CH342952A - Process for the production of new Halogenpregnanverbindungen - Google Patents

Process for the production of new Halogenpregnanverbindungen

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CH342952A
CH342952A CH342952DA CH342952A CH 342952 A CH342952 A CH 342952A CH 342952D A CH342952D A CH 342952DA CH 342952 A CH342952 A CH 342952A
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Albert Dr Wettstein
Julius Dr Schmidlin
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Ciba Geigy
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J75/00Processes for the preparation of steroids in general

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

  

  Verfahren zur Herstellung von neuen     Halogenpregnanverbindungen       Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein  Verfahren zur Herstellung von     3,20-Dioxo-llfl-oxy-          12a-fluor-    oder     -chlor-steroiden    mit in     21-Stellung          unsubstituiertem        Pregnankohlenstoffskelett,    welche  der folgenden Formel entsprechen (abgesehen von  allfälligen weiteren     Substituenten    bzw. Doppelbin  dungen):  
EMI0001.0009     
    In dieser Formel bedeutet     Hal    Fluor oder Chlor.

    Den neuen Verbindungen mit einer     44-3-Keto-          gruppe    kommen wertvolle pharmakologische Eigen  schaften zu; so besitzen sie therapeutisch verwertbare  Wirkungen auf pathologische Gewebsfunktionen und  können als Heilmittel bei entsprechenden Krank  heiten Verwendung finden. Die Verfahrensprodukte  lassen sich jedoch auch als Zwischenprodukte zur  Herstellung von therapeutisch wertvollen Verbin  dungen, insbesondere der     21-oxygenierten    Derivate  verwenden, indem sie z. B. mit oxydierenden Enzy  men von     Ophiobolus        herpotrichus    behandelt wer  den.  



  Die genannten Halogensteroide werden erfin  dungsgemäss erhalten, wenn man entsprechende       11,12ss-Epoxyde    mit Fluor- oder Chlorwasserstoff  säure behandelt. In so erhaltenen im Ring A ge  sättigten Verbindungen kann in     4,5-Stellung    oder  in 4,5- und gleichzeitig in     1,2-Stellung    eine Doppel  bindung nach an sich bekannten Methoden einge  führt werden.    Die Anlagerung von Halogenwasserstoff kann  in einem wasserfreien oder     wässrigen    Medium, z. B.  in     wässrigem        Dioxan,    ausgeführt werden.  



  Die     Ausgangsstoffe    können z. B. ausgehend von       11a-Halogen-12-keto-pregnanen,    welche in 3- und       20-Stellung    je eine veresterte     Oxygruppe    besitzen,  wie folgt erhalten werden: Die     12-Keto-Gruppe    wird  zunächst gemäss dem schweizerischen Patent  Nr.<B>316023</B> zur     12ss-Oxy-Gruppe    reduziert; die so  erhaltenen 1 l     a-Halogen,12fl-oxy-pregnane    werden  mit Halogenwasserstoff abspaltenden Mitteln gemäss  dem schweizerischen Patent Nr. 330675 behandelt,  wobei die entsprechenden     11-12ss-Oxido-pregnane     entstehen.

   Sodann werden die     Oxygruppen    in 3- und       20-Stellung    in     Oxogruppen    übergeführt bzw. die Ein  führung von Doppelbindungen nach bekannten Me  thoden vorgenommen.  



  In den folgenden Beispielen sind die Temperatu  ren in Celsiusgraden angegeben. Zwischen Gewichts  teil und     Volumteil    besteht die gleiche Beziehung wie  zwischen Gramm und Kubikzentimeter.    <I>Beispiel 1</I>    0,995 Gewichtsteile     3a,20-Diacetoxy-lla-brom-          12-keto-pregnan    (erhalten aus     3a,12a-Diacetoxy-20-          keto-pregnan    durch Reduktion mit     Natriumbor-          hydrid,    Überführung des erhaltenen     Triols    ins     3a,20-          Diacetat,    Oxydation mittels Chromsäure zum     3a,

  20-          Diacetoxy-12-keto-pregnan    und     Bromierung    des  letzteren in 11 -Stellung) werden in 12,5     Volumteilen     wasserfreiem     Tetrahydrofuran    gelöst und bei 0  unter  Rühren     innerhalb    von 30 Minuten 7,5     Volumteile     einer     2molaren    Lösung von     Lithiumborhydrid    in       Tetrahydrofuran        zugetropft.    Nach 4stündiger Reak  tionsdauer giesst man das Reaktionsgemisch in 30     Vo-          lumteile    eisgekühlte 0,

  5n Essigsäure und destilliert  nach beendeter     Wasserstoffentwicklung    das Tetra-           hydrofuran    im Vakuum möglichst vollständig ab.  Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird nach  48stündigem Stehen fein zerdrückt, auf einer     Nutsche     gesammelt, mit Wasser gründlich gewaschen und  über     Calciumchlorid    im Vakuum getrocknet.

