Verfahren zur Herstellung einer Grundlage für Salben, Pasten oder Puder Die Anforderungen. die in der Salbenthera pie an die Funktion einer salbenartigen Zube reitung gestellt werden, sind sehr verschieden artig. Rein örtlich gesehen kann sie auf die Epidermis abgestimmt sein; es können aber auch die tieferen Hautschichten beeinflusst werden, wie man es z.
B. bei Pyodermien, 142y kosen usw. anstrebt, und schliesslich kann das Ziel sein, einen in eine Salbe eingebauten Wirkstoff die Haut .durchdringen zu lassen, damit er dann nach Aufnahme in den Blut- oder Lymphstrom im Körper seine spezifi schen Heilwirkungen entfalten kann.
Als Grundlage für solche Salben haben bisher gedient: Zubereitungen aus Fetten, Ölen, schmalzartigen Produkten, z. B. ans Sehweinesehmalz, gehärtetem Erdnussfett oder Talg, ferner aus Pa.raffinkohlenwasserstoffen verschiedenen Aggregatzustandes, z.
B. Paraf- finöl, Vaseline, Ceresin, ferner aus Wollfett in verschiedenen Reinheitsgraden, Bienen wachs, Fettsäuren, Alkoholen der höheren Fettsäuren, z, B. Cetyla;lkohol und andern Fettsäureabkömmlingen, Milchpräparaten, Le- cithin, Cholesterin, meist als Gemische mehre rer dieser Stoffe.
Da. diese Grandlagen allein schwierig auf gebrauchsfertige Salben, beson ders, wenn diese wasserhaltig sein müssen, zii verarbeiten sind, hat. man zur Erliöliung. der Kombinationsmöglichkeiten, zur Erleichterung der Aufarbeitung und zur Verbesserung der Stabilität der Zubereitungen oft Emulgatoren eingebaut,
die bei Verdünnung' der Grund laue Emulsionen vom Wasser-in-Öl- oder Öl- in-Wasser-Typ lieferten. Die hierzu verwand ten Emulgatoren sind entweder .Seifen oder die neuzeitlichen oberflächenaktiven Stoffe Sulfonate, phosphatierte Alkohole oder Äthy- leno xy dprodukte, Poly gly eeride bzw. Fett säuremonoglyceride usw.
Die neuzeitlichen synthetiseihen Produkte lasAn auch den Zu satz von sauerwirkenden Stoffen zu, wäh rend bei Verwendung von Seife die Einhal- timg einer alkalischen Reaktion tuivermeid- lich ist.. Auch kationaktive .Stoffe hat man zLir Bildung von Emulsionen herangezogen. Grundlagen für die Herstellung sehr fett armer oder gar fettfreier Salben müssen naturgemäss andersartig aufgebaut sein.
Man verwendet hier Gelatine, Stärke, Tra- ganth, Agar-Agar usw. zusammen mit Glyce- rin oder ähnlich wirkenden Stoffen.
Schliesslich können auch anorganische Stoffe, z. B. Aluminiumhydroxydgel, feinst- verteiltes Si02 und ähnliche adsorbierende Stoffe, in Salbengrundrlagen eingebaut sein.
Die in Salben eingearbeiteten Wirkstoffe sind natürlicherweise in ihrer Funktions fähigkeit entscheidend dadurch beeinflusst, dass die verschiedenen Salbengrundlagen sie leichter oder schwerer abgeben, ferner dass die Berührung zwischen Salbe und Haut, Schleimhaut, Wundrändern usw. nicht voll kommen ist, dass z. B. fette Salben an stark sezernierenden Stellen deshalb nicht wirksam werden, weil die Salbe durch eine Feucht.ig- keitssehieht am Kontakt mit der zu behan delnden Stelle gehindert wird.
Das ange wandte Medikament kommt also nicht oder rieht im gewünschten Masse zur Wirkung.
Ähnliche Lberlegungen gelten für kosme tische und medizinische Puder, bei denen allerdings Fette eine viel geringere Rolle spie len; aber auch hier sollen Bolus, Kieselgur, Zinkoxyd, Aluminium-, Zink-und @blagnesium- seifen der Fettsäuren, Stärke usw. Träger von Medikamenten oder Hautpflegemitteln sein, die nach dein Auftrag auf die Haut unter Einwirkung der ll.autfeuehtiwkeit wirksam werden.
Eine möglichst enge Berührung zwi schen Wirkstoffen und Haut unter hautscho nenden Bedingungen ist also anzustreben.
