Verfahren zur Herstellung von 11-Oxy- oder 11-Oxo-9a-fluor-41-3,20-diketo-17-oxy- 21-acyloxy-allopregnenen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 11-Oxy- oder 11-Oxo- 9 a-fluor- ,91-3,20-diketo-17-oxy - 21- acyloxy - allopre- gnenen aus 11-Oxy- bzw.
11-Oxo-9a-fluor-3,20-di- keto-17-oxy-21-acyloxy-allopregnanen. Diese neuen Allopregnenen besitzen Cortison-Wirksamkeit, un terscheiden sich jedoch von Cortison und Hydro- cortison darin, dass sie keine merkliche Natrium- oder Wasserretentions-Wirkung besitzen.
Die neuen Verbindungen sind besonders wirksam bei der Be- handlung von Arthritis und verwandten Krankheiten, da sie ihrer Cortisonwirkung wegen verabreicht wer den können, ohne dass unerwünschte Stoffwechsel effekte, wie Oedeme, welche durch die Natrium- und Wasserretentions-Wirkung von Cortison hervorgeru fen werden, erzeugt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren her gestellten neuen 11-Oxy- oder 11-Oxo-9a-fluor-41- 3,20-diketo-17-oxy-21-acyloxy-allopregnene können durch folgende Strukturformel dargestellt werden:
EMI0001.0031
Darin ist Z eine Keto- oder Oxygruppe und R ein Acylradikal. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 11-Oxy- oder 11-Oxo-9a-fluor-3,20-diketo-17-oxy-21- acyloxy-allo- pregnan (hiernach als Verbindung 1 bezeichnet) mit Brom zu dem entsprechenden 11-Oxy- bzw.
11-Oxo- 2-brom-9a-fluor-3,20-diketo-17-oxy-21- acyloxy-allo- pregnan (Verbindung 2) umsetzt, welche mit Semi- earbazid zur Reaktion gebracht wird (wobei gleich zeitig das 3-Semicarbazon gebildet und die Elemente von Bromwasserstoff aus dem Molekül entfernt wer den) zur Bildung des 3-Semicarbazons des entspre chenden 11-Oxy- bzw. 11-Oxo-9a-fluor-d1-3,20- diketo-17-oxy-21-acyloxy-allopregnens (Verbindung 3).
Dieses 3-Semicarbazon wird hierauf mit einem sauren Hydrolysierungsmittel in Gegenwart einer Verbindung mit reaktiver Carbonylgruppe, wie z. B. Brenztraubensäure, zu dem entsprechenden 11-Oxy- bzw. 11-Oxo-9a-fluor-d 1-3,20-diketo-17-oxy-21-acyl- oxy-allopregnen (Verbindung 4) hyd'rolysiert.
Wenn erwünscht, kann Verbindung 4 durch Ein wirkung einer alkoholischen Kaliumhydroxydlösung zum 11-Oxy- bzw. Il-Oxo-9a-fluor-dl-3,20-diketo- 17,21-dioxy-allopregnen hydrolysiert werden. Die oben angegebenen Reaktionen können durch folgen des Reaktionsschema dargestellt werden:
EMI0002.0001
Darin ist Z eine Keto- oder Oxygruppe, R ein Acyl- radikal und SC bedeutet den Semicarbazon=Rest.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwen deten Ausgangsstoffe, d. h. die 11-Oxy- oder 11-Oxo- 9a-fluor-3,20-diketo-17-oxy-21-acyloxy-allopregnane, können leicht erhalten werden durch Reaktion des entsprechenden 11-Oxy- bzw. 11-Oxo-9a-fluor-d4- 3,20-diketo-17-oxy--21-acyloxy-pregnens (d. h.
des 9a-Fluor-cortison-21-acylats und 9a-Fluor-hydrocor- tison-21-acylats) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wobei die d4-ungesättigte Bin dung selektiv reduziert wird ohne wesentlichen An griff anderer reduzierbarer Bindungen im Molekül.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Ver fahrens können z. B. folgende Ausgangsstoffe ver wendet werden: 9a-Fluor-3,11,20-triketo-17-oxy-21-acyloxy-allo- pregnane, wie 9a-Fluor-3,11,20-triketo-17a,21-dioxy-allopregnan- 21-alkanoat, z. B.
