DE878656C

DE878656C - Process for the preparation of haloacetamidodiols

Info

Publication number: DE878656C
Application number: DEP5817A
Authority: DE
Inventors: Marie-Jo Sullivan
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Filing date: 1951-07-03
Publication date: 1953-06-05

Description

Verfahren zur Herstellung von Halogenacetamidodiolen Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von Halogenacetamidodiölen der allgemeinen Formel Es ist für den Sachkundigen ersichtlich, daB die Produkte nach der Erfindung und die zu ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsstoffe in diastereomeren sowie auch in optisch isomeren Formen vorkommen. Die vorliegende Erfindung beschäftigt sich mit Verbindungen, die die pseudo-diastereomere Form haben. Der hier verwendete Begriff pseudo ist synonym mit der Bezeichnung threo, der auch von den Chemikern gebraucht wird, wenn auf die besondere hier betrachtete diastereomere Form Bezug genommen wird. Die pseudo-Diastereomeren (später abgekürzt in V-Form) sind solche Verbindungen, in denen die beiden am stärksten polaren Gruppen an den asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf entgegengesetzten Seiten der Ebene der beiden Kohlenstoffatome liegen.Process for the preparation of haloacetamidodiols The invention relates to processes for the preparation of haloacetamidodiols of the general formula It is evident to the expert that the products according to the invention and the starting materials used for their production occur in diastereomeric and also in optically isomeric forms. The present invention is concerned with compounds that are in the pseudo-diastereomeric form. The term pseudo used here is synonymous with the term threo, which is also used by chemists when reference is made to the particular diastereomeric form considered here. The pseudo-diastereomers (later abbreviated to V-form) are those compounds in which the two most polar groups on the asymmetric carbon atoms are on opposite sides of the plane of the two carbon atoms.

Wegen der Schwierigkeit der Darstellung der optischen und diastereomeren Formen in graphischen Formeln werden die üblichen Strukturformeln in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet, und es wird unter der Formel ein Hinweis angebracht, um die diastereomere und optische Konfiguration zu kennzeichnen. Wenn keine optische Bezeichnung verwendet wird, so ist damit gemeint, daß die Formel in ihrem allgemeinen Sinn auszulegen ist, d. h. daß sie die einzelnen 1- und d-optischen Isomere sowie auch das racemische Gemisch umfaßt.Because of the difficulty of representing the optical and diastereomeric Shapes in graphic formulas become the common structural formulas in the description and used in the claims, and a reference is made under the formula, around to indicate the diastereomeric and optical configuration. If not an optical one Designation is used, it is meant that the formula in its general Meaning is to be interpreted, d. H. that they have the individual 1- and d-optical isomers as well also includes the racemic mixture.

Nach der Erfindung werden Halogenacetamidodiole der allgemeinen Formel durch direkte oder stufenweise Halogenacetylierung eines Aminodiols der Formel hergestellt. Die direkte Halogenacetylieiüng des Aminodiols, d. h. die Einführung von zwei gleichen Halogenacetylgruppen zur gleichen Zeit wird, durchgeführt, indem man das Aminodiol mit einem Halogenessigsäureanhydrid bei niedriger Temperatur umsetzt. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser durchgeführt werden. Wenn sie ohne Wasser durchgeführt wird, soll die Temperatur unter etwa 6o° gehalten werden, und große Überschüsse an Acylierungsmittel sollen vermieden werden. Im allgemeinen braucht das Reaktionsgemisch nur etwa io Minuten auf 4o bis So' erhitzt zu werden, um die Reaktion zu bewerkstelligen. Wenn die Reaktion in Gegenwart von Wasser durchgeführt wird, ist es vorzuziehen, einen alkalischen Katalysator, z. B. ein Alkalisalz einer organischen Säure oder ein Alkali- oder Erdalkalibicarbonat oder -carbonat, zu verwenden.According to the invention, haloacetamidodiols of the general formula by direct or stepwise halogen acetylation of an aminodiol of the formula manufactured. The direct haloacetylation of the aminodiol, ie the introduction of two identical haloacetyl groups at the same time, is carried out by reacting the aminodiol with a haloacetic anhydride at a low temperature. The reaction can be carried out in the presence or absence of water. If it is carried out without water, the temperature should be kept below about 60 ° and large excesses of acylating agent should be avoided. In general, the reaction mixture only needs to be heated to 40 to 50 minutes for about 10 minutes to bring about the reaction. When the reaction is carried out in the presence of water, it is preferable to use an alkaline catalyst, e.g. B. an alkali salt of an organic acid or an alkali or alkaline earth bicarbonate or carbonate to be used.

