Procédé de préparation de 20-céto-stéroïdes La présente invention est relative à un pro cédé de préparation de certains stéroïdes ayant un groupe cétonique en position 20. Ces composés peuvent être utilisés comme inter médiaires pour la synthèse d'hormones telles que la cortisone.
On a trouvé que des stéroïdes qui ont une double liaison nucléaire en position 7(8) et une autre double- liaison en position 22(23) sur la chaîne latérale peuvent être traités de manière à scinder sélectivement cette chaîne latérale à l'endroit de la double liaison, pour la ramener à trois atomes de carbone et que les composés ainsi obtenus peuvent être dégradés davantage pour ramener la chaîne latérale à 2 atomes de carbone, comme dans le cas de la cortisone et d'autres hormones des glandes surrénales.
Le procédé qui fait l'objet de l'invention, pour la préparation de 20-céto-stéroïdes de formule
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est caractérisé en ce qu'on traite une solution d'une substance de formule
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dans laquelle X est un groupe hydroxyle libre ou protégé et R' est un groupe alcoyle avec de l'ozone, qu'on soumet l'ozonide ainsi formé à une scission réductive pour obtenir l'aldéhyde- 22 correspondant, qu'on transforme cet al déhyde en ester énolique par acylation et qu'on soumet l'ester obtenu à une oxydation. Le groupe hydroxyle peut être protégé par estéri fication ou éthérification.
La scission réductive de l'ozonide formé dans la première phase du procédé donne l'al déhyde correspondant. Le produit de cette ré action est obtenu avec un bon rendement malgré l'instabilité de certains aldéhydes. II peut se produire une oxydation supplémentaire réduite de la chaîne latérale ou une légère scis sion du noyau stéroïde;
mais pas à un degré tel que l'efficacité du traitement soit notable ment influencée. Les produits ainsi obtenus sont des stéroïdes ayant un substituant aldéhy- dique à trois atomes de carbone à la position 17, c'est-à-dire des composés de formule
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dans laquelle X est un groupe hydroxyle libre ou protégé, par estérification ou éthérification.
Pour dégrader davantage cette chaîne laté rale, l'aldéhyde'est converti ensuite en un ester énolique de formule
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dans laquelle X a la même signification qu'au paravant, alors que R' est un groupe acyle. Ce composé, à son tour, est oxydé pour donner la cétone correspondante. On obtient ainsi les stéroïdes ayant la chaîne latérale à deux ato mes de carbone désirée, à la position 17, de formule
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dans laquelle X est un groupe hydroxyle libre ou protégé.
Ces composés sont particulière ment utiles pour la synthèse de stéroïdes bio- logiquement actifs, tels que la cortisone, le composé F de Kendall et des hormones corti cales analogues.
Parmi les composés particulièrement uti les comme matières de départ pour le procédé selon l'invention, on peut citer notamment le 5-dihydro-ergostérol, ses éthers et esters, l'a- spinastérol, ses éthers et esters, ainsi que le chondrillastérol (07.22_poriférastadienol), ses éthers et esters.
Cette dernière substance est un 24-épimère de l'a-spinastérol.
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On peut facilement se servir des esters de ces stérols, par exemple de l'acétate, du pro- pionate et du benzoate: Suivant une variante, on peut utiliser des éthers, méthylique, éthyli que ou autres. Il est généralement préférable de protéger le groupement 3-hydroxy du stérol par formation d'un ester ou éther, pour empêcher l'oxydation en ce point du noyau. Il est à noter que la double liaison en position 7(8) du noyau n'est nullement affectée par l'oxydation.
Le traitement de la matière de départ avec de l'ozone est effectué en solution, de préfé rence dans un solvant relativement inerte, tel que le chloroforme ou le chlorure de méthy lène. Comme il existe une légère tendance à la formation d'acide chlorhydrique avec ces sol vants et afin que le rendement soit légèrement amélioré, il vaut généralement mieux incorpo rer dans le mélange de réaction une base orga nique tertiaire telle que la pyridine, la quino léine ou la triéthylamine. La réaction peut se faire à des températures très basses, telles que - 800, mais pour obtenir une vitesse de ré action raisonnable, il est préférable d'opérer à environ 00.
