Verfahren zur Herstellung von Propionylacrylsäureestern
Es ist bekannt, dass man y-Lacton ! e dwrch ; Alko- holyse unter den ! Bedingungen der Umesterumg in die offenen Ester überführen kann. Ein Nachteil bei der alkoholytischen Aufspaltung ist jedoch, dass die ab Katalysator verwendeten Säuren, z. B. Salksäure oder Schwefelsäure, sich in Nebenreaktionen an die Dop pelbindung anlagern, wodurch die Ausbeute an reinen Estern vermindert wird. Die mit den Anlagerungs produktea verunreinigten Ester müssen überdies gesondert gereinigt werden.
Es wurde nun gefunden, dass man in sehr einfacher Weise Propionylacrylsäureester erhält, wenn man Methylprotoanemonin in Gegenwart von sauren Ionenaustauschern mit Alkoholen umsetzt. Die Umsetzung kann bei'Raum-oder erhöhter Temperatur erfol, gen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht eine einfache technische Herstelsung von Propionylacryl- sÏureestern. Man f hrt Methylprotoanemonin in die genannten ungesättigten Ester über, indem man z. B. eine Lösung von Methylprotoanemonin in dem überschüssigen Alkohol durch eine Reafktionszone führt, welche mit it dem sauren Ionenaustauscher angef llt ist.
Als AlkoholekönnenbeispielsweiseMethanol,Ätha- nol, Propanol und Butanol oder auch sekundÏre Alkohole, z. B. Isopropanol oder Isobutanol, verwendet werden. Man kann auch cycloaliphatische Alkohole, z. B. Cyclohexanol, Cyclooctanol, verwenden oder auch arylsubstituierte Alkohole, wie Benzylalkohol, PhenylÏthylalkohol und dergleichen. Ebenso ; sind tertiäre Alkohole und Monoglycoläther, z. B. Äthylglycol, f r die alkoholytische Veresterung des un gesättigten Lactonringes verwendbar. Auch mehr- wertige Alkohole, z. B. Glycol, sind f r dièse Reaktion geeignet.
Von den im Handel erhältlichen Ionenaustau schern mit sauren Gruppen sind insbesondere solche geeignet, welche freie -SO3H-Gruppen tragen. Zweck massig ¯ig verwendet man saure Kunstharzaustauscher, insbesondere sulfurierte Polystyrole.
Man arbeitet im allgemeinen bei einer Reaktionstemperatur, die ungefähr 10 unterhalb des Siede- punktes des jeweiligen Alkohols liegt. Es kann aber auch zweckmässig sein, die Umesterumg mit niedrig siedenden Alkoholen bei höherer Temperatur vor- zunehmen. In diesem Falle kann die Reaktionstemperatur erhöht werden, indem man die Umsetzung unter Druck vornimmt. Der gebrÏuchliche Temperatur bereichfürdieUmsetzungliegt'bei15-120'',vorteil- haft bei 50-190 und bei Normaldruck oder bei mäRi- gem ¯berdruck, z. B. 1-50 atm.
Das MolverhÏltnis von Methylprotoanemonin zu Alkohol kann 1 : 5 bis etwa 1 : 50 betragen.
Das crfindmngsgemässe Verfahren kann diskonti- nuie-rlich oder auch kontinuierlich ausgeübt werden.
Bei der kontinuierlichen Arbeitsweisewirddie Reaktionsl¯sung in ein senkrecht stehendes Rohr unten eingepumpt und über die Reaktkmszone gefuhrt. Die Reaktionszone wArd vorteH'haft von aussen mit einer Fl ssigkeit geheizt. Man kann aber auch nach der Rieselmethode verfahren und die Reaktionslösung von oben nach unten ber den Ionenaustauscher laufen lassen. Bei der diskontinuierlichen Arbeitsweise wird der Ionenaustauscher in möglichst fein verteilter Form in die Reak, tionslösung eingebracht und durch kräftiges Rühren in ständtiger Bewegung gehalten.
Die fur die alkobolytische Aufspaltung des Methylproto- anemonms verwendeten Ionenaustauscher sind zweck- mässig wasserfrei. Das gleiche gilt auch f r die brigen Reaktionsteilnehmer.
Bei der diskontinuierlichen Arbeitsweise kann die Veresterung durch Kochen unter Rückfluss mit dem jeweiligen Alkohol vorgenommen werden. Man kann auch hier unter erhöhtem Druck arbeiten und dadurch die Reaktionstemperatur erhöhen. Die Reaktion kan, n auch in einem geschlossenen Reaktionsgefϯ aus- geführt werden, z. B. einem Autoklaven, in welchem der Druck durch Erwärmen des Gefässes eingestellt wird.
