DE932613C

DE932613C - Process for the conversion of 1-phenyl- (or nitrophenyl) -2-amino-1,3-propanediol dererythro form into compounds of threo form

Info

Publication number: DE932613C
Application number: DEL12004A
Authority: DE
Inventors: Gino Dr Chem Carrara
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1952-04-04
Filing date: 1952-04-04
Publication date: 1955-09-05

Description

Verfahren zur Umwandlung von 1-Phenyl-(oder Nitrbphenyl)-2-amino-1, 3-propandiol der erythro-Form in Verbindungen der threo-Form Es ist aus der Literatur ,bekannt, daß gewisse Synthesen des Chloramphenicols [(i)-threo-i-p-Nitrophenyl - 2 - dichlaracetylamino - i, 3 - propandiol] über die Zwischenstufen der Aminoalköhole, i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiol bzw. i-p-Nitrop'henyl-2-amina-i, 3-propandiol, geführt werden, wobei letztere als racemische Gemische der zwei diastereoisomeren Formen erythro und threo erhalten werden. Es ist ebenfalls bekannt, daß nur die entsprechenden threo-Formen dieser Aminoalkohole für die Herstellung des bekannten Antibiotikums benutzt werden können.Process for the conversion of 1-phenyl- (or nitrobhenyl) -2-amino-1, 3-propanediol of the erythro form in compounds of the threo form It is from the literature , known that certain syntheses of chloramphenicol [(i) -threo-i-p-nitrophenyl - 2 - dichlaracetylamino - i, 3 - propanediol] via the intermediate stages of the amino alcohols, i-Phenyl-2-amino-i, 3-propanediol or i-p-Nitrop'henyl-2-amina-i, 3-propanediol, be performed, the latter as racemic mixtures of the two diastereoisomers Forms erythro and threo are obtained. It is also known that only the corresponding threo forms of these amino alcohols for the preparation of the known Antibiotic can be used.

Verfahren für die Umwandlung der erythra- in die threo-Form wurden auch schon beschrieben. Nach der deutschen Patentschrift 876 097 -werden z. B. Phenylacylaminopropandiole mit Thionylchlorid versetzt, wobei sich Chlorwasserstoff entwickelt; die entstandene Lösung wird mit Wasser verdünnt und das Gemisch zum Sieden erhitzt; die Verbindung der threo-Form wird dann nach üblichen Methoden isoliert. .Procedures for the conversion of the erythra- into the threo-form were made also already described. According to German patent specification 876 097 z. B. Phenylacylaminopropanediols mixed with thionyl chloride, during which hydrogen chloride is evolved; the resulting Solution is diluted with water and the mixture is heated to boiling; the connection the threo form is then isolated by conventional methods. .

Dieses Verfahren, das auf einem Ersatz der Hydroxyle durch ein Chloratom beruht, wie unter anderem aus der deutschen Patentschrift 861 839 hervorgeht, hat einige erhebliche Nachteile. Thionylchlorid muß mit besonderer Vorsicht behandelt werden, ist verhältnismäßig teuer und verursacht zuerst eine Chlorwasserstoffentwicklung und in der zweiten Stufe der Reaktion, d. h. nach Verdünnen mit Wasser und Erwärmen, auch eine Entwicklung von schwefliger Säure: die Absorption dieser Gase erfordert besondere Anlagen. Außerdem sind die Ausbeuten etwas niedrig, und die entstandenen Produkte sind oft durch sc'hwefel'haltige Nebenprodukte verunreinigt, so -däß dieses Verfahren für eine technische Ausführung nicht' in Frage kommt.This process involves replacing the hydroxyls with a chlorine atom is based, as can be seen, among other things, from German patent specification 861 839 some significant drawbacks. Thionyl chloride must be handled with special care is relatively expensive and first causes evolution of hydrogen chloride and in the second stage of the reaction, d. H. after diluting with water and heating, also a development of sulphurous acid: the absorption of these gases requires special systems. In addition, the yields and the resulting ones are somewhat low Products are often made with sulfur Contaminated by-products, so -that this method for a technical execution is not 'in question.