Wenn an den beiden Stickstoffatomen verschiedene Halogenacetylgruppen gewünscht werden, wird die Halogenacetylierung stufenweise durchgeführt. Diese Methode kann auch angewendet werden, wenn die Halogenacetylgruppen die gleichen sind, aber es ist dann gewöhnlich zweckmäßig; die direkte oben beschriebene Halogenacetyherung anzuwenden.If there are different haloacetyl groups on the two nitrogen atoms If desired, the haloacetylation is carried out in stages. This method can also be applied when the haloacetyl groups are the same, but it is then usually expedient; the direct halogen acetylation described above apply.

Bei stufenweiser Durchführung ist es möglich, zunächst erst in die aliphatische oder aromatische Aminogruppe eine Halogenacetylgruppe einzuführen. Es ist wegen der verhältnismäßig großen Unbeständigkeit der yp-i-p-Aminophenyl-2-halogenacetamidopropan-i, 3-diole vorzuziehen, zuerst in die aromatische Aminogruppe die Halogenacetylgruppe einzuführen. Bei selektiver Halogenacetylierung an der aromatischen Aminogruppe wird das V-i-p-Aminophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol mit dem Anhydrid oder Halogenid einer Halogenessigsäure in Gegenwart von Wasser und mindestens einem Äquivalent einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und ähnlichen Säuren, umgesetzt. Das so erhaltene Produkt ist ein Mineralsäuresalz des yp-i-p-Halogenacetarnidophenyl-2-aminopropan-i, 3-diols. Um diese Verbindung in das gewünschte V-i-p-Halogenacet amidophenyl - 2 - halogenacetamidopropan - i , 3 - diol überzuführen, wird das Salz neutralisiert und die freie Base mit einem niederen Alkylester der Halogenessigsäure in Abwesenheit von Wasser umgesetzt. Im allgemeinen ist es sehr zweckmäßig, sowohl die Neutralisation als auch die Halogenacetylierung gleichzeitig durchzuführen, indem man das mineralsaure Salz von yp-i-Halogenacetamidophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, löst, das mindestens ein Äquivalent eines Alkalialkoxydes enthält, und dann das Gemisch mit einem niederen Alkylester einer Halogenessigsäure behandelt. Die Temperatur während der ersten Stufe der Halogenacetylierung wird vorzugsweise unter etwa 35° gehalten, während in der letzten Stufe der Halogenacetylierung eine Temperatur bis etwa ioo° angewendet werden kann. In der letzten Halogenacetylierungsstufe werden jedoch die besten Ergebnisse erzielt, wenn man die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über etwa 35° ansteigen läßt. Anstatt zur letzten Halogenacetylierung einen Alkylester einer Halogenessigsäure als Acylierungsmittel zu verwenden, kann man ein Halogenid oder Anhydrid der Halogenessigsäure verwenden. In diesem Fall wird die Reaktion bevorzugt in Abwesenheit von Wasser bei einer relativ niedrigen Temperatur durchgeführt. Falls gewünscht, kann das Anhydrid auch in Gegenwart von Wasser, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators, angewendet werden.If it is carried out in stages, it is possible to start with the aliphatic or aromatic amino group to introduce a haloacetyl group. It is because of the relatively great instability of yp-i-p-aminophenyl-2-haloacetamidopropane-i, 3-diols are preferred, first in the aromatic amino group the haloacetyl group to introduce. With selective halogen acetylation on the aromatic amino group the V-i-p-aminophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol with the anhydride or halide a haloacetic acid in the presence of water and at least one equivalent a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and the like Acids, implemented. The product thus obtained is a mineral acid salt of yp-i-p-haloacetarnidophenyl-2-aminopropane-i, 3-diols. To convert this compound into the desired V-i-p-haloacet amidophenyl - 2 - Conveying halogenacetamidopropane - i, 3 - diol, the salt is neutralized and the free base with a lower alkyl ester of haloacetic acid in the absence implemented by water. In general it is very convenient to do both the neutralization and to carry out the haloacetylation simultaneously by adding the mineral acid Salt of yp-i-haloacetamidophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol in an anhydrous organic solvent, such as methanol, ethanol or isopropanol, dissolves that at least contains one equivalent of an alkali alkoxide, and then the mixture with a lower one Treated alkyl ester of a haloacetic acid. The temperature during the first The haloacetylation stage is preferably maintained below about 35 ° during in the last stage of the halogen acetylation, a temperature of up to about 100 ° is used can be. However, the final haloacetylation step gives the best results achieved if the temperature of the reaction mixture does not rise above about 35 ° leaves. Instead of the final haloacetylation, an alkyl ester of a haloacetic acid To use as acylating agent, one can use a halide or anhydride of haloacetic acid use. In this case, the reaction is preferred in the absence of water carried out at a relatively low temperature. If desired, the anhydride can be used also in the presence of water, preferably in the presence of a basic catalyst, be applied.