   Das  erhaltene     3a,20-Diacetoxy-lla-brom-12ss-oxy-preg-          nan        (0,980        Gewichtsteile        =        98        %        d.        Th.)        wird        direkt     weiterverarbeitet.  



  0,980 Gewichtsteile des obigen rohen     3a,20-          Diacetoxy-1    l     a-brom-12ss-oxy-pregnans    werden in  75 Gewichtsteilen Methanol gelöst und in Stickstoff  atmosphäre mit 25     Volumteilen    einer     2molaren    Lö  sung von     Kaliumhydroxyd    in Methanol vermischt.

    Nach 72stündigem Stehen bei Raumtemperatur neu  tralisiert man das Reaktionsgemisch unter Rühren  vorsichtig durch Zugabe von 25     Volumteilen    2n  Salzsäure,     nutscht    das ausgefallene Rohprodukt nach  Zusatz von 10     Volumteilen    Wasser ab, wäscht es  mit Wasser     sorgfältig    aus und trocknet es     im    Vakuum  über     Phosphorpentoxyd.    Die so erhaltenen 0,632     Ge-          wichtsteile        (96%        d.        Th.)        rohes        3a,20-Dioxy-11,

  12ss-          oxido-pregnan    sind praktisch halogenfrei.  



  0,632 Gewichtsteile dieses rohen     3a,20-Dioxy-          11,12ss-oxido-pregnans    übergiesst man mit<B>125</B>     Vo-          lumteilen        Toluol    und 20     Volumteilen        Cyclohexanon,     gibt nach dem     Abdestillieren    von 25     Volumteilen     Lösungsmittel 0,

  817 Gewichtsteile     Aluminiumiso-          propylat    zu und kocht 2 Stunden unter     Feuchtigkeits-          ausschluss.    Man setzt hierauf 50     Volumteile        molare          Seignettesalzlösung    zu und destilliert die flüchtigen  Anteile mit Wasserdampf ab. Nach dem Abkühlen  nimmt man das Reaktionsprodukt     in        Äther-Benzol-          Gemisch   <B>(3:</B> 1) auf, wäscht mit     molarer        Seignette-          salzlösung    und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat  und dampft die Lösung ein.

   Der Rückstand wird an  25 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd nach der Durch  laufmethode     ehromatographiert.    Aus den mit     Hexan-          Benzol-Gemischen    3: 1, 1 : 1 und 1 :3 abgelösten  Fraktionen gewinnt man durch Kristallisieren aus       Äther-Petroläther    insgesamt 0,287 Gewichtsteile       (46        %        d.        Th.)        3,20-Diketo-11,12ss-oxido-pregnan     vom F. = 149-152 . [a122 = + l02    4  (c = 1,109  in Chloroform).  



  Eine Lösung von<B>0,661</B> Gewichtsteilen 3,20  Diketo-11,12ss-oxido-pregnan     in.    35     Volumteilen          peroxydfreiem        Dioxan    wird mit 5     Volumteilen    4n       Bromwasserstoffsäure    vermischt und 2 Stunden bei  Raumtemperatur stehengelassen. Man setzt hierauf  vorsichtig 20     Volumteile    Wasser zu, wobei das Um  setzungsprodukt in kristalliner Form ausfällt. Nach  30 Minuten langem Stehen wird es     abgenutseht,    mit  Wasser gründlich gewaschen und im Vakuum über       Phosphorpentoxyd    und     Kaliumhydroxyd    getrocknet.

    Durch     Umkristallisieren    aus     Methylenchlorid-Aceton          erhält        man        insgesamt        0,685        Gewichtsteile        (83        %     d.     Th.)        3,20-Diketo-I    1     ss-oxy-12a-brom-pregnan    in  farblosen Blättchen vom F. = 240-243      (Zers.).     



  In eine Lösung von 0,371 Gewichtsteilen     3,20-          Diketo-llss-oxy-12a-brom-pregnan    in 6     Volumteilen     Eisessig gibt man bei Raumtemperatur eine kleine         Menge        einer        25%igen        Bromwasserstoffsäurelösung     in Eisessig und anschliessend     portionenweise    0,14 Ge  wichtsteile Brom in 2,05     Volumteilen    Eisessig. Nach  beendeter Zugabe wird noch etwa 10 Minuten ge  rührt. Die Reaktionsmischung wird nun in Eiswasser  gegossen und mit Chloroform extrahiert.