Trotz sehr beachtlicher Fortschritte, die in mancher Hinsicht im Aufbau von Salben und Pudern in jüngerer Zeit, z. B. durch die Entwicklung stärker wirkender und bei saurer Reaktion wirksamer Emulga.toren oder durch die Heranziehung der Fettalkohole als Lösungsvermittler, gemacht wurden, haben sich die Salben- und Pudertherapie nicht stark von den alten Rohstoffen lösen können, so da.ss viele grundsätzliche Schwierigkeiten in der Anwendung und die Unsicherheit der Wirkung weiterhin bestehen blieben, und kos metische wie pharmazeutische Kreise nach wie vor daran interessiert sind, in Wirksam keit.
und Anwendungsbreite gesteigerte Sal- bengrundlagen zur Verfügung zu haben.
Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Ver fahren zur Herstellung einer Grundlage für Salben, Pasten oder Puder, das dadurch -e kennzeichnet ist, dass man mindestens einen symthetischen oberflächenaktiven organischen Abkömmling einer Phosphorsäure, der minde stens eine lii-dropliile Gruppe enthält, mit einem fettartigen Stoffe vermischt.
Es wurde nun gefunden, dass man die in der Hauptpatentsehrift genannten Vorteile der organischen Abkömmlinge von Phosphor säuren mit einer erhöhten Haltbarkeit der Grundlagen für Salben, Pasten und Puder und damit auch der daraus hergestellten Zu bereitungen verbinden kann, wenn man als organische Phosphorsäurederivate syntheti sche Phosphonsäuren oder Salze oder Ester davon, wobei diese Substanzen einen lipophi- leii organischen Rest, aufweisen, verwendet.
Diese Substanzen können auch zusammen mit den in der Hauptpatentschrift beispielsweise aufgezählten Phosphorsäurederivaten verwen det werden.
Die erhöhte Stabilität solehpr Salbengrund lagen beruht darauf, dass die Kohlenstoff- Phosphor-Bindung wesentlich stabiler als die Esterhindung ist und demnach auch den hydrolysierenden Stoffweehselprodukten der Bakterien, insbesondere deren Fermenten, einen erhöhten Widerstand entgegensetzt.
Die nachstehend näher beschriebenen, für das erfindungsgemässe Verfahren in Betracht kommenden oberflächenaktiven Stoffe zeich nen sich hinsichtlich der Zubereitung von Sal bengrundlagen und der Verwendung solcher in der Regel dadurch besonders aus, dass sie selbst in reiner Foren wenig Neigung zum Kristallisieren haben und, wo diese vorliegt, durch Mischung unter sich oder mit andern Stoffen den für das Verstreichen auf der Haut nötigen Salbencharakter erhalten. Auch in Form der Salze, besonders ihrer Metall salze, bleibt diese Eigenschaft erhalten.
In Form der freien Säuren werden sie von der Haut sehr leicht aufgenommen, können also als Ansäuerungsmittel, ähnlich Borsäure oder Essigsäure, in bekannten Salbengrundlagen verwendet werden. Ihr Säuregrad kann je nach der Anzahl der in der Phosphorsäure durch organische Reste substituierten H- Atome von ziemlich stark sauer nach schwach sauer verschoben werden. Man kann die Re aktion der Salben also ohne fremde Zusätze sehr gut dein 1),i-Wert der Haut anpassen.
<I>2</I> Mit freien Fettsäuren können naturgemäss solche Zubereitungen nicht hergestellt werden, da die niedrigmolekularen (um Clo) haut schädigend wirken, diejenigen mit längeren Ketten jedoch schon unlöslich sind. Carbon- amidgruppen tragende Fettsäureverbindun- gen, z. B. Ölsäuresarkosid, haben ebenfalls keine ausgesprochene Salbeneigenschaften.
Phosphorsäurefreie oberflächenaktive Stoffe, die Sulfongruppen tragen, sind nur in Form ihrer Salze als Emulgatoren für wässrige Zu bereitungen brauchbar; sie greifen aber schon in dieser Form noch mehr als freie Säuren die Haut zu stark an; aus ihnen zubereitete salbenartige Zubereitungen zeigen ausserdem den Mangel, mit Haut- oder Wundsekreten sehr schnell zu zerfliessen, so dass sie auch für die Herstellung der Vorstufe, nämlich der Salbengrundstoffe, wenig wertvoll sind.
Bei den genannten Phosphonsäuren und ihren Derivaten handelt es sich also um Stoffe, in denen das Phosphoratom direkt an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das seiner seits wieder das Glied eines gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen Kohlen- wasserstoffrestes darstellen kann. Entspre chend der dreibasischen Natur der Phosphor säure kann eine solche Konfiguration ein- oder zweimail im Molekül auftreten.
Es ent stehen also primäre oder sekundäre Phosphon- säurederivate. An Stelle der freien Phosphon- säuren können z. B. ihre Salze, auch saure Salze mit Alkalien,, Ammoniak, Aminen, Al- kylolaminen, Erdalkalien oder andern Metal len verwendet werden.