Des températures plus élevées peu vent être utilisées, mais il existe alors une ten dance à la décomposition des réactifs et du produit.
Il est avantageux de faire intervenir des moyens réfrigérateurs pour empêcher un ac croissement appréciable de la température et de continuer l'addition d'ozone jusqu'à ce qu'environ 1,5 à 1,9 mol du réactif aient été absorbés par mol de stéroïde. Avec une quan tité d'ozone plus grande, des réactions secon daires peuvent se produire, ce qui diminue le rendement. D'autre part, si- l'on se sert d'une quantité d'ozone notablement inférieure à 1,5 mol d'ozone par mol de la matière de départ, une certaine quantité de stéroïde subsiste, qui n'a pas réagi.
Quand on se sert d'un ozoniseur standardisé de laboratoire, qui fournit environ un millimol d'ozone par litre d'oxygène gazeux et par minute, avec une pression de 0,56 kg/ cm2 d'oxygène qui traverse l'appareil à une vi tesse de 1 litre par minute et sous une tension de 80 volts, la durée moyenne de cette réaction, au laboratoire, peut être de - 1 à 3 heures. L'oxygène enrichi en ozone traverse générale ment un disque en verre fritté placé sous la surface du mélange réactionnel, qui est agité de la manière usuelle.
Quand l'ozonisation est terminée, le produit est, de préférence, récupéré par concentration du mélange réactionnel dans le vide et sous une atmosphère d'azote. Généralement, la tempé rature est maintenue en dessous de 400 pour empêcher la décomposition, bien que l'ozonide ait une stabilité considérable. L'ozonide ainsi obtenu est alors prêt pour la scission réductive qui donnera l'aldéhyde désiré. A cet effet, on peut opérer comme suit : l'ozonide est dissous dans un mélange d'acide acétique et d'un sol- vant inerte,- tel que l'éther, et la solution est re froidie à environ 00. Pendant qu'un courant d'azote traverse le mélange, de la poudre de zinc est ajoutée comme agent réducteur.
Quand la réaction est terminée, par exemple quand les essais au peroxyde sont négatifs, on ajoute une quantité supplémentaire de solvant et la solu tion est lavée avec du bicarbonate de sodium dilué et ensuite avec le l'eau. Cette dernière est enlevée et la solution anhydre est concentrée pour donner un produit aldéhydique partielle ment cristallisé. Ce produit peut être purifié, si on le désire, par exemple par trituration avec un alcool inférieur, de préférence du méthanol, à la température ambiante ou légèrement supé rieure. Toute matière initiale, n'ayant pas ré agi, reste sous forme de résidu insoluble.
L'ex trait alcoolique de l'aldéhyde peut ensuite être concentré. Suivant une variante, le produit peut être purifié davantage en formant le dérivé de bisulfite de sodium de l'aldéhyde. L'isolement de cette matière à l'état solide et la reconver sion en aldéhyde donnent un produit ayant une pureté très élevée. Il est naturellement possible de se servir d'autres méthodes pour scinder ré- ductivement l'ozonide en aldéhyde correspon dant, par exemple par réduction catalytique.
Les esters énoliques des aldéhydes ainsi ob tenus sont préparés en traitant l'aldéhyde avec un composé acylant approprié. Par exemple, le 3fl-acétoxy-bisnor-âllo-7-cholen-aldéhyde peut être chauffé avec de l'anhydride acétique con tenant de l'acétate de sodium fondu pour don ner un rendement excellent en acétate corres pondant. L'ester énolique est finalement oxydé pour donner la cétone correspondante avec chaîne latérale à deux atomes de carbone.
L'invention est illustrée par l'exemple sui vant A. Préparation du 3fl-acétoxy-bisnor-allo- 7-cholen-aldéhyde.
Une solution glacée d'acétate de 5-dihydro- ergostéryle (0,05 mol ; point de fusion 176 1820) dans 1250 ml de chloroforme et 25 ml de pyridine est ozonisée pendant 85 minutes (0,085 mol d'ozone à une vitesse de 0,001 mol/ litre/minute pour 1 litre d'oxygène/minute). Quand l'ozonisation est complète, de l'azote est soufflé à travers la solution froide qui est alors concentrée sous vide dans un courant d'azote à une température qui ne dépasse pas 30-400.