   Die mit  Wasser gewaschene und getrocknete Chloroform  lösung hinterlässt nach dem Verdampfen im Vakuum  0,45 Gewichtsteile     4-Brom-3,20-diketo-11ss-oxy-12a-          brom-pregnan.    Das     Bromid    wird in 14     Volumteilen     Chloroform gelöst und mit 0,3 Gewichtsteilen     Semi-          carbazid    und 24     Volumteilen        t-Butanol    versetzt. In  die Mischung leitet man     Kohlensäuregas    und schüttelt  von Zeit zu Zeit. Ein kleiner Teil des     Semicarbazids     geht nicht in Lösung.

   Die Reaktionsmischung ist  nach etwa 5 Minuten gefärbt, das Maximum der  Färbung ist nach etwa 10 Minuten erreicht. Nach  weiteren 20 Minuten ist die Färbung weniger intensiv  und 60 Minuten später fast ganz verschwunden. Nach  dieser Zeit ist fast alles     Semicarbazid    gelöst. Nach  weiteren 40 Minuten wird die Reaktionsmischung im  Vakuum eingedampft.  



  In eine Lösung des Rückstandes in 10     Volum-          teilen    Eisessig und 4     Volumteilen    Wasser gibt man  0,2     Volumteile    einer 1,6n     Brenztraubensäurelösung,     spült das Reaktionsgefäss mit     Kohlensäuregas    und  verschliesst es dicht.

   Nach 17 Stunden wird das Reak  tionsgemisch in kaltes Wasser gegossen, der aus  gefallene     Niederschlag    in Äther aufgenommen und  die ätherische Lösung mit Wasser,     Natriumbikarbo-          natlösung,        2%iger        Sodalösung        und        Wasser        ge-          waschen,    getrocknet und das Lösungsmittel ver  dampft. Durch     Umkristallisieren    des Rückstandes  aus Methanol erhält man das     J4-3,20-Diketo-11,12ss-          oxido-pregnen.     



  0,21 Gewichtsteile des obigen     J4-3,20-Diketo-          11,12ss-oxido-pregnens    löst man in 19     Volumteilen          Dioxan,    vermischt mit 5     Volumteilen    wässriger 2,5n  Salzsäure und lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur  stehen. Der Lösung werden sodann im Verlaufe von  10 Minuten unter Umschwenken etwa 15     Volum-          teile    Wasser zugesetzt.

   Die ausgeschiedenen Kristalle  werden nach einiger Zeit     abgenutscht,    mit     wässrigem          Dioxan    und Wasser gewaschen und hierauf im Va  kuum über     Phosphorpentoxyd    und     Kaliumhydroxyd     getrocknet. Durch einmaliges     Umkristallisieren    aus  Äther unter Verwendung von     Methylenchlorid    als  Lösungsvermittler erhält man das     J4-3,20-Diketo-          11        ss-oxy-12a-chlor-pregnen.     



  Setzt man das     44-3,20-Diketo-11,12ss-oxido-          pregnen    in analoger Weise mit     Fluorwasserstoffsäure     um, so erhält man das     44-3,20-Diketo-Ilss-oxy-I2a-          fluor-pregnen.     



  In analoger Weise werden aus     Ji        *,        4-3,20-Diketo-          11,12ss-oxido-pregnadien    das     J1;4-3,20-Diketo-llss-          oxy-12a-chlor-pregnadien    sowie das<B>A';</B>     4-3,20-Diketo-          1Iss-oxy-12a-fluor-pregnadien    erhalten.  



  Die Einführung einer Doppelbindung in     1,2-Stel-          lung    der als     Ausgangsstoffe    verwendeten     Epoxyde         lässt sich durch Inkubation mittels oxydierend wir  kender Enzyme von     DidymeIla        Lycopersici    ausführen.

    <I>Beispiel 2</I>  10 g     3,12,20-Trioxo-17a-oxy-pregnan,    30     cm3          Äthylenglykol    und 300     cm3    Benzol werden mit  100 mg     p-Toluolsulfosäure    4 Stunden am     Rückfluss     gekocht, wobei das gebildete Wasser fortlaufend       azeotropisch        abdestilliert    wird. Die Reaktionslösung  kühlt man ab, versetzt sie mit Essigester, wäscht die  organische Lösung mit Wasser, trocknet sie und  dampft sie ein. Das als Rückstand erhaltene     3,20-          Bis-äthylendioxy-12-oxo-17a-oxy-pregnan    wird aus  Essigester umkristallisiert.  



  8 g des     3,20-Diketals    werden in 50     cm3    Eisessig  zusammen mit 6 g     Natriumacetat    gelöst. Unter Rüh  ren tropft man dann eine Lösung von 3,24 g Brom  in 50 cm-' Eisessig zu und giesst dann das     zuerst    rot,  dann leicht gelbliche Reaktionsgemisch in 1 Liter  Wasser. Das ausgefällte     3,20-Bisäthylendioxy-12-oxo-          I    1     a-brom-17a-oxy-pregnan    putscht man ab, wäscht  es mit Wasser und trocknet es im Vakuum über       Phosphorpentoxyd.    Das so gewonnene     Bromid    wird  in 100     cm3        Tetrahydrofuran    gelöst.

