem Ölbad von 1400C 5 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch bleibt durchwegs eine Suspension. Das anfänglich leicht rührbare Gemisch verdickt sich jedoch allmählich, dann wird es wieder leichter rührbar infolge Ausbildung von derben Kristallkörnchen. Auf der Oberfläche des Reaktionsgemisches ist eine dünne wässerige Schicht wahrnehmbar. Nach Stehen über Nacht werden die Kristalle auf dem Saugfilter abgesondert und 4mal mit je 200 ml Äther gewaschen und nachher getrocknet. Man erhält 313 g (86 0/o) der weissen, körnigen, glänzenden Kristalle des Produktes, das mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch ist.
Der Schmelzpunkt des Produktes dieses Beispiels ist um 2830 (Zersetzung unter Bildung von einem gelblichen Schaum). Der Stickstoff-Gehalt (Kjeldahl) ist 11,4 ovo (d. h. nahezu der berechnete).
Aus dem Filtrat und den ätherischen Waschflüssigkeiten kann man nach Einengen noch eine zweite Generation (37 g; d. h. 10,1 0/o) gewinnen.
5. 6,6 g 2, 4, 6-Tri-sulfonamido-anilin und 50 ml Cyklohexanon werden in einemÖlbad von 150-170"C 6 Stunden erhitzt. Die anfängliche Suspension verwandelt sich allmählich zu einer Lösung. Nach Abkühlen wird der grösste Teil des Cyklohexanons unter einem Druck von 1-2 mm Hg vom Wasserbad abdestilliert und der Rückstand mit 30 ml Äther versetzt. Nach Stehen über Nacht werden die Kristalle auf dem Saugfilter abgesondert, 3mal mit je 10 ml Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,55 g des Produktes als ein schwach gelblich gefärbtes weisses Pulver, das um etwa 253-254"C schmilzt (Zersetzung, schwach bräunlich gefärbter Schaum).
Der Stickstoff-Gehalt (Kjeldahl) des Produktes beträgt 13, 0 /o ; der Gehalt des gebundenen Cyklohexanons (ermittelt, wie es im Beispiel 1 schon beschrieben ist, d. h. in Form des Dinitro-phenyl-hydrazons) weist auf eine Aufnahme von einem Molekül Cyklohexanon. Diesen Daten zufolge wird dem Produkt die folgende Formel zugeschrieben:
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Aus einem Gemisch von Pyridin-Benzol ist das Produkt leicht umkristallisierbar.
6. 5,7 g (2 Centimol) 2,4-Disulfonamido5-chior- anilin und 7,2 g (4 Centimol) N-äthyl-4-piperidon Hydrochlorid-monohydrat werden in einem Mörser gut verrieben und dieses Gemisch in einem Kolben unter einem Druck von 1-2 mm Hg erhitzt (Ölbad Temperatur 100-110 C). Man kann so den Kristallwasser-Gehalt des Äthylpiperidon-Hydrochlorids entfernen. Nachher wird das Gemisch mit 2 ml trockenem ss,ss'-Dimethoxy-äthyläther ( Diglyme ) versetzt und 34 Stunden in einem Ölbad von 1400C erhitzt.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 16 ml Wasser verrieben und nach Stehen für einige Stunden die Kristalle auf dem Saugfilter filtriert, sechsmal mit je 4 mal Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält rund 8,69 g Chlorhydrat (nahezu theoretische Ausbeute), das sich bei 253-2540 unter Bildung eines orange-roten Schaums zersetzt. Das Produkt neigt zur Bildung eines Monohydrats, seine Formel ist die folgende:
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Der Gehalt an ionisiertem Chlor beträgt 7,9-8.0%; der Stickstoffgehalt ist 12,5-12,7%. Das Produkt ist aus fünffacher Menge von Wasser umkristallisierbar und kann in glänzenden, weissen Kristallen erhalten werden.
Das Produkt zeigt ausser einer chioruretischen Wirkung noch hypotensive Wirkung. So z. B. bewirkt eine Dose von 1 mg/kg Körpergewicht an mit Urethan narkotisierten Katzen eine Blutdrucksenkung. Bei Dosen von 10 mg/kg Körpergewicht ist diese Wirkung eine besonders andauernde, dabei wirkt sich diese Dose weder auf die Herztätigkeit, noch auf die Atmung schädlich aus.
Zum Charakterisieren des Produktes teilen wir mit, dass durch 0,5 n Salzsäure die Piperidon-Komponente leicht abspaltbar und das m-Chlor-anilindisulfonamid leicht isolierbar ist.