Le résidu huileux est dissous dans 125 ml d'acide acétique et 250 ml d'éther. De la pou dre de zinc (20 g) est ajoutée pendant que la solution est maintenue à 0o et celle-ci est agi tée avec turbulence. Après 10 minutes, on ajoute 1000 ml d'éther et la suspension est fil- frée. Le filtrat est extrait avec de l'eau et en suite avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. 11 est finalement lavé à l'eau jus qu'à neutralité. La couche d'éther est séchée avec du sulfate de sodium anhydre et est con centrée sous pression réduite.
On obtient un produit partiellement cristallisé qui, en étant trituré avec trois portions de 50 ml de métha nol, donne un résidu de 3,91 g (18 0/0) de ma tière initiale qui n'a pas réagi avec une pureté excellente et un point de fusion de 164-1770.
Le filtrat méthalonique est versé, sous forme d'un mince courant, dans 400 ml d'une solution à 30 % de bisulfite de sodium pour donner aussitôt un précipité granuleux. Après 30 minutes, les matières solides sont séparées par filtration, lavées avec 50 ml d'eau glacée, désagrégées dans 50 ml d'éther, filtrées à nou veau et lavées à l'éther.
Après avoir séché toute la nuit dans un dessiccateur, le produit bisulfité est traité, sous l'azote, avec 1800 ml d'éther et 720 ml d'une solution à 10 % de carbonate de sodium. La couche d'éther est séparée après un repos de 4 heures et le restant du composé bisulfité est traité avec une solution de 25 g de carbonate de sodium dans l'eau et 1000 ml d'éther jusqu'à ce que toute la masse solide ait disparu.
Les couches d'éther mélangées, quand elles sont lavées à l'eau et séchées, donnent 7,12 g (rendement 47 0/0) de l'aldéhyde cris tallisé avec un point de fusion de 125-1300.
Une partie de cet, aldéhyde (0,1 g) est con vertie en semicarbazone par un traitement avec 0,2 g de chlorhydrate de semicarbazide et 0,2 g d'acétate de sodium dans un mélange mé- thanol-eau avec reflux. Un précipité immédiat de 0,086 g (75 0%) de semicarbazone est ob tenu avec un point de fusion de 220 - 2240. Une recristallisation donne un échantillon ana lytiquement pur qui fond à 228,8 avec décom position.
a Calculé pour C25H3903N3 C = 69,90 ;<I>H =</I> 9,15 ;<I>N =</I> 9,78 trouvé C=69,93;H=8,83;N=9,71 B. Acétate d'énol de 3fl-acétoxy-bisnor- allo-7-cholen-aldéhyde.
Un mélange de 1,86 g (0,005 mol) de l'al déhyde préparé selon A et de 1 g d'acétate de sodium fondu dans 50 ml d'anhydride acétique est chauffé, avec reflux, sous l'azote pendant douze heures. Après refroidissement et repos pendant une nuit, la matière solide cristallisée est séparée par filtration, lavée à l'eau et sé chée. Le produit pèse 1,23 g et fond à 152 1580. De la matière solide additionnelle est ré cupérée par concentration de la liqueur mère et par dilution avec du méthanol.
Elle pèse 0,15 g avec un point de fusion de 146 -155o. Le rendement total est de 71 %. La recristal- lisation, dans l'éthanol, donne un échantillon analytiquement pur de l'ester d'énol sous forme de grandes paillettes avec un point de fusion de 156 -159o. Calculé pour C26H3804 C = 75,32 ; H = 9,24 trouvé C = 75,23 ; H = 9,04 C.
Préparation du 3fl-acétoxy-allo-7-pré- gnen-20-one.
Une solution de 1,24 g (0,003 mol) de l'acétate d'énol préparé comme indiqué sous B dans 35 ml de chloroforme glacé est ozonisée pendant 3,5 minutes (0,0035 mol d'ozone, à la vitesse de 0,001 mol/litre/minute pour 1 litre d'oxygène/minute). De l'azote est soufflé à tra vers la solution qui est alors concentrée sous vide sous l'azote. Le résidu est dissous dans 20 ml d'éther et 10 ml d'acide acétique et est traité avec 1,0 g de poudre de zinc sous l'azote pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est dilué avec 100 ml d'éther, filtré et extrait avec de l'eau, avec une solution saturée de car bonate de calcium et finalement avec de l'eau jusqu'à neutralité.