   Zu dieser Lösung  lässt man innerhalb 30 Minuten unter Rühren eine  Lösung von 1 g     Lithiumborhydrid    in 50     cm3        Tetra-          hydrofuran        zutropfen.    Nach 2 Stunden versetzt man  das Reaktionsgemisch vorsichtig mit Wasser, säuert  mit verdünnter Essigsäure an und lässt die Wasser  stoffentwicklung abklingen. Hierauf wird das     Tetra-          hydrofuran    im Vakuum eingedampft. Den Rück  stand putscht man ab und wäscht ihn gründlich mit  Wasser.

   Das so erhaltene noch nasse Rohprodukt       (3,20-Bis    -     äthylendioxy-12ss,17a    -     dioxy    -11a -     brom-          pregnan)    löst man in 100     cm3    Eisessig, versetzt die  Lösung mit 20     cm3    Wasser und 0,2     cm3        Brenztrau-          bensäure    und erwärmt 30 Minuten auf dem sieden  den Wasserbad. Hierauf wird die Lösung im Vakuum  stark eingeengt. Den Rückstand nimmt man in Essig  ester auf, wäscht die     Essigesterlösung    mit verdünnter       Sodalösung    und Wasser, trocknet sie und dampft sie  ein.

   Das erhaltene     3,20-Dioxo-12ss,17a-dioxy-lla-          brom-pregnan    löst man hierauf in 200     cm3    Methanol  und versetzt die Lösung unter Stickstoffatmosphäre  mit einer Lösung von 5 g     Kaliumhydroxyd    in 100     cm3     Methanol.

   Nach 3tägigem Stehen bei     20     wird das  Reaktionsgemisch vorsichtig unter Rühren     mit    Essig  säure     neutralisiert.    Die Lösung giesst man dann in  3 Liter Wasser, putscht das ausgefallene Rohprodukt  ab, wäscht es     gründlich    mit Wasser und trocknet  es im Vakuum über     Phosphorpentoxyd.    Das erhal  tene     3,20-Dioxo-11,12ss-oxido-17a-oxy-pregnan    ent  hält nur noch Spuren Halogen.  



  2 g dieses rohen     3,20-Dioxo-11,12ss-oxido-17a-          oxy-pregnans    werden in 50     cm3        alkoholfreiem    Chloro  form gelöst. Hierauf leitet man während 4 Stunden  bei     0     einen langsamen     Bromwasserstoffstrom    in die  Lösung, wäscht sie dann mit Wasser, trocknet sie  und dampft sie ein. Die als Rückstand erhaltene  kristalline Masse des 3,20-Dioxo-1lss,17a-dioxy-12a-         brom-pregnans    wird in 50     cm3    Eisessig gelöst.

   Die  Lösung versetzt man unter Rühren zuerst mit 1 Trop  fen einer     konz.        Bromwasserstoff-Eisessig-Lösung    und  hierauf langsam mit einer Lösung von 1,01g Brom  in 20     cm3    Eisessig. Es wird so lange gerührt, bis die  Lösung hellgelb geworden ist. Hierauf giesst man das  Reaktionsgemisch in Eiswasser     ung    schüttelt die       wässrige    Suspension     mit    Essigester aus. Die     Essib          esterlösung    wird mit Wasser gewaschen, getrocknet  und     im    Vakuum eingedampft.

   Die als Rückstand  erhaltenen 2,7 g des     3,20-Dioxo-llss-,17a-dioxy-          4,12a-dibrom-pregnans    löst man in 100     cm3    Chloro  form und     versetzt    die Lösung     in    einer     Kohlensäure-          atmosphäre    mit 2,7 g     Semicarbazid    und 120     cm3          t-Butanol.        Beim    leichten     Schütteln    färbt sich allmäh  lich die Lösung innerhalb etwa 10 Minuten stark;  nach 1 Stünde ist sie wieder hell geworden.

   Nach  total 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch im  Vakuum eingedampft und sofort ebenfalls in einer       Kohlensäureatmosphäre    in einem Gemisch von  100     cm3    Eisessig, 40     cm3    Wasser und 2     cm3    einer  2n     Brenztraubensäurelösung    gelöst. Das verschlossene  Gefäss lässt man 24 Stunden bei 20  stehen, giesst  dann das Reaktionsgemisch in Wasser und schüttelt  die erhaltene Suspension mit Essigester aus. Die       Essigester-Lösung    wird mit verdünnter     Sodalösung     und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

    Durch Umkristallisation des Rückstandes aus     Aceton-          Isopropyläther-Gemischen    erhält man das     d4-3,20-          Dioxo-11,12ss-oxido-17a-oxy-pregnen.    Will man in  diese Verbindung in     1,2-Stellung    eine Doppelbindung  einführen, so lässt sich dies durch Inkubation mittels  oxydierend wirkender Enzyme von     Didymella        Lyco-          persici    ausführen.  



