Verfahren zur Herstellung eines basischen Esters der 4-Amino-2-oxybenzoesäure.
Die Ester der 4-Amino-2-oxybenzoesäure mit N-substituierten Aminoalkoholen besitzen wertvolle lokalanästhetische Eigenschaften (Schweizer Patent Nr. 270986, 1948). Es win den im Laufe der Zeit in der Literatur verschiedene Wege angegeben, welche zu diesen Estern führen sollen, sowohl ausgehend direkt von der 4-Amino-2-oxybenzoesäure als auch von der 4-Nitro-2-oxybenzoesäure mit nachgehender Reduktion der Nitrogruppe. Für die industrielle Herstellung kommt der Weg über die Nitrosäure weniger in Betracht, nachdem diese Säure relativ schwer zugänglich ist, und die 4-Amino-2-oxybenzoesäure seit einigen Jahren ein von der Grossindustrie hergestelltes und relativ billiges Produkt darstellt.
Die schon verschiedentlich vorgeschlagene Veresterung mit Aminoalkoholen in Gegenwart von Schwefelsäure führt praktisch nicht zum Ziel, da die Ausbeuten gering sind, z. B. im Falle des Diäthylaminoäthylesters nur 36 O/o beträgt (s. Ber. 84, S. 739). Ausserdem ist die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wegen der notwendigen grossen Menge von Schwefelsäure umständlich und erfordert die Extraktion der Base mit einem Lösungsmittel.
Das Umesterungsverfahren, welches z. B. im Falle des Diäthylaminoäthylesters der 4 Aminobenzoesäure (Procain) industriell durchgeführt wird, versagt bei der 4-Amino-2-oxybenzoesäure überraschenderweise vollkommen und gibt nur unbedeutende Ausbeuten am gewünschten Produkt. (Siehe Clinton et al.
J. Am. Chem. Soc. 73, 5. 3675 [1951l.)
Um den eben erwähnten Schwierigkeiten aus dem Wege mu gehen, ist sogar vorgeschlagen worden, die Darstellung der Alkaminester in zwei Stufen durchzuführen, indem man zuerst mit Halogenalkoholen verestert, da letztere leichter darstellbar sind, und dieselben dann mit sekundären Aminen umsetzt. Dieser Weg bedeutet allerdings eine nicht unerhebliche Komplikation-was Arbeitsgang und Apparatur anbetrifft.
Der günstigste Weg der Veresterung der 4-Amino-2-oxybenzoesäure mit N-substituierten Aminoalkoholen, der zu befriedigenden Resultaten führt und deshalb auch für industrielle Zwecke geeignet erscheint, besteht in der Umsetzung der 4-Amino-2-oxybenzoesäure oder deren Metallsalzen mit N-substituier ten Halogenalkylaminen. (Schweizer Patent Nr. 270986, 1948.) Die Umsetzung der freien Säure mit z. B. (: hloräthyldiäthylamin liefert den gewünschten Ester, während z. B. die 4-Aminobenzoesäure unter gleichen Bedingungen nicht zum Ziele führt. Bedeutend bessere Ausbeuten werden erzielt, wenn man,. statt die freie 4-Amino-2-oxybenzoesäure reagieren zu lassen, von den Metallsalzen ausgeht. Da z.
B. das übliche Natriumsalz der 4-Amino-2oxybenzoesäure Kristaliwasser enthält und die Trocknung schwierig ist, ist eine Anwendung nicht vorteilhaft. Man kommt besser zum Ziel, wenn man das Metallsalz in einem organischen Lösungsmittel wasserfrei erzeugt, z. B. durch Umsetzung mit Natrium oder Natriumalkoholat und nachträglich mit den N-substituierten Halogenal'kylaminen reagieren lässt. Den an sich gangbaren Methoden der Umsetzung der 4-Amino-2-oxybenzoesäure oder deren Metallsalzen mit N-substituierten Halogenalkylamineu haften jedoch in der technischen Darstellung verschiedene Mängel an.
Die hier zur Anwendung gelangenden freien Basen der N-substituierten Halogenalkylamine stellen Körper dar, welche sehr leicht polymerisieren und als Haut- und Augenreirstoffe das Arbeiten im grösseren Massstab lästig und gefährlich gestalten. Auch müssen diese freien Basen durch Freisetzung, z. B. aus ihren Chlorhydraten, welche bei der lierstellung direkt resultieren, erst gewonnen werden was ein GefahrensmBment und einen zusätzlichen Apparate-und Arbeitsaufwand mit sich bringt. Dasselbe gilt natürlich auch für die Verwendung von metallischem Natrium im Betrieb.