Um zunächst in die aliphatische Aminogruppe und dann in die aromatische Aminogruppe eine Halogenacetylgruppe einzuführen, wird das yp-i-p-Aminophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol zunächst mit einem niederen Alkylester einer Halogenessigsäure unter wasserfreien Bedingungen umgesetzt. Die Temperatur während der Umsetzung soll nicht über etwa ioo° betragen. Ein Lösungsmittel ist nicht erforderlich, kann aber gewünschtenfalls angewendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylacetat u. dgl. Die zweite Stufe, -die Halogenacetylierung des y-i-p-Aminophenyl-2-halogenacetamidopropan-i, 3-diols, wird durchgeführt, indem man die vorgenannte Verbindung mit einem Halogenessigsäureanhydrid unter den Bedingungen, wie sie für die direkte Halogenacetylierung beider Aminogruppen angewendet werden, umsetzt.First to the aliphatic amino group and then to the aromatic To introduce a halogenoacetyl group, the yp-i-p-aminophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol initially with a lower alkyl ester of a haloacetic acid under anhydrous Conditions implemented. The temperature during the reaction should not exceed about ioo °. A solvent is not required, but can if desired be applied. Suitable solvents are methanol, ethanol, isopropanol, Ethyl acetate and the like. The second stage, -the haloacetylation of y-i-p-aminophenyl-2-haloacetamidopropane-i, 3-diol, is carried out by reacting the aforesaid compound with a haloacetic anhydride under the conditions as they are for direct halogen acetylation both amino groups are used, converts.

Die Erfindungsprodukte sind wertvolle Antibiotika. Sie sind geschmacklos und können auf oralem Wege verabreicht werden. Das Fehlen eines Geschmacks ist von besonderer Bedeutung, wenn die Produkte Kindern oder Patienten verabreicht werden, die nicht imstande sind, Kapseln zu schlucken.The products of the invention are valuable antibiotics. You are tasteless and can be administered by the oral route. The lack of a taste is of of particular importance if the products are administered to children or patients, who are unable to swallow capsules.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.The invention is illustrated by the following examples.