Anderseits können die Phosphonsäurederivate noch mit Hydroxyl- gruppen tragenden Verbindungen verestert werden, so dass je nach der Anzahl der beste henden Kohlenstoff-Phosphor-Bindungen auch eine oder zwei Phosphor-Sauerstoff-Bindungen vorhanden sein können. Der Einbau von Estergruppen kann dann von Bedeutung sein, wenn eine Veränderung der Eigenschaften des Grundtyps hinsichtlich. der fettenden und wasserbindenden Wirkung gewünscht wird.
Trotz der damit wieder vorhandenen grösseren Labilität ist das Clesamtsystem wesentlich sta biler gegen verseifende und spaltende Ein flüsse als ein reines Estersystem.
Das die Bindung zum Phosphoratom her stellende Kohlenstoffa.tom kann Bestandteil einer aliphatischen Kette oder eines aromati schen Ringsystems sein. Für das Vorhanden- sein des oberflächenaktiven Charakters ist es notwendig, dass der Kohlenwasserstoffrest, der gradlinig oder verzweigt sein kann, min destens 6 Kohlenstoffatome aufweist.
Mit der Verlängerung der Kette werden die Verbin dungen zusehends stärker fettend; ferner er höht sich ihre Dispergierkraft. Ein Beispiel hierfür sind die Verbindungen des Types n-Ci2H25P0(OH)2. Es ist jedoch auch mög lich, Verbindungen mit kürzerer Kohlenstoff kette zu verwenden, z. B. des Types H2N- CIi2-CH2-PO(OH)2. Die beiden Wasserstoff atome dieser Verbindung lassen sich leicht durch Fettsäurereste, z.
B. der Ölsäure, Lau rinsäure, Stearinsäure, Oxystearinsäure usw., ersetzen und ergeben so für die Salbengrund lagen geeignete Komponenten. An Stelle der Aminogruppen -kann auch eine GH-Gruppe stehen.
Im Fall der sekundären Phosphonsäure- derivate können die oberflächenaktiven Reste auch über die Estergruppe allein oder aber neben dem über die Kohlenstoff-Phosphor- Bindung vorhandenen oberflächenal,-tiven Rest eingeführt werden. Die im Molekül vorhan denen lipophilen Reste können von gleichem oder von verschiedenem Aufbau sein.
Durch den Einbau von hydrotrope-n Resten, z. B. Glykol, Glycerin, -und. andern Polyalkoholen, wie Pentaerythrit, Sorbit usw., in die Phosphonsäure als Esterkömponente können Wasser- und Öllöslichkeit der Ver bindungen weitgehend variiert werden. Geht man von mindestens zweiwertigen Alkoholen aus, so kann durch Nachveresterung mit höhe ren Fettsäuren die fettende und oberflächen aktive Wirkung der Verbindungen ebenfalls weitgehend gesteuert werden.
Die Nachver- esterung kann in einfacher Weise vorgenom men werden, wenn man als Veresterun.gskom- ponente bereits vorgebildete hydro-phile Grup pen enthaltende oberflächenaktive Stoffe ver wendet., z. B. Polyglykoläther von Fettalko holen.
Die gemäss der Erfindtuig zu verwenden den Stoffe sind je nach ihrem Aufbau was- serunlöslich, in Wasser quellbar oder wasser- löslich. Wie bereits betont, kann auch die Lös lichkeit in Fetten, Mineralölen, Neutralölen oder Fettsäuren weitgehend gelenkt werden.
Sie eignen sieh daher mit zahlreichen andern Stoffen ausgezeichnet zum Aufbau von Sal- bengl undla-en, die in einfacher Weise unter Zufügung der benötigten Hilfs- und bzw. oder Wirkstoffe auf Fertigpräparate verarbei tet werden können. Die erfindangs-emä.ss an zuwendenden Phosphonsäuren und -clerivate können zusammen mit den in der Haupt patentsehrift aufgezählten Phosphorsäurever- bindungen zur Herstellung der Grundlagen verwendet werden.
Ferner können sie auch zusammen mit den bereits in der Haupt.patent- sehrift genannten Hilfsstoffen verwendet werden, beispielsweise mit Polyg1yholl,:
onden- sationsprodukten, Derivaten von Fettsäuren, wie Mano- oder Diglyceriden, Fettalkoholen, Fet.tsäureamiden, Cholesterin und dessen De rivaten, Fettsäuresorbitol- und-sorbitanverbin- dungen, Paraffinöl, Vaseline, Hartparaffin, Ceresin, Bienenwachs, Stearinsäure, Oxy- stearinsäure, Schleimstoffen, Agar-Agar, Poly- saecha.riden. Durch Zufüguno,
\von Wirkstof fen wie Lichtschutzmitteln, Desinfektionsmit teln, Quecksilber, Jod, Gerbstoffen, Lebertra nen, Teeren, Farbstoffen, Phenolen, Iehthyol, Schwefel., Reizstoffen, Sulfonamiden, Anästhe tika., Alkaloiden, Penicillin, Hormonen, Fer menten und ähnlichen, lassen sich wertvolle Salben, Pasten und Puder gewinnen.