  1 g des obigen     44-3,20-Dioxo-11,12ss-oxido-17a-          oxy-pregnens    löst man in 100     cm3        alkoholfreiem     Chloroform, leitet bei 0  1 g     Fluorwasserstoff    ein  und lässt 5 Stunden bei der gleichen Temperatur  stehen. Hierauf wird die Lösung mit Wasser ge  waschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.  Als Rückstand erhält man das     d4,3,20-Dioxo-          11fl,17a-dioxy-12a-fluor-pregnen.     



  <I>Beispiel 3</I>  10 g des in Beispiel 2 beschriebenen     3,20-Dioxo-          11,12ss-oxido-17a-oxy-pregnans    löst man in 500     cm3          alkoholfreiem    Chloroform, leitet bei 0  10 g Fluor  wasserstoff ein und lässt 5 Stunden bei der gleichen  Temperatur stehen. Hierauf wird die Lösung     mit     Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum ein  gedampft.

   Als Rückstand erhält man das     3,20-Dioxo-          Il.ss,17a-dioxy-12a-fluor-pregnan.    Wird in diesem  Beispiel anstelle von     Fluorwasserstoff    Chlorwasser  stoff verwendet, so gelangt man     zum        3,20-Dioxo-          1        lss,17a-dioxy-l2a-chlor-pregnan.     



  <I>Beispiel 4</I>  10 g des in Beispiel 1 beschriebenen     3,20-Dioxo-          11,12ss-oxido-pregnans    löst man in 500     cm3    alkohol  freiem Chloroform, leitet bei 0  10 g     Fluorwasserstoff         ein und lässt 5 Stunden bei der gleichen Temperatur  stehen. Hierauf wird die Lösung mit Wasser ge  waschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.  Als Rückstand     erhält    man das     3,20-Dioxo-llss-oxy-          12a-fluor-pregnan.     



  Wird an Stelle von     Fluorwasserstoff    Chlorwasser  stoff verwendet, so gelangt man zum     3,20-Dioxo-          l        lss-oxy-12a-chlor-pregnan.  



  Process for the preparation of new halogenpregnane compounds The subject of the present patent is a process for the preparation of 3,20-dioxo-llfl-oxy-12a-fluoro or chloro steroids with a pregnane carbon skeleton which is unsubstituted in the 21-position and which corresponds to the following formula (apart of any other substituents or double bonds):
EMI0001.0009
    In this formula, Hal means fluorine or chlorine.

    The new compounds with a 44-3-keto group have valuable pharmacological properties; they have therapeutically usable effects on pathological tissue functions and can be used as remedies for corresponding diseases. However, the products of the process can also be used as intermediates for the preparation of therapeutically valuable connec tions, in particular the 21-oxygenated derivatives, by z. B. treated with oxidizing enzymes from Ophiobolus herpotrichus who the.



  The halogen steroids mentioned are obtained according to the invention when corresponding 11,12ss-epoxides are treated with fluoric or hydrochloric acid. In compounds saturated in the ring A thus obtained, a double bond can be introduced in the 4,5-position or in 4,5- and at the same time in 1,2-position according to methods known per se. The addition of hydrogen halide can be carried out in an anhydrous or aqueous medium, e.g. B. in aqueous dioxane.



  The starting materials can, for. B. starting from 11a-halo-12-keto-pregnanes, which each have an esterified oxy group in the 3- and 20-positions, can be obtained as follows: The 12-keto group is first obtained according to Swiss patent no. <B> 316023 reduced to the 12ss-oxy group; the 1 l a-halogen, 12 fl-oxy-pregnanes obtained in this way are treated with agents which split off hydrogen halide according to Swiss Patent No. 330675, the corresponding 11-12 p-oxido-pregnanes being formed.

   The oxy groups in the 3- and 20-positions are then converted into oxo groups or double bonds are introduced according to known methods.



  In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius. The relationship between part by weight and part by volume is the same as that between grams and cubic centimeters. <I> Example 1 </I> 0.995 parts by weight 3a, 20-diacetoxy-lla-bromo-12-keto-pregnane (obtained from 3a, 12a-diacetoxy-20-keto-pregnane by reduction with sodium borohydride, conversion of the obtained Triols ins 3a, 20- diacetate, oxidation using chromic acid to 3a,

  20-Diacetoxy-12-keto-pregnane and bromination of the latter in the 11 -position) are dissolved in 12.5 parts by volume of anhydrous tetrahydrofuran and 7.5 parts by volume of a 2 molar solution of lithium borohydride in tetrahydrofuran are added dropwise at 0 with stirring over 30 minutes. After a reaction time of 4 hours, the reaction mixture is poured into 30 parts by volume of ice-cold 0,

  5N acetic acid and, after the evolution of hydrogen has ceased, the tetrahydrofuran is distilled off as completely as possible in vacuo. After standing for 48 hours, the precipitated reaction product is finely crushed, collected on a suction filter, washed thoroughly with water and dried over calcium chloride in vacuo.