La solution est séchée avec du sulfate de sodium anhydre et est concentrée pour former un solide cristallisé et incolore qui, après recristallisation dans du méthanol, donne 0,760 g (.rendement 71 %) de la cé tone désirée avec un point de fusion de 127 145o.
Un échantillon fortement purifié est obtenu par chromatographie de la cétone brute sur l'alumine avec des mélanges benzène - éther de pétrole (1 : 4 puis 2 : 3) et recristallisation dans du méthanol. Ce produit a un point de fusion de 164 - 1660 et un pouvoir rotatoire aD = -f- 51o (c = 0,95 dans le chloroforme). Le spectre infrarouge montre une bande importante à 5,85my.
Calculé pour C23H3403 C = 77,06 ; H = 9,56 trouvé C = 77,39 ; H = 9,54 Une semicarbazone est préparée en traitant 0,1 g de cétone non chromatographiée avec 0,2 g de chlorhydrate de semicarbazide et 0,2 g d'acétate de sodium dans un mélange de méthanol et d'eau. Le rendement en produit brut, fondant à 237() avec décomposition, est de 0,1 g (86 O/o). La recristallisation dans un mélange de chloroforme et de toluène procure un échantillon analytiquement pur qui fond à 268,8o avec décomposition.
Calculé pour C24H3703N3 C = 69,36 ;<I>H =</I> 8,98 ;<I>N =</I> 10,11 trouvé C = 69,26 ;<I>H =</I> 8,66 ;<I>N =</I> 10,03
Process for the preparation of 20-keto-steroids The present invention relates to a process for the preparation of certain steroids having a keto group in position 20. These compounds can be used as intermediates for the synthesis of hormones such as cortisone.
It has been found that steroids which have one nuclear double bond at position 7 (8) and another double bond at position 22 (23) on the side chain can be processed so as to selectively cleave this side chain at the site of. the double bond, to reduce it to three carbon atoms and that the compounds thus obtained can be further degraded to reduce the side chain to 2 carbon atoms, as in the case of cortisone and other hormones of the adrenal glands.
The process which is the object of the invention, for the preparation of 20-keto-steroids of formula
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is characterized in that a solution of a substance of formula
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wherein X is a free or protected hydroxyl group and R 'is an alkyl group with ozone, the ozonide thus formed is subjected to reductive cleavage to obtain the corresponding aldehyde 22, which is converted to this al dehyde to enol ester by acylation and the ester obtained is subjected to oxidation. The hydroxyl group can be protected by esterification or etherification.
The reductive scission of the ozonide formed in the first phase of the process gives the corresponding aldehyde. The product of this reaction is obtained with a good yield despite the instability of certain aldehydes. Further reduced side chain oxidation or slight splitting of the steroid nucleus may occur;
but not to such an extent that the effectiveness of the treatment is significantly influenced. The products thus obtained are steroids having an aldehyde substituent with three carbon atoms at the 17 position, that is to say compounds of the formula
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in which X is a free or protected hydroxyl group, by esterification or etherification.
To further degrade this side chain, the aldehyde is then converted into an enolic ester of formula
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in which X has the same meaning as before, while R 'is an acyl group. This compound, in turn, is oxidized to give the corresponding ketone. This gives the steroids having the desired two-carbon side chain, at position 17, of formula
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wherein X is a free or protected hydroxyl group.
These compounds are particularly useful for the synthesis of biologically active steroids, such as cortisone, Kendall's F compound and analogous cortical hormones.
Among the compounds which are particularly useful as starting materials for the process according to the invention, mention may be made in particular of 5-dihydro-ergosterol, its ethers and esters, α-spinasterol, its ethers and esters, as well as chondrillasterol ( 07.22_poriférastadienol), its ethers and esters.
The latter substance is a 24-epimer of α-spinasterol.
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Esters of these sterols, for example acetate, propionate and benzoate, can easily be used: Alternatively, ethers, methyl, ethyl or the like can be used. It is generally preferable to protect the 3-hydroxy group of the sterol by formation of an ester or ether, to prevent oxidation at this point in the nucleus. It should be noted that the double bond in position 7 (8) of the ring is in no way affected by oxidation.