Das Reaktionsgemisch wird am besten durch eine fraktionierte Destillation aufgearbeitet. Der über schüssige Alkohol wird zweckmϯig abdestilliert, und der Ester wird dann durch einfache Destillation, ge gebenenfalls im Vakuum, gereinigt.
Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens ist, dass die Reaktionsprodukte gleich in sehr reiner Form entstehen und wegen der Verwen- dung der Ionenaustauscher keine anderweitigen Katalysatorreste enthalten. Dies ist besonders bei der Verwendung der erfindungsgemäss erhaltenen Ester als Arzneimittel oder Arzneimittelzwischenprodukte von Bedeutung.
Die in den Beispielen genannten Teile sind Ge wichtsteile, soweit sie nicht als Volumteile gekenn- zeichnet sind.
Beispiel 1
In einem senkrecht stehenden Rohr werden 600 Volumteile eines sauren Ionenaustauschers fest angeordnet. Das Reaktionsrohr wird mit einer Heizflüs sigkeit auf 72 geheizt. Durch das Rohr führt man im m Laufe von 10 Stunden eine Reaktionslösung aus 110 Teilen Methylprotoanemonin und 1010 Teilen abso- lutem ¯thanol. Das Molverhältnis beträgt 1 : 20. Am oberen Ende des Rohres wird die Flüssigkeit in einem Abscheide- und K hlsystem aufgefangen. Durch frak tionierte Destillation des Rohaustrages erhält man zunächst den überschüssigen absoluten Alkohol wieder zurück, der erneut der Reaktion zugef hrt werden kann.
Beim Kp. 20 mm/95-105¯ erhält man, Propio- nylacrylsäureäthylester mit einem Brechungsindex n20D= 1, 4450-1, 4515.
Die Ausbeute an Propionylacrylsäureäthyleater beträgt 145 Teile, das sind 93derTheorie, bezogen auf das eingesetzte Methylprotoanemonm.
Beispiel 2
Unter den gleichen Versuchsbedingungen wie im Beispiel 1 kann die Reaktionstemperatur auch auf 90 bis 95¯ erh¯ht werden, wenn die Reaktionszone mit Wasserdampf geheizt wird. In diesem Falle baut man am oberen Ende des Reaktionsrohres einen Rück- flu¯k hler in das Abscheide- und K hlsystem ein.
Man fuhrt durch das Rohr im Laufe von 4 Stunden eine Reaktionsl¯sung aus 110 Teilen Methylprotoane- monin und 505 Teilen absolutem Äthanol (Molver- hältnis 1 : 11) und sp lt nach beendigter Reaktion mit zweimal je 150 Teilen reinem absolutem Alkohol nach. Die Aufarbeitungerfolgtwie im Beispiel 11.
Man erhält 140 Teile Propionylacrylsäureäthyl- ester, das sind 89, 5 ID/o der Theorie, bezogen auf die verwendete Menge Methylprotoanemonin.
Beispiel 3
In der gleichen Apparatur wie in Beispiel l werden 110 Teile Methylprotoanemonin und 1010 Teile absolutes Äthanol (Molverhättnis l : 22) im Verlaufe von 8 Stunden am Kopf des Reaktionsrohres eingebracht. Die Reaktionstemperaturen betragen 68 bis 70¯. Am unteren Ende des Rohres wird der gebildete PropionylacrylsÏureÏthylester aufgefangen und wie im Beispiel l beschrieben aufgearbeitet. Man erhÏlt 142, 5 Teile Propionylacrylsäureäthylester, das sind 92a/(1 der Theorie, bezogen auf die Menge des verwendeten Methylprotoanemonins.
Beispiel 4
In einem Rührgefäss werden 200 Volumteile eines sauren Ionenaustauschers in fein pulverisierter Form in der r Reaktionsl¯sung, welche aus 37 Teilen Methyl- protoanemonin und 460 Teilen absolutem ¯thanol besteht (Molverhältnis 1 : 30), in kräftiger Bewegung gehalten. Nach 5stündigem Kochen der Reaktions- losung unter Rückfluss lässt man das Gemisch erkalten, filtriert d'en Ionenaustauscher ab und wäscht zweimal mit je 50 Teilen absolutem Alkohol nach. Aus dem Waschwasser und dem Filtrat werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, 50 Teile Propionylacryl- säureäthylester gewonnen, das sind 95 % der Theorie, bezogen auf die verwendete Menge Methylprotoanemonin.