Es wurde nun gefunden, daß die Umwandlung der einen in die andere diastereoisomere Form überraschenderweise sehr leicht durchgeführt werden -kann,- nämlich durch N-Acylierung des i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiols der erythro-Form und durch eine nachfolgende Behandlung dieses N-Acyldersvates mit konzentrierter Schwefelsäure, um einen Oxazolinring zu schließen, und, ohne das Zwischenprodukt zu isolieren, durch- Verdünnen der konzentrierten Schwefelsäurelösung mit .Wasser, durch Kochen dieser Lösung und, nach erfolgter Neutralisation, durch Extrahieren des i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiols der threo-Form mit einem . organischen Extraktionsmittel. Die .dabei entstandenen Verbindungen werden mit hohen Ausbeuten und in ausgezeichnetem Reinheitszustand erhalten. Beispiele i. Zog (d, 1)-erythro-i-Phenyl-2-.acetylamnoi, 3 propandiol (F. 107 bis 1o8°), dargestellt .durch N-Acetylierung des i-P'henyl-2-anmino-i, 3@propandiols der erythro-Form mit Acetylchlorid in wasserfreiem Benzol., werden in 35 ccm konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Diese Lösung wird entweder 2 Stunden lang auf einer Temperatur von 5o0 oder 12 Stunden lang bei einer Temperatur von 18 bis 22° (Zimmertemperatur) gehalten. Nachher wird die Lösung mit Wasser auf ein Volumen von 5oo ccm gebracht und dann 2 Stunden lang züm Sieden erhitzt. Nachdem Abkühlen wird vorzugsweise mit Calciumcarbonat neutralisiert; das ausgefallene Galciumsulfat wird durch Filtration getrennt, und das Firtrat wird hierauf nach dem Einengen im Vakuum alkalisch gemacht. Durch Extraktion des alkalisch reagierenden Filtrats mit Äthylacetat oder Äthylalkohol und durch .nachfolgendes Verdampfen des Extraktionsmittels werden 12g i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiol der threo-Form erhalten. Schmelzpunkt 87 bis 88°. Ausbeute 75 % der Theorie.It has now been found that the transformation of one into the other diastereoisomeric form surprisingly can be carried out very easily - namely by N-acylation of i-phenyl-2-amino-1,3-propanediol of the erythro form and by a subsequent treatment of this N-acyl derivative with concentrated Sulfuric acid to close an oxazoline ring, and without the intermediate to isolate by- diluting the concentrated sulfuric acid solution with .water, by boiling this solution and, after neutralization, by extraction of the i-phenyl-2-amino-i, 3-propanediol of the threo form with a. organic extractants. The resulting compounds are in high yields and in excellent Preserved the purity state. Examples i. Zog (d, 1) -erythro-i-phenyl-2-.acetylamnoi, 3 propanediol (m.p. 107 to 108 °), prepared by N-acetylation of i-P'henyl-2-anmino-i, 3 @ propanediols of the erythro form with acetyl chloride in anhydrous benzene., Be dissolved in 35 cc of concentrated sulfuric acid. This solution is either 2 hours at a temperature of 50 or 12 hours at a temperature of Maintained 18 to 22 ° (room temperature). Afterwards the solution is diluted with water Brought volume of 500 ccm and then heated to the boil for 2 hours. After this Cooling is preferably neutralized with calcium carbonate; the precipitated calcium sulfate is separated by filtration, and the Firtrat is then after concentration in the Made vacuum alkaline. By extracting the alkaline reacting filtrate with Ethyl acetate or ethyl alcohol and subsequent evaporation of the extractant 12g of i-phenyl-2-amino-1,3-propanediol of the threo form are obtained. Melting point 87 to 88 °. Yield 75% of theory.