9a-Fluor-3,11,20-triketo-17a,21-dioxy-allopregnan- 21-acetat oder 9a-Fluor-3,11,20-triketo-17a,21-dioxy-allopregnan- 21-t-butylacetat, 9a-Fluor-3,11,20-triketo-17a,21-dioxy-allopregnan- 21-benzoat usw.; 9a-Fluor-3,20-diketo-11,17-dioxy-21-acyloxy- allopregnane, wie 9a-Fluor-3,20-diketo-11 ss,17a,21-trioxy-allopregnan- 21-alkanoat, z. B.
9a-Fluor-3,20-diketo-l l ss,17a,21-trioxy-allopregnan- 21-acetat oder 9a-Fluor-3,20-diketo-11 ss,17a,21-trioxy-allopregnan- 21-t-butylacetat, 9a-Fluor-3,20-diketo-11 ss,17a,21-trioxy-allopregnan- 21-benzoat usw.
Die Reaktion zwischen dem 11-Oxy- oder 11- OXO-9 a-fluor-3,20-diketo-17-oxy-21- acyloxy-allopre- gnan und dem Brom kann zweckmässig durch Zu sammenbringen der Reaktionsteilnehmer, wobei vor teilhaft ein molares Äquivalent Brom verwendet wird, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispiels weise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, einer niedrigen Fettsäure, wie Essigsäure usw.,
unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart eines sauren Kataly- sators, wie z. B. Bromwasserstoff oder p-Toluolsul- fonsäure, durchgeführt werden.
Vorzugsweise behan delt man das 11-Oxy- bzw. 11-Oxo-9a-fluor-3,20- diketo-17-oxy-21-acyloxy-allopregnan in Chloroform, welches eine katalytische Menge einer Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Eisessig enthält, mit einer Lösung von einem molaren Äquivalent Brom in Eis- essig. Die Reaktion ist gewöhnlich in etwa 10-15 Minuten beendet. Das Produkt wird zweckmässig durch Verdampfen des halogenierten Kohlenwasser stoff-Lösungsmittels, z. B.
Chloroform, im Vakuum, Verdünnen des entstehenden Gemisches mit Wasser und Abtrennen des ausgefällten bromierten Produk tes durch Filtration isoliert. Das gewonnene Mate rial wird zweckmässig in Dichlormethan gelöst, die entstehende Lösung mit wässeriger Natriumbicarbo- natlösung und dann mit Wasser gewaschen und ge trocknet, die trockene Dichlormethanlösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceto- nitril umkristallisiert, wobei das 11-Oxy- bzw.
11- Oxo-2-brom-9 a-fluor-3,20-diketo-17-oxy-21-acyloxy- allopregnan auskristallisiert, also beispielsweise 2- Brom - 9a- fluor- 3,11,20 -triketo-17-oxy-21- acyloxy- allopregnane, wie 2-Brom-9a-fluor-3,11,20-triketo- 17a,21-dioxy-allopregnan-21-alkanoat, z.
B. 2-Brom- 9a-fluor- 3,11,20 - triketo-17a,21- dioxy-allopregnan- 21-acetat oder 2-Brom-9a-fluor-3,11,20-triketo- 17a,21-dioxy-allopregnan-21-t-butylacetat; 2-Brom- 9 a-fluor-3,20-diketo -11 p,17a <I>-</I> dioxy-21-acyloxy-allo- pregnane, wie 2-Brom-9a-fluor-3,20-diketo-llss,17a, 21-trioxy-allopregnan-21-alkanoat, z.
B. 2-Brom-9a fluor-3,20-diketo-11/3,17a,21-trioxy-allopregnan-21- acetat oder 2-Brom-9a-fluor-3,20-diketo-llss,17a,21- trioxy-allopregnan-21-t-butylacetat, 2-Brom-9a-fluor- 3,20-diketo-11 ss,17a,21- trioxy-allopregnan -21- ben- zoat usw.