Treatment of the starting material with ozone is carried out in solution, preferably in a relatively inert solvent, such as chloroform or methylene chloride. As there is a slight tendency for hydrochloric acid to form with these solvents and in order for the yield to be slightly improved, it is generally better to incorporate in the reaction mixture a tertiary organic base such as pyridine, quino lein. or triethylamine. The reaction can be done at very low temperatures, such as -800, but to achieve a reasonable reaction rate it is best to operate at around 00.
Higher temperatures can be used, but there is a tendency for the reactants and the product to decompose.
It is advantageous to provide cooling means to prevent an appreciable rise in temperature and to continue adding ozone until about 1.5 to 1.9 mol of the reagent has been absorbed per mol of. steroid. With a greater quantity of ozone, side reactions can occur, which decreases the yield. On the other hand, if an amount of ozone is used significantly less than 1.5 moles of ozone per mole of the starting material, a certain amount of steroid remains which has not reacted. .
When using a standardized laboratory ozonator, which supplies about one millimol of ozone per liter of gaseous oxygen per minute, with a pressure of 0.56 kg / cm2 of oxygen flowing through the device at a speed of 1 liter per minute and at a voltage of 80 volts, the average duration of this reaction, in the laboratory, can be - 1 to 3 hours. The ozone enriched oxygen generally passes through a sintered glass disc placed below the surface of the reaction mixture, which is stirred in the usual manner.
When the ozonization is complete, the product is preferably recovered by concentrating the reaction mixture in vacuo and under a nitrogen atmosphere. Usually the temperature is kept below 400 to prevent decomposition, although ozonide has considerable stability. The ozonide thus obtained is then ready for the reductive cleavage which will give the desired aldehyde. To this end, one can operate as follows: the ozonide is dissolved in a mixture of acetic acid and an inert solvent, - such as ether, and the solution is cooled to about 00. While a stream of nitrogen passes through the mixture, zinc powder is added as a reducing agent.
When the reaction is complete, for example when the peroxide tests are negative, an additional amount of solvent is added and the solution is washed with dilute sodium bicarbonate and then with water. The latter is removed and the anhydrous solution is concentrated to give a partially crystallized aldehyde product. This product can be purified, if desired, for example by trituration with a lower alcohol, preferably methanol, at room temperature or slightly higher. Any initial material which has not reacted remains in the form of an insoluble residue.
The alcoholic extract of the aldehyde can then be concentrated. Alternatively, the product can be further purified by forming the sodium bisulfite derivative of the aldehyde. Isolation of this material in the solid state and conversion to the aldehyde results in a product of very high purity. It is, of course, possible to use other methods to reduce the ozonide to the corresponding aldehyde reductively, for example by catalytic reduction.
The enolic esters of the aldehydes thus obtained are prepared by treating the aldehyde with a suitable acylating compound. For example, 3fl-acetoxy-bisnor-allo-7-cholen-cholen-aldehyde can be heated with acetic anhydride containing molten sodium acetate to give an excellent yield of the corresponding acetate. The enol ester is finally oxidized to give the corresponding ketone with two carbon side chain.
The invention is illustrated by the following example A. Preparation of 3fl-acetoxy-bisnor-allo-7-cholen-aldehyde.
An ice-cold solution of 5-dihydro-ergosteryl acetate (0.05 mol; mp 176 1820) in 1250 ml of chloroform and 25 ml of pyridine is ozonized for 85 minutes (0.085 mol of ozone at a rate of 0.001 mol / liter / minute for 1 liter of oxygen / minute). When the ozonization is complete, nitrogen is blown through the cold solution which is then concentrated in vacuo in a stream of nitrogen at a temperature not exceeding 30-400.
The oily residue is dissolved in 125 ml of acetic acid and 250 ml of ether. Zinc powder (20 g) is added while the solution is kept at 0o and this is stirred with turbulence. After 10 minutes, 1000 ml of ether are added and the suspension is filtered. The filtrate is extracted with water and then with saturated sodium bicarbonate solution. It is finally washed with water until neutral. The ether layer is dried with anhydrous sodium sulfate and is concentrated under reduced pressure.
A partially crystallized product is obtained which, on being triturated with three 50 ml portions of methanol, gives a residue of 3.91 g (18%) of the initial material which has not reacted with excellent purity and a melting point of 164-1770.