2. 2o g (d, 1)-erythro-i-Phenyl-2-benzoylaminoi, 3-propandiool (F. 157 bis i58°), dargestellt-durch N-Benzoylierung -des i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiols der erythro-Form in : wäßrig-alkalischem Medium mit Benzoylchlorid, werden gemäß Beispiel i mit konzentrierter Schwefelsäure behandelt und. .darauf die so erhaltene Lösung mit-Wasser verdünnt. Die verdünnte schwefelsaure Lösung wird 2- Stunden lang zum Sieden erhitzt, und nach dem Abkühlen wird dann die gebildete Benzoesäure durch Ausschütteln mit Äther abgetrennt. Die wäßnig-saure ösü: "wird im Vakuum eingeengt und. :hierauf alkalisch gemacht und mit Äthylacetat oder Äthylalkohol extrahiert. Durch Einengen des Extraktes werden dann 9 g i-Phenyl-2-aminoi, 3-.propandiol der threo-Form erhalten. Schmelzpunkt 87 bis 88°. Ausbeute 73"/0, der Theorie.2. 2o g (d, 1) -erythro-i-phenyl-2-benzoylaminoi, 3-propanediool ( mp 157 to 158 °), represented-by N-benzoylation -des i-phenyl-2-amino-i, 3-propanediols of the erythro form in: aqueous-alkaline medium with benzoyl chloride are treated according to Example i with concentrated sulfuric acid and. Then the solution thus obtained is diluted with water. The dilute sulfuric acid solution is heated to the boil for 2 hours and, after cooling, the benzoic acid formed is then separated off by shaking with ether. The aqueous acidic solution is concentrated in vacuo and then made alkaline and extracted with ethyl acetate or ethyl alcohol. Concentration of the extract then gives 9 g of i-phenyl-2-amino, 3-propanediol of the threo form. Melting point 87 to 88 °. Yield 73 "/ 0, of theory.

3. 2o g (d, i)-erythro-i-p-Nitrophenyl-2-acetylamino-i, 3-propandsol (F. 193 3 bis i95°), erhalten durch N-Acetylierung des (d, 1)-erythro-i-p-N@itrolyhenyl-2-amino-i, 3-propandiols, werden:, wie im Beispiel i beschrieben, in (d,1)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-amino-i, 3-propandial umgewandelt. F. 142 bis 1440, Ausbeute 13,5 g = 8io/o der Theorie.3. 20 g (d, i) -erythro-i-p-nitrophenyl-2-acetylamino-i, 3-propane sol (M.p. 193 3 to i95 °), obtained by N-acetylation of (d, 1) -erythro-i-p-N @ itrolyhenyl-2-amino-i, 3-propanediols are: as described in example i, in (d, 1) -threo-i-p-nitrophenyl-2-amino-i, 3-propandial converted. M.p. 142 to 1440, yield 13.5 g = 8io / o of theory.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the conversion of i-phenyl- (or nitrophenyl) -2-amino-i, 3 propanediol of the erythro-For..m in compounds of the threo-form, characterized that one is an N = acyl derivative of i-phenyl- (or nitrophenyl) -2-amino-i, 3-.propanediol the erythro form with concentrated sulfuric acid to form the oxazoline body treated, the resulting solution diluted with water and heated to boiling until the Oxazolinri.ng split and the acyl residue is split off, and that one, off the i-phenyl- (or nitrophenyl) -2-ami.no-i "# 3-propanediol of the threo form of the acidic solution wins what is expedient by neutralizing the cooled acidic solution with Calcium carbonate, separation of the precipitated calcium sulfate, concentration of the filtrate and extracting the alkalized solution with an organic solvent and evaporation of the solvent occurs. .

2. The method according to claim i, characterized characterized in that the N-acyl derivative! in concentrated sulfuric acid for 2 hours is held at 5o0 for a long time.

3. The method according to claim i, characterized in that .that the N-acyl derivative in concentrated sulfuric acid for 12 hours at room temperature is held. q ..

Process according to claim i, characterized in that the. dilute sulfuric acid solution heated to boiling for 2 hours.

5. Procedure according to Claim i, characterized in that the extraction is carried out with ethyl acetate. .

6. The method according to claim i; characterized in that the extraction executes with ethyl alcohol.