Es ist nun gefunden worden, dass es möglich ist, die 4-Amino-2-oxybenzoesäure auf eine technisch sehr einfache Weise und in ausgezeichneter Ausbeute zum Diäthylaminoäthylester zu verestern. Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass 4-Amino-2-oxybenzoesäure mit einem Salz eines Diäthylaminoäthylhalogenids in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalicarbonats zur Reaktion gebracht wird.
Als Löstmgsmittel sind z. B. Aceton, Methyläthylketon, Isopropanol besonders geeignet. Als Salze der Diäthylaminoäthylhalogenide verwendet man vorteilhaft die entsprechenden Hydrohalogenide, beispielsweise also das Hydrochlorid des Diäthylaminoäthylchlorids.
Weiterhin ist die Durchführung der Reaktion bei erhöhter Temperaturevorteilhaft. Die reagierenden Körper werden in molekularem Verhältnis oder mit einem geringen Überschuss einer der Komponenten, vorzugsweise von Alkalicarbonat, verwendet. Der glatte Verlauf dieser Reaktion konnte nicht vorausgesehen werden, da im Gegensatz zu der 4-Amino-2-oxybenzoesäure z. B. die 4-Aminobenzoesäure unter diesen Bedingungen sich praktisch nicht verestern lässt und ein uneinheitliches Produkt erhalten wird, aus dem sich nur verschwindende Mengen des gewünschten Esters isolieren lassen.
Auch Ester vieler anderer einfacherer Carbonsäuren sind auf diese Weise nicht zugänglich, und bei der 4 Amino-2-oxybenzoesäure war dies um so mehr überraschend, als eine Substituiernng sowohl in der Amino- als auch in der Oxygruppe zu erwarten war.
Der grosse technische Vorteil der beschriebenen Methode besteht darin, dass
1. freie 4-Amino-2-oxybenzoesäure, also ein billiges Handelsprodukt verwendet werden kann;
2. die Diäthylaminoäthylhalogenide direkt als Hydrohalogenide, wie sie bei der Halogenierung von Diäthylaminoäthanol entstehen, ohne weitere Manipulation zur Reaktion gebracht werden können, wodurch jedes Gefahrenmoment ausgeschlossen wird;
3. als Kondensationsmittel billige Alkalicarbonate dienen können und kein Gebrauch von metallischem Natrium - gemacht werden muss;
4. der Ester in so reiner Form resultiert, dass er, gegebenenfalls nach Abtrennung der Mineralsalze, aus dem Reaktionsgemisch unter Überführung in das Hydrochlorid kristallin isoliert werden kann.
Die Ersparnisse an apparativer Einrichtung und an chemischen Manipulationen, wel che die Methode ermöglicht, stellen einen neuen technischen Effekt dar, um so mehr, als die Ausbeute des resultierenden Produktes ausgezeichnet ist und diejenige vieler angegebener Methoden übertrifft.
Beispiet:
153 g 4-Amino-2-oxybenzoesäure werden in 2500 cm5 trockenem Aceton suspendiert und 175 g Diäthylaminoäthylchlorid-Hydrochlorid und 250 g Pottasche als Pulver zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dieser Zeit wird erkalten gelassen und filtriert. Zu der klaren Lösung setzt man nun unter Kühlen und Rühren isopropanolische Salzsäure zu, bis die Reaktion gerade sauer auf Laekmus wird. Es fällt ein Niederschlag aus, welcher bald kristallin wird. Nach einiger Zeit wird abfiltriert und mit etwas Aceton nachgewaschen. Das Produkt, welches bei 150-1526C schmilzt, wird aus 1 Liter Äthanol umkristallisiert.
Man erhält etwa 200 g des Rydrochlorids des Diäthylaminoäthylesters der 4-Amino-2-oxybenzoesäure als weisse, in Wasser leicht lösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 154" C (etwa 70 /o der Theorie).
Process for the preparation of a basic ester of 4-amino-2-oxybenzoic acid.
The esters of 4-amino-2-oxybenzoic acid with N-substituted amino alcohols have valuable local anesthetic properties (Swiss Patent No. 270986, 1948). In the course of time, various routes have been indicated in the literature which should lead to these esters, both starting directly from 4-amino-2-oxybenzoic acid and from 4-nitro-2-oxybenzoic acid with subsequent reduction of the nitro group. The nitro acid route is less suitable for industrial production, since this acid is relatively difficult to access and 4-amino-2-oxybenzoic acid has been a relatively cheap product produced by large-scale industry for some years.
The variously proposed esterification with amino alcohols in the presence of sulfuric acid practically does not achieve the goal, since the yields are low, e.g. B. in the case of diethylaminoethyl ester is only 36 O / o (see Ber. 84, p. 739). In addition, the work-up of the reaction mixture is laborious because of the large amount of sulfuric acid required and requires extraction of the base with a solvent.