The methalonic filtrate is poured, in the form of a thin stream, into 400 ml of a 30% solution of sodium bisulfite to immediately give a granular precipitate. After 30 minutes, the solids are filtered off, washed with 50 ml of ice-cold water, disintegrated in 50 ml of ether, filtered again and washed with ether.
After having dried overnight in a desiccator, the bisulphite product is treated, under nitrogen, with 1800 ml of ether and 720 ml of a 10% solution of sodium carbonate. The ether layer is separated after standing for 4 hours and the remainder of the bisulfite compound is treated with a solution of 25 g of sodium carbonate in water and 1000 ml of ether until all of the solid mass has disappeared.
The mixed ether layers, when washed with water and dried, gave 7.12 g (yield 47%) of the crystallized aldehyde with a melting point of 125-1300.
A part of this aldehyde (0.1 g) is converted to semicarbazone by treatment with 0.2 g of semicarbazide hydrochloride and 0.2 g of sodium acetate in a methanol-water mixture with reflux. An immediate precipitate of 0.086 g (750%) of semicarbazone is obtained with a melting point of 220-2240. Recrystallization gives an ana lytically pure sample which melts at 228.8 with decomposition.
a Calculated for C25H3903N3 C = 69.90; <I> H = </I> 9.15; <I> N = </I> 9.78 Found C = 69.93; H = 8.83; N = 9.71 B. 3fl-Acetoxy-bisnor-allo-7-cholen-cholen-aldehyde enol acetate.
A mixture of 1.86 g (0.005 mol) of the aldehyde prepared according to A and of 1 g of molten sodium acetate in 50 ml of acetic anhydride is heated, with reflux, under nitrogen for twelve hours. After cooling and standing overnight, the crystallized solid is separated by filtration, washed with water and dried. The product weighs 1.23 g and melts at 152 1580. Additional solid material is recovered by concentrating the mother liquor and diluting with methanol.
It weighs 0.15 g with a melting point of 146 -155o. The total yield is 71%. Recrystallization from ethanol gave an analytically pure sample of the enol ester as large flakes with a melting point of 156-159o. Calculated for C26H3804 C = 75.32; H = 9.24 Found C = 75.23; H = 9.04C.
Preparation of 3fl-acetoxy-allo-7-pregnen-20-one.
A solution of 1.24 g (0.003 mol) of the enol acetate prepared as indicated under B in 35 ml of ice-cold chloroform is ozonized for 3.5 minutes (0.0035 mol of ozone, at the rate of 0.001 mol / liter / minute for 1 liter of oxygen / minute). Nitrogen is blown through the solution which is then concentrated in vacuo under nitrogen. The residue is dissolved in 20 ml of ether and 10 ml of acetic acid and is treated with 1.0 g of zinc powder under nitrogen for 30 minutes. The reaction mixture is diluted with 100 ml of ether, filtered and extracted with water, with saturated calcium carbonate solution and finally with water until neutral.
The solution is dried with anhydrous sodium sulfate and is concentrated to form a crystalline and colorless solid which, after recrystallization from methanol, gives 0.760 g (. 71% yield) of the desired ketone with a melting point of 127 145o .
A highly purified sample is obtained by chromatography of the crude ketone on alumina with benzene - petroleum ether mixtures (1: 4 then 2: 3) and recrystallization from methanol. This product has a melting point of 164 - 1660 and a rotatory power aD = -f- 51o (c = 0.95 in chloroform). The infrared spectrum shows a large band at 5.85my.
Calculated for C23H3403 C = 77.06; H = 9.56 Found C = 77.39; H = 9.54 A semicarbazone is prepared by treating 0.1 g of unchromatographed ketone with 0.2 g of semicarbazide hydrochloride and 0.2 g of sodium acetate in a mixture of methanol and water. The yield of crude product, melting at 237 () with decomposition, is 0.1 g (86 O / o). Recrystallization from a mixture of chloroform and toluene provides an analytically pure sample which melts at 268.8o with decomposition.
Calculated for C24H3703N3 C = 69.36; <I> H = </I> 8.98; <I> N = </I> 10.11 found C = 69.26; <I> H = </I> 8.66; <I> N = </I> 10.03