   The 3a, 20-diacetoxy-lla-bromo-12ss-oxy-preg-nan (0.980 parts by weight = 98% of theory) obtained is further processed directly.



  0.980 parts by weight of the above crude 3a, 20-diacetoxy-1 l of a-bromo-12ss-oxy-pregnans are dissolved in 75 parts by weight of methanol and mixed in a nitrogen atmosphere with 25 parts by volume of a 2 molar solution of potassium hydroxide in methanol.

    After 72 hours of standing at room temperature, the reaction mixture is carefully neutralized with stirring by adding 25 parts by volume of 2N hydrochloric acid, the precipitated crude product is suction filtered after adding 10 parts by volume of water, it is carefully washed with water and dried in vacuo over phosphorus pentoxide. The thus obtained 0.632 parts by weight (96% of theory) of crude 3a, 20-dioxy-11,

  12ss-oxido-pregnan are practically halogen-free.



  0.632 parts by weight of this crude 3a, 20-dioxy-11,12ss-oxido-pregnane are poured over with 125 parts by volume of toluene and 20 parts by volume of cyclohexanone, and after 25 parts by volume of solvent have been distilled off, 0,

  817 parts by weight of aluminum isopropylate are added and cooked for 2 hours with the exclusion of moisture. 50 parts by volume of molar Seignette salt solution are then added and the volatile components are distilled off with steam. After cooling, the reaction product is taken up in an ether-benzene mixture (3: 1), washed with molar Seignette salt solution and water, dried with sodium sulfate and the solution evaporated.

   The residue is chromatographed on 25 parts by weight of aluminum oxide using the continuous flow method. A total of 0.287 parts by weight (46% of theory) 3,20-diketo-11,12ss- is obtained from the fractions detached with hexane-benzene mixtures 3: 1, 1: 1 and 1: 3 by crystallization from ether-petroleum ether. oxido-pregnan vom F. = 149-152. [a122 = + 1024 (c = 1.109 in chloroform).



  A solution of <B> 0.661 </B> parts by weight of 3.20 diketo-11,12ss-oxido-pregnane in 35 parts by volume of peroxide-free dioxane is mixed with 5 parts by volume of 4N hydrobromic acid and left to stand for 2 hours at room temperature. 20 parts by volume of water are then carefully added, the reaction product precipitating out in crystalline form. After standing for 30 minutes, it is sucked off, washed thoroughly with water and dried in vacuo over phosphorus pentoxide and potassium hydroxide.

    Recrystallization from methylene chloride-acetone gives a total of 0.685 parts by weight (83% of theory) of 3,20-diketo-1 ss-oxy-12a-bromo-pregnane in colorless leaflets with a melting point of 240-243 (decomp.) .



  In a solution of 0.371 parts by weight of 3.20-diketo-llss-oxy-12a-bromo-pregnane in 6 parts by volume of glacial acetic acid, a small amount of a 25% hydrobromic acid solution in glacial acetic acid is added at room temperature and then 0.14 part by weight of bromine in 2 .05 parts by volume glacial acetic acid. After the addition has ended, stirring is continued for about 10 minutes. The reaction mixture is then poured into ice water and extracted with chloroform.

   The chloroform solution, washed with water and dried, leaves 0.45 parts by weight of 4-bromo-3,20-diketo-11ss-oxy-12abromo-pregnane after evaporation in vacuo. The bromide is dissolved in 14 parts by volume of chloroform, and 0.3 parts by weight of semicarbazide and 24 parts by volume of t-butanol are added. Carbon dioxide gas is passed into the mixture and shaken from time to time. A small part of the semicarbazide does not go into solution.

   The reaction mixture is colored after about 5 minutes, the maximum color is reached after about 10 minutes. After a further 20 minutes, the color is less intense and 60 minutes later it has almost completely disappeared. After this time, almost all of the semicarbazide has dissolved. After a further 40 minutes, the reaction mixture is evaporated in vacuo.



  0.2 parts by volume of a 1.6N pyruvic acid solution are added to a solution of the residue in 10 parts by volume of glacial acetic acid and 4 parts by volume of water, the reaction vessel is flushed with carbonic acid gas and sealed tightly.