Die Reaktion zwischen dem 11-Oxy- oder 11 Oxo-2-brom-9a-fluor-3,20-diketo-17-oxy-21-acyloxy- allopregnan und Semicarbazid wird vorteilhaft durch Zusammenbringen der Reaktionsteilnehmer in Ge genwart eines organischen Lösungsmittels, vorzugs weise Acetonitril, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform, durchgeführt. Das Semicarbazid wird zweckmässig im Reaktionsgemisch durch Be handeln eines Salzes von Semicarbazid, wie z. B. Semicarbazidhydrochlorid, mit einer basischen Sub stanz, wie z.
B. Natriumacetat, hergestellt. Vorzugs weise behandelt man das 11-Oxy- bzw. 11-Oxo-2- brom-9a-fluor-3,20-diketo-17-oxy- 21- acyloxy- allo- pregnan in Acetonitril-Lösung mit einer wässerigen Lösung von Semicarbazidhydrochlorid und Natrium acetat in inerter Atmosphäre (z. B. Stickstoff) bei Zimmertemperatur, unter welchen Bedingungen die Reaktion gewöhnlich in etwa 4-5 Stunden beendet ist.
Das Produkt, welches aus der Reaktionslösung ausfällt, kann durch Filtrieren gewonnen und mit Wasser gewaschen werden, wobei man das 3-Semi- carbazon der 11-Oxy- bzw. 11-Oxo-9a-fluor-41- 3,20-diketo-17-oxy-21-acyloxy-allopregnane erhält, beispielsweise 9a-Fluor-41-3,11,20-triketo-17a-oxy- 21-acyloxy-allopregnen-3-semicarbazon, wie 9a- Fluor-A 1-3,11,20-triketo-17 a,21-dioxy-allopregnen-3- semicarbazon-21-alkanoat, z.
B. 9a-Fluor-41-3,11,20 triketo-17a,21-dioxy-allopregnen-3-semicarbazon-21- acetat oder 9a-Fluor-A1-3,11,20-triketo-17a,21-di- oxy-allopregnen-3-semicarbazon-21-t-butylacetat, 9a- Fluor-.l 1-3,11,20-triketo-17a,21-dioxy-allopregnen-3- semicarbazon-21-benzoat usw.;
9a-Fluor-d1-3,20- diketo-11 ss,17a-dioxy-21-acyloxy-allopregnen-3-semi- carbazon, wie 9a-Fluor-41-3,20-diketo-llss,17a,21- trioxy-allopregnen-3-semicarbazon-21-alkanoat, z. B.
9a-Fluor-41-3,20-diketo-1 lss,17a,21-trioxy-allopre- gnen-3-semicarbazon-21-acetat oder 9a-Fluor-41- 3,20-diketo-11 ss,17a,21-trioxy-allopregnen-3-semicar- zon-21-t-butylacetat, 9a--Fluor-41-3,20-diketo-llss, 17a,21-trioxy- allopregnen - 3 - semicarbazon - 21- ben- zoat usw.
Die Hydrolyse des 3-Semicarbazons mit einem sauren Hydrolysierungsmittel erfolgt zweckmässig, in dem man das 11-Oxy- oder 11-Oxo-9a-fIuor-41- 3,20- diketo -17- oxy - 21- acyloxy-allopregnen-3-semi- carbazon in innigen Kontakt bringt mit einer wässe rigen Lösung einer Säure, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure oder einer Mineralsäure, wie z. B. Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure, z. B.
Chlor wasserstoffsäure, Phosphorsäure usw., wobei man als Verbindung mit reaktiver Carbonylgruppe vorteilhaft Brenztraubensäure verwendet. Das entstehende Ge misch wird zweckmässig bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis etwa 100 C gehalten. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion gewöhnlich bei erhöhter Temperatur in etwa 30 Minuten und bei Zimmertemperatur in etwa 24 Stunden beendet.