Den Salbengrundlagen können, ferner mineralische Stoffe, wie z. B. Aluminium- hydroxydgel, feinstverteiltes SiO. und ähn liche, einverleibt werden.
Beispiel- <I>1</I> 50 Gewichtsteile des Monoäthanolaminsal- zes der Monolauryl-m-aininophenylphosphon- säure werden mit 25 Gewichtsteilen Wasser zu einer konsistenten Paste verarbeitet.
Durch Einarbeitung von Fettsäuren oder Oxyfett- säuren bzw. deren Glycerin-, Foly@ li-l@ol- oder Sorbitolestern erhält man eine Salbengi-tind- lage, die den Aufbau reizloser,
stark liydro- philer Salben und Cremen zulässt. <I>Beispiel 2</I> In 100 Gewichtsteilen des tertiären Esters der Ortliophospliorsäure mit LauryItetragly- kol werden 10 Gewichtsteile des Diäthylesters einer primären Phosphonsäure der Formel ii-C12H-5P0(OH)#, und 10 Gewichtsteile des Piiosplionsäurediätliy lesters der Formel n-ClSH3;P0(OC-H5)" gelöst.
Durch Einarbeitung eines Fettalkohols er <B>hält</B> man ein sehr haltbares Gemisch, das sich vorzüglich zur Herstellung von Hautcremen, Salben und Lotionen eignet, denen trotz hohen Zl'assergehaltes eine gut fettende Wirkung zu kommt, wobei mineralische Öle ausgeschlossen werden sollen. lleclikanientöseSubstanzen kön nen in ihrer Wirksamkeit durch diese lIi- sehungen weitgehend beeinflusst werden.
<I>Beispiel 3</I> 20 Gewichtsteile des Triäthanolaminsalzes des Umsetzungsproduktes von 131,91 Ölsäure- eblorid mit der Verbindung FI@@-CII@CII_,-YO(OH)@ werden in 40 CTewieiitsteilen Paraffinum liqui dem gelöst.
Diese Zubereitung gibt eine äusserst halt bare, sehr hautschonende Basis für die Her stellung von Hautcremen und Salben. Sie lässt die Einstellung solcher Zubereitungen auf pii-Werte zwischen 4 und 8 zu.
Eine noch stärker hydrophile Salben grundlage erhält, man, wenn man in Verbin dungen des Typs NI.-CH.-CH.,-PO(OH)., oder p--1#-H.-C(;II-1-PO ( OH) oder analoger Ilydroxylverbindtingen minde stens zwei CTlykolreste, z. B. mittels Äthylen- oxy d, einbaut.
Dasselbe Ziel kann erreicht werden durch Veresterung von nur einer oder den, bei den primären Phosphonsäuren noch :-orha.ndenen, beiden freien Säuregi2ippen mit. stark hydropliilen Gruppen, z. B. Sorbitol, Clyeerin, Polyglykolen, Polyglykoladdtikten an Zucker, höheren Alkohole usw.
So lä.sst. sich eine sehr geschmeidige Sal bengrundlage durch Verschmelzen von 50 Ge wichtsteilen des Diesters aus 1 Mol m-Amino- phenylphosphonsKure mit 2 Mol Oleylhexa- decylgIykoläther und 50 Gewichtsteilen des tertiären Esters der Orthophosphorsäure mit Oleyldiglykol herstellen, dieinfolgeihres hohen Lösevermögens für Mineralöle, höhere Fett alkohole,
Fettsäuren und deren Derivate und ihrer geiten Verteilbarkeit in Wasser mit den genannten Produkten zusammen eine für die Herstellung von Wund- und Brandsalben sehr gut geeignete Salbenunterlage ergibt.
Beispiel 10 Gewichtsteile des Umsetzungsproduktes von 1 Mol m-Amino-phenylphosphonsäure mit 1 llol Octadecylglykoläther werden in Form. des Monoäthanolaminsalzes mit zwei Teilen des tertiären Esters der Orthophosphorsäure mit Oley lalkohol verschmolzen und in 88 Ge wichtsteilen Adeps lanae, dem noch 0,1 Ge wichtsteile Aluminiumstearat zugefügt ist, homogen verteilt.
Die Zubereitung eignet sich sehr gut für die Herstellung stark fettender Cremen und Salben vom Wasser-in-Öl-Typ. Gegebenenfalls kann an Stelle des tertiären Orthophosphor- säureesters auch, ein oberflächenaktiver Mono ester in Form des sauren Salzes, vorzugsweise des Alkalisalzes, verwendet werden.