   After 17 hours the reaction mixture is poured into cold water, the precipitate that has formed is taken up in ether and the ethereal solution is washed with water, sodium bicarbonate solution, 2% sodium carbonate solution and water, dried and the solvent evaporated. The J4-3,20-diketo-11,12ss-oxido-pregnen is obtained by recrystallizing the residue from methanol.



  0.21 part by weight of the above J4-3,20-diketo-11,12ss-oxido-pregnens is dissolved in 19 parts by volume of dioxane, mixed with 5 parts by volume of aqueous 2.5N hydrochloric acid and left to stand for 1 hour at room temperature. About 15 parts by volume of water are then added to the solution over the course of 10 minutes while swirling.

   After some time, the precipitated crystals are filtered off with suction, washed with aqueous dioxane and water and then dried in vacuo over phosphorus pentoxide and potassium hydroxide. A single recrystallization from ether using methylene chloride as a solubilizer gives the J4-3,20-diketo-11 ss-oxy-12a-chloro-pregnen.



  If the 44-3,20-diketo-11,12ss-oxido-pregnen is reacted in an analogous manner with hydrofluoric acid, the 44-3,20-diketo-Ilss-oxy-I2a-fluoro-pregnen is obtained.



  In an analogous way, Ji *, 4-3,20-diketo-11,12ss-oxido-pregnadiene are converted into J1; 4-3,20-diketo-llss-oxy-12a-chloro-pregnadiene and the <B> A ' ; 4-3,20-diketo-1iss-oxy-12a-fluoro-pregnadiene obtained.



  The introduction of a double bond in the 1,2-position of the epoxies used as starting materials can be carried out by incubation by means of oxidizing enzymes from DidymeIla Lycopersici.

    <I> Example 2 </I> 10 g of 3,12,20-trioxo-17a-oxy-pregnane, 30 cm3 of ethylene glycol and 300 cm3 of benzene are refluxed with 100 mg of p-toluenesulfonic acid for 4 hours, the water formed continuously is distilled off azeotropically. The reaction solution is cooled, it is mixed with ethyl acetate, the organic solution is washed with water, dried and evaporated. The 3,20-bis-ethylenedioxy-12-oxo-17a-oxy-pregnane obtained as residue is recrystallized from ethyl acetate.



  8 g of the 3.20-diketal are dissolved in 50 cm3 of glacial acetic acid together with 6 g of sodium acetate. A solution of 3.24 g of bromine in 50 cm- 'glacial acetic acid is then added dropwise with stirring and the first red, then slightly yellowish reaction mixture is then poured into 1 liter of water. The precipitated 3,20-bisäthylenedioxy-12-oxo- I 1 a-bromo-17a-oxy-pregnane is popped off, washed with water and dried in vacuo over phosphorus pentoxide. The bromide obtained in this way is dissolved in 100 cm3 of tetrahydrofuran.

   A solution of 1 g of lithium borohydride in 50 cm3 of tetrahydrofuran is added dropwise to this solution over a period of 30 minutes while stirring. After 2 hours, the reaction mixture is carefully mixed with water, acidified with dilute acetic acid and the evolution of hydrogen is allowed to subside. The tetrahydrofuran is then evaporated in vacuo. The rear is put off and washed thoroughly with water.

   The still wet crude product obtained in this way (3,20-bis-ethylenedioxy-12ss, 17a-dioxy-11a-bromopregnane) is dissolved in 100 cm3 of glacial acetic acid, 20 cm3 of water and 0.2 cm3 of pyruvic acid are added to the solution heated for 30 minutes on the boiling water bath. The solution is then strongly concentrated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate solution is washed with dilute soda solution and water, dried and evaporated.

   The 3,20-dioxo-12ss, 17a-dioxy-llabrom-pregnane obtained is then dissolved in 200 cm3 of methanol and a solution of 5 g of potassium hydroxide in 100 cm3 of methanol is added to the solution under a nitrogen atmosphere.

   After standing for 3 days at 20, the reaction mixture is carefully neutralized with acetic acid while stirring. The solution is then poured into 3 liters of water, the precipitated crude product is washed off, washed thoroughly with water and dried in vacuo over phosphorus pentoxide. The 3,20-dioxo-11,12ss-oxido-17a-oxy-pregnane obtained only contains traces of halogen.



  2 g of this crude 3,20-dioxo-11,12ss-oxido-17a-oxy-pregnans are dissolved in 50 cm3 of alcohol-free chlorine form. A slow stream of hydrogen bromide is then passed into the solution at 0 for 4 hours, it is then washed with water, dried and evaporated. The crystalline mass of 3,20-dioxo-1lss, 17a-dioxy-12abromo-pregnane obtained as residue is dissolved in 50 cm3 of glacial acetic acid.