Ge mäss diesem vorzugsweise verwendeten Hydrolysever- fahren erhält man beispielsweise 9a-Fluor-d1-3,11,20- triketo-17a-oxy-21-acyloxy-allopregnene, wie 9a- Fluor-41-3,11,20-triketo-17a,21- dioxy- allopregnen- 21-alkanoat, z.
B. 9a-Fluor-d1-3,11,20-triketo-17a, 21-dioxy-allopregnen-21-acetat oder 9a-Fluor-41-3, 11,20 - triketo -17 a,21- dioxy - allopregnen -21- t-butyl- acetat, 9a-Fluor-d1-3,11,20-triketo-17a,21-dioxy- allopregnen-21-benzoat usw.; 9a-Fluor-d1-3,20-di- keto-llss,17a-dioxy-21-acyloxy-allopregnene, wie 9a Fluor-41-3,20-diketo-11 ss,17a,21-trioxy-allopregnen- 21-alkanoat, z.
B. 9a-Fluor-d1-3,20-diketo-l lss,17a, 21-trioxy-allopregnenen-21-acetat oder 9a-Fluor-41- 3,20-diketo-11 ss,17a,21-trioxy-allopregnen-21-t-butyl- acetat, 9a-Fluor-d1-3,20-diketo-llss,17a,21-trioxy- allopregnen-21-benzoat, usw.
Die 9a-Fluor-d1-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acyl- oxy-allopregnene und die 9a-Fluor-d1-3,20-diketo- 1 I ss,17a-dioxy-21-acyloxy-allopregnene können, wenn erwünscht, durch Einwirkung einer alkoholischen Lö sung von Natriumhydroxyd zu 9a-Fluor-d1-3,11,20- triketo-17a,21-dioxy-allopregnenen bzw. 9a-Fluor- d1-3,20-diketo-llss,17a,21-trioxy-allopregnenen hy- drolysiert werden.
<I>Beispiel 1</I> 4 g 9a-Fluor-3,20-diketo-llss,17a,21-trioxy-allo- pregnan-21-acetat werden in 200 cm3 Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung gibt man wenige Tropfen einer Essigsäurelösung von p-Toluolsulfonsäuremono- hydrat, und dann eine Essigsäurelösung von Brom, welche ein molares Äquivalent Brom enthält.
Das entstehende Gemisch wird während wenigen Minuten gerührt bis zur beendeten Entfärbung des Broms, worauf man das Chloroform im Vakuum aus dem Reaktionsgemisch abdampft und das Essigsäure- Reaktionsgemisch mit Wasser und Eis vermischt, wobei das bromierte Steroidprodukt ausfällt. Das aus gefällte Material wird abfiltriert und stellt rohes 2 Brom-9a-fluor- 3,20- diketo -11,8,17a,21- trioxy- allo- pregnan-21-acetat dar.
Dieses Material wird in Di- chlormethan gelöst und die entstehende Lösung mit wässeriger Bicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert zur Bildung von reinem 2-Brom-9 a-fluor-3,20-diketo -11 ss,17a,21- trioxy-allo- pregnan-21-acetat.
Das 2-Brom-9a-fluor-3,20-diketo-llss,17a,21- trioxy-allopregnan-21-acetat wird in Acetonitril ge löst, und die entstehende Lösung wird mit einer wäs serigen Lösung von Semicarbazidhydrochlorid und Natriumacetat vermischt. Das entstehende Gemisch wird während 41/2 Stunden unter inerter Atmosphäre (Stickstoff) gehalten, worauf man das ausgefällte Ma terial durch Filtrieren abtrennt und mit Wasser wäscht, wobei man 9a-Fluor-d1-3,20-diketo-llss,17a, 21-trioxy-allopregnen-3-semicarbazon-21-acetat er hält.
Etwa 0,620 g 9a-Fluor-dl-3,20-diketo-llss,17a, 21-trioxy-allopregnen-3-semicarbazon-21-acetat wer den in<B>18,2</B> cm3 Eisessig und 7,3 em3 Wasser suspen diert. Hierzu gibt man 0,19 cm3 Brenztraubensäure und lässt das entstehende Gemisch unter inerter Atmosphäre (Stickstoff) während etwa 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen.