Das in Absatz 1 dieses Beispiels beschriebene und bei 253-254"C schmelzende Chlorhydrat kann wie folgt in die freie Base überführt werden: 1,35 g des Chlorhydrats werden mit 7 ml Wasser am Wasserbad gelöst, nachher die Lösung abgekühlt und mit 3 ml n Natronlauge tropfenweise versetzt. Die Base scheidet sich am Anfang als eine klebrige Masse aus, die jedoch bald, besonders auf Kratzen, zu weissen Kristallen zerfällt. Nach Stehen werden die Kristalle abgesondert, mit Wasser (4 x 1 ml) gewaschen und über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so 1,11 g (91 0/0 der Theorie) der freien Base in Form eines weissen Pulvers, das sich bei 223"C unter Bildung eines orangeroten Schaums zersetzt. Die freie Base ist in kochendem Äthanol nur mässig löslich.
Die freie Base kann man auch auf einem direkten Weg erhalten: 254 mg (2 Millimol) N-Äthyl-4-piperidon und 2:85 mg (1 Millimol) 2,4-Disulfonamido-5- chlor-anilin und 0,1 ml Diglyme werden in einem Ölbad von 140"C 3 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit 2 ml Wasser versetzt und das nach Stehen als Pulver zerfallende Produkt auf Saugfilter filtriert, mit 4 x 0,5 ml Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. Das gewonnene Produkt wiegt 406 mg (97 0/o), welches sich in diesem Zustande bei 220 unter Schäumen zersetzt.
Durch Tränken in 10fachem 96 Obigen Alkohol kann das Produkt gereinigt werden Der Schmelzpunkt ist jetzt um 2230 (orangeroter Schaum).
7. 1,71 g 2,4-Di-sulfonamido-5-chlor-anilin und 1,8 g 4-Piperidon-chlorhydrat Monohydrat werden zusammengerieben, dann im Ölbade nach Methode des 6. Beispiels wasserfrei gemacht. Dann gibt man 0,6 ml Diglyme dazu und hält es in einem Ölbad von 140"C für etwa 3" Stunden. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 12 ml Wasser durchgearbeitet und nach einem etwa einstündigen Stehen die Kristalle auf den Saugfilter gebracht, mit 3 x 1 ml Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet.
Man erhält 1, 71 g des Produktes als ein bräunlich getöntes weisses Pulver, das noch mit wenig m-Chlor-anilin-disulfonamid verunreinigt ist Das Produkt zersetzt sich um 250 unter Entstehen eines orange-braunen Schaums. Das Produkt verhält sich bei Hydrolyse durch 0,5 n Salzsäure nicht wie die im Beispiel 6 beschriebene, mit Äthyl-Gruppe reichere Verbindung. Der Grund dieses abweichenden Verhaltens ist noch ungeklärt.
Das Produkt ist aus 16fachem Wasser umkristallisierbar und ist in Form von weissen Kristallen zu erhalten.
8. Man verfährt wie im Beispiel 6, verwendet jedoch an Stelle des dort angegebenen 7,2 g N-Äthyl- 4-piperidon-chlorhydrats 6 g trockenes N-Methyl-4 piperidon-chiorhydrat Auch die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches geschieht entsprechend dem Beispiel 6. Man gewinnt etwa 8 g Produkt, dessen Formel sich von der des Produkts von Beispiel 6 dadurch unterscheidet, dass an Stelle der Äthyl-Gruppe eine Methyl-Gruppe vorliegt. Die hypotensive Wirkung dieses Produktes ist bedeutend.
9. 5,7 g 2,4-Di-Sulfonamido-5-chior-anilin werden mit 9 g N-Benzyl-4-piperidon-chlorhydrat gut verrieben, dann mit 2 ml trockenem Diäthylenglykol-dime thyläther ( Diglyme ) versetzt und 4 Stunden in einem Ölbad von 130-140"C erhitzt. Aufarbeitung des Reaktionsgemisches liefert das N-Benzyl-azacyklopentan Derivat.
10. 570 mg (2 Millimol) 2,4-Di-sulfonamido-5- chlor-anilin vermischt man mit 720 mg (3 Millimol) N-B enzol-sulfonyl-4-oxo-piperidin (Smp. um 121 122"C), dann gibt man 1 ml Diglyme zu und hält das Gemisch in einem Ölbad von 1400C für 3 Stun den. In etwa 10 Minuten bildet sich eine braun-rote Lösung, aus welcher nach weiterem Erwärmen Kristalle ausscheiden. Nach Abkühlen verreibt man das Gemisch mit 17 ml Wasser und nach einigem Stehen bringt man die gebildeten Kristalle auf den Saugfilter, wäscht mit 1 ml Wasser und trocknet im Vakuum.
Das rohe Produkt wiegt 1,202 g; es ist ein bräunlich gefärbtes, weisses Pulver, das sehr unscharf bei etwa 180"C schmilzt. Zwecks Reinigung tränkt man 300 mg des obigen Produktes mit 2 ml 0,5 n NaOH.
Den ungelösten Teil (55 mg überschüssiges N-Benzolsulfonyl-piperidon) entfernt man durch Filtrieren am Saugfilter, man wäscht mit 2 x 0,3 ml Wasser nach und bringt das vereinigte Filtrat mit etwa 80 mm5 Eisessig aus pH 6