   The solution is first mixed with 1 drop of a conc. Hydrogen bromide-glacial acetic acid solution and then slowly with a solution of 1.01 g bromine in 20 cm3 glacial acetic acid. It is stirred until the solution has turned light yellow. The reaction mixture is then poured into ice water and the aqueous suspension is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with water, dried and evaporated in vacuo.

   The 2.7 g of the 3,20-dioxo-llss-, 17a-dioxy-4,12a-dibromo-pregnane obtained as residue are dissolved in 100 cm3 of chloroform and the solution is treated with 2.7 g in a carbonic acid atmosphere Semicarbazide and 120 cm3 of t-butanol. If you shake gently, the solution gradually changes color within about 10 minutes; after 1 hour it has become light again.

   After a total of 2 hours, the reaction mixture is evaporated in vacuo and immediately dissolved in a carbonic acid atmosphere in a mixture of 100 cm3 of glacial acetic acid, 40 cm3 of water and 2 cm3 of a 2N pyruvic acid solution. The closed vessel is left to stand at 20 for 24 hours, the reaction mixture is then poured into water and the suspension obtained is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with dilute soda solution and water, dried and evaporated.

    Recrystallization of the residue from acetone-isopropyl ether mixtures gives the d4-3,20-dioxo-11,12ss-oxido-17a-oxy-pregnen. If a double bond is to be introduced into this connection in the 1,2-position, this can be carried out by incubation using enzymes from Didymella Lycopersici with an oxidizing effect.



  1 g of the above 44-3,20-dioxo-11,12ss-oxido-17a-oxy-pregnens is dissolved in 100 cm3 of alcohol-free chloroform, 1 g of hydrogen fluoride is introduced at 0 and left to stand for 5 hours at the same temperature. The solution is then washed with water, dried and evaporated in vacuo. The residue obtained is d4,3,20-dioxo-11fl, 17a-dioxy-12a-fluoro-pregnen.



  <I> Example 3 </I> 10 g of the 3,20-dioxo- 11,12ss-oxido-17a-oxy-pregnane described in Example 2 are dissolved in 500 cm3 of alcohol-free chloroform, 10 g of hydrogen fluoride are introduced at 0 and let stand for 5 hours at the same temperature. The solution is then washed with water, dried and evaporated in vacuo.

   The residue obtained is 3,20-dioxo-Il.ss, 17a-dioxy-12a-fluoro-pregnane. If, in this example, hydrogen chloride is used instead of hydrogen fluoride, the result is 3,20-dioxo-1 lss, 17a-dioxy-12a-chloro-pregnane.



  <I> Example 4 </I> 10 g of the 3,20-dioxo- 11,12ss-oxido-pregnane described in example 1 are dissolved in 500 cm3 of alcohol-free chloroform, 10 g of hydrogen fluoride are introduced at 0 and left for 5 hours stand at the same temperature. The solution is then washed with water, dried and evaporated in vacuo. The residue obtained is 3,20-dioxo-llss-oxy-12a-fluoro-pregnane.



  If hydrogen chloride is used instead of hydrogen fluoride, the result is 3,20-dioxol lss-oxy-12a-chloro-pregnane.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-llss- oxy-12a-fluor- oder -chlor-steroiden mit in 21-Stel- lung unsubstituiertem Pregnankohlenstoffskelett, da durch gekennzeichnet, dass man entsprechende 11,12f Epoxyde mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. PATENT CLAIM Process for the production of 3,20-dioxo-llss-oxy-12a-fluoro or chloro steroids with a pregnane carbon skeleton unsubstituted in the 21-position, characterized in that corresponding 11,12f epoxies are treated with hydrogen fluoride or hydrogen chloride . SUBCLAIMS 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das A4-3,20-Dioxo-11,12ss- oxido-pregnen mit Fluorwasserstoffsäure behandelt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 44-3,20-Dioxo-11,12ss- oxido-pregnen mit Chlorwasserstoffsäure behandelt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 41 # 4 - 3,20 - Dioxo- 11,12ss-oxido-pregnadien mit Chlorwasserstoffsäure behandelt. 4. Process according to patent claim, characterized in that the A4-3,20-dioxo-11,12ss-oxido-pregnene is treated with hydrofluoric acid. 2. The method according to claim, characterized in that the 44-3,20-dioxo-11,12ss- oxido-pregnen is treated with hydrochloric acid. 3. The method according to claim, characterized in that the 41 # 4 - 3.20 - Dioxo- 11,12ss-oxido-pregnadiene is treated with hydrochloric acid. 4th Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das J 1 ; 4 - 3,20 - Dioxo- 11,12fl'-oxido-pregnadien mit Fluorwasserstoffsäure behandelt. Method according to claim, characterized in that the J 1; 4 - 3.20 - Dioxo- 11,12fl'-oxido-pregnadiene treated with hydrofluoric acid.
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