Das entstehende Ge misch wird mit Chloroform verdünnt, die chlorofor- mische Lösung wird wiederholt mit Wasser gewa schen und die Lösungsmittel werden aus der chloro- formischen Lösung abgedampft. Das zurückbleibende Material wird über neutraler Tonerde chromatogra- phiert, wobei man reines 9a-Fluor-d1-3,20-diketo- llss,17a,21-trioxy-allopregnen-21-acetat mit den fol genden Eigenschaften erhält: Schmelzpunkt etwa 237 C; [a]n + 34,9 in Aceton; U.
V. .1 max. in Me thanol 222 m,u (log E 4,03); Infrarot 1 max. 2,77 ,u, 2,98,u, 5,73<I>,u,</I> 5,78 ic, 6,05,u. Das 9a-Fluor-d1- 3,20-diketo-11 ss,17a,21-trioxy-allopregnen - 21- acetat kann hydrolysiert werden durch Behandeln mit Na triumhydroxyd in Methanol bei Zimmertemperatur, wobei man 9a-Fluor-d1-3,20-diketo-11ss,17a,21-tri- oxy-allopregnen erhält.
<I>Beispiel 2</I> Gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfah ren, jedoch unter Verwendung von 9a-Fluor-3,11,20- triketo-17a,21-dioxy-allopregnan-21-acetat als Aus gangsstoff anstelle des 9a-Fluor-3,20-diketo-1 lss,17a, 21-allopregnan-21-acetats, wie es in Beispiel 1 ver wendet wird, stellt man 2-Brom-9a fluor-3,11,20- triketo-17a,21-dioxy-allopregnan-21-acetat und 9a- Fluor-d 1- 3,11,20-triketo -17a,
21- dioxy - allopregnen- 3-semicarbazon-21-acetat her. Gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfah ren wird aus 9a-Fluor-d1-3,11,20-triketo-17a,21- dioxy-allopregnen-3-semicarbazon-21-acetat 9a-Fluor- d l-3,11,20-triketo-17a,21-dioxy-allopregnen -21- ace- tat und 9a-Fluor-dl-3,11,20-triketo-17a,21-dioxy- allopregnen hergestellt.
Das 9a-Fluor-3,20-diketo-llss,17a,21-trioxy-allo- pregnan-21-acetat, welches in Beispiel 1 als Aus gangsstoff verwendet wird, kann aus 9a-Fluor-hydro- cortisonacetat (44-9a-Fluor-3,20-diketo-llss,17a,21- trioxy-pregnen-21-acetat) nach folgendem Verfahren erhalten werden:
Man gibt 6,0 g von 5 % Palladium auf Holzkohle als Katalysator zu einer Suspension von 7,25 g des d4-9a-Fluor-3,20-diketo-llss,17a,21- trioxy-pregnen-21-acetats in 750 cm3 Methanol und lässt das Gemisch bei Atmosphärendruck unter Auf rechterhaltung von Zimmertemperatur mit Wasser stoff reagieren. Die Absorption von Wasserstoff hört nach etwa 15 Minuten auf.
Die Menge absorbierten Wasserstoffes entspricht einem Mol. Das Reaktions gemisch wird filtriert, wobei der Katalysator entfernt wird, und der Katalysator wird kräftig mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird mit den Waschwässern vereinigt, und die entstehende Lösung wird im Va kuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Aceton umkristallisiert, wobei man etwa 4 g reines 9a-Fluor-3,20-diketo-llss,17a-dioxy-21- acetoxy-allopregnan erhält.
Das im Beispiel 2 als Ausgangsstoff verwendete 9a-Fluor-3,11,20- triketo -17a,21- dioxy- allopregnan- 21-acetat kann durch Hydrierung von 9a-Fluor- cortisonacetat (44-9a-Fluor-3,11,20-triketo-17a,21- dioxy-pregnen-21-acetat) entsprechend dem soeben erwähnten Hydrierungsverfahren unter Verwendung von 51/o Palladium auf Holzkohle als Hydrierungs- katalysator erhalten werden.