The transesterification process, which z. B. in the case of the diethylaminoethyl ester of 4 aminobenzoic acid (procaine) is carried out industrially, surprisingly fails completely with 4-amino-2-oxybenzoic acid and gives only insignificant yields of the desired product. (See Clinton et al.
J. Am. Chem. Soc. 73, 5. 3675 [1951l.)
In order to avoid the difficulties just mentioned, it has even been proposed to carry out the preparation of the alkamine esters in two stages, by first esterifying them with halogen alcohols, since the latter are easier to prepare, and then reacting them with secondary amines. This way, however, means a not inconsiderable complication in terms of operation and apparatus.
The cheapest way of esterifying 4-amino-2-oxybenzoic acid with N-substituted amino alcohols, which leads to satisfactory results and therefore also appears suitable for industrial purposes, is to react 4-amino-2-oxybenzoic acid or its metal salts with N -substituier th haloalkylamines. (Swiss Patent No. 270986, 1948.) The implementation of the free acid with z. B. (: chloroethyl diethylamine provides the desired ester, while e.g. 4-aminobenzoic acid does not achieve the goal under the same conditions. Significantly better yields are achieved if, instead of allowing the free 4-amino-2-oxybenzoic acid to react , starts from the metal salts.
B. contains the usual sodium salt of 4-amino-2oxybenzoic acid crystal water and the drying is difficult, an application is not advantageous. The goal is better achieved if the metal salt is produced anhydrous in an organic solvent, e.g. B. can react by reacting with sodium or sodium alcoholate and subsequently with the N-substituted haloalkylamines. The technically feasible methods of converting 4-amino-2-oxybenzoic acid or its metal salts with N-substituted haloalkylamines, however, have various deficiencies.
The free bases of the N-substituted haloalkylamines used here represent bodies which polymerize very easily and, as skin and eye irritants, make working on a larger scale bothersome and dangerous. These free bases must also be released by release, e.g. B. from their chlorohydrates, which result directly from the preparation, are only obtained, which entails a hazardous substance and additional equipment and work. The same naturally also applies to the use of metallic sodium in operation.
It has now been found that it is possible to esterify 4-amino-2-oxybenzoic acid in a technically very simple manner and in excellent yield to give diethylaminoethyl ester. The new process is characterized in that 4-amino-2-oxybenzoic acid is reacted with a salt of a diethylaminoethyl halide in an anhydrous organic solvent in the presence of an alkali metal carbonate.
As solvents are z. B. acetone, methyl ethyl ketone, isopropanol are particularly suitable. The corresponding hydrohalides, for example the hydrochloride of diethylaminoethyl chloride, are advantageously used as salts of the diethylaminoethyl halides.
It is also advantageous to carry out the reaction at an elevated temperature. The reacting bodies are used in a molecular ratio or with a slight excess of one of the components, preferably of alkali carbonate. The smooth course of this reaction could not be foreseen, since in contrast to the 4-amino-2-oxybenzoic acid z. B. 4-aminobenzoic acid can practically not be esterified under these conditions and a non-uniform product is obtained from which only negligible amounts of the desired ester can be isolated.
Esters of many other simpler carboxylic acids are also not accessible in this way, and in the case of 4-amino-2-oxybenzoic acid this was all the more surprising as substitution in both the amino and the oxy group was to be expected.
The great technical advantage of the method described is that
1. Free 4-amino-2-oxybenzoic acid, so a cheap commercial product can be used;
2. The diethylaminoethyl halides can be reacted directly as hydrohalides, such as are formed in the halogenation of diethylaminoethanol, without further manipulation, whereby every element of danger is excluded;
3. Inexpensive alkali metal carbonates can serve as condensation agents and no use of metallic sodium has to be made;
4. The ester results in such a pure form that it can be isolated in crystalline form from the reaction mixture with conversion into the hydrochloride, if appropriate after separation of the mineral salts.
The savings in apparatus and chemical manipulations, which the method enables, represent a new technical effect, all the more so as the yield of the resulting product is excellent and exceeds that of many specified methods.
Example:
153 g of 4-amino-2-oxybenzoic acid are suspended in 2500 cm5 of dry acetone and 175 g of diethylaminoethyl chloride hydrochloride and 250 g of potash are added as a powder. The mixture is refluxed with stirring for 20 hours. After this time it is left to cool and filtered. Isopropanolic hydrochloric acid is then added to the clear solution with cooling and stirring until the reaction just becomes acidic to Laekmus. A precipitate separates out, which soon becomes crystalline. After a while, it is filtered off and washed with a little acetone. The product, which melts at 150-1526C, is recrystallized from 1 liter of ethanol.
About 200 g of the hydrochloride of the diethylaminoethyl ester of 4-amino-2-oxybenzoic acid are obtained as white crystals which are readily soluble in water and have a melting point of 154 ° C. (about 70% of theory).