Beispiel i a) 173 g Dichloressigsäureanhy drid werden langsam in 33 g 1-zp-i-p Aminophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, suspendiert in 750 ccm Äthylacetat, gegeben. Die O il O OH NH-C-CHCh CLCH-C-NH-@' `- CH -CH-CH20H b) 8 g 1-#ti-i-p-Aminophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol 1 1-y'-Form und 7 g Methyldichloracetat werden in absolutem Methanol gelöst, und die Lösung wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt, der Rückstand wird in 50 ccm absolutem Äthanol gelöst und mit alkoholischem Chlorwasserstoff angesäuert. Das sich abscheidende 1-yp-i-p-Aminophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol-Hydrochlorid wird gesammelt, mit wasserfreiem Äther gewaschen und sofort im Vakuum getrocknet. Die Verbindung ist ziemlich instabil und schmilzt bei etwa ioo' unter Zersetzung. Seine Formel ist 0 Il OH NH-C-CHCh HCl - NH.-@=-CH-CH-CH.OH 1-yj-Form kann durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus absolutem Äthanol und Isopropanol gereinigt werden.Example ia) 173 g of dichloroacetic anhydride are slowly added to 33 g of 1-zp-ip aminophenyl-2-aminopropane-1,3-diol, suspended in 750 cc of ethyl acetate. the O il O OH NH-C-CHCh CLCH-C-NH- @ '''- CH -CH-CH20H b) 8 g of 1- # ti-ip-aminophenyl-2-aminopropane-1,3-diol 11-y'-form and 7 g of methyl dichloroacetate are dissolved in absolute methanol and the solution is refluxed for 15 minutes. The solvent is removed by vacuum distillation, the residue is dissolved in 50 cc of absolute ethanol and acidified with alcoholic hydrogen chloride. The 1-yp-ip-aminophenyl-2-dichloroacetamidopropane-1,3-diol hydrochloride which separates out is collected, washed with anhydrous ether and immediately dried in vacuo. The compound is rather unstable and melts at about ioo 'with decomposition. His Formula is 0 Il OH NH-C-CHCh HCl - NH.-@=-CH-CH-CH.OH 1-yj form can be purified by recrystallization from a mixture of absolute ethanol and isopropanol.

0,746 g 1-yri-p-Dichloracetamidophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol-Hydrochlorid werden in 25 ccm absolutem Äthanol gelöst, und es wird eine Lösung aus 0,053 g Natrium in 25 ccm absolutem Äthanol zugefügt und die entstehende Fällung von Natriumchlorid durch Filtration entfernt. o,372. g Methyldichloracetat werden zum Filtrat gegeben, und man läBt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 48 Stunden stehen. Das Lösungsmittel wird durch Vakuum-Temperatur steigt auf etwa 50', und das Gemisch wird etwa io Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand mit Petroläther gewaschen.. Der unlösliche Rückstand wird in 11 5o°/oigem Aceton gelöst und die Lösung mit Natronlauge auf PH 7 eingestellt. Man läßt die Lösung über Nacht bei io' stehen und dampft sie dann im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 200 ccm Wasser und dann mit Petroläther gewaschen. Das so erhaltene rohe 1-yp-i-p-Dichlorac(--tamidophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol kann, falls gewünscht, durch Umkristallisation aus 5o°oigem F"# 28 Äthanol gereinigt werden; F.174 bis i75'; #-J D = + 10,92' in absolutem Alkohol. Die Formel dieser Verbindung ist c) 5,27 g Dichloressigsäureanhydrid werden langsam bei 15' in eine Lösung aus 3,66 g 1-yri-p-Aminophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, 25 ccm Wasser und io ccm 2 n-Salzsäure gegeben, und das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden verworfen, und die wäßrige Phase wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende viskose Öl wird in absolutem Äthanol aufgenommen und die Lösung mit alkoholischem Chlorwasserstoff angesäuert. Isopropanol wird zum Gemisch zugegeben, und das Äthanol wird durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird abgekühlt und das kristalline 1-V-i-p-Dichloracetamidophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol-Hydrochlorid gesammelt. Diese Verbindung der Formel destillation entfernt und der Rückstand mit Petroläther digeriert. Das rohe 1-V-i-p-Dichloracetamidophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol wird gesammelt und durch Umkristallisation aus wäBrigem Äthanol gereinigt; F. 174 bis 175'.0.746 g of 1-yri-p-dichloroacetamidophenyl-2-aminopropane-1,3-diol hydrochloride are dissolved in 25 cc of absolute ethanol, and a solution of 0.053 g of sodium in 25 cc of absolute ethanol is added and the resulting precipitation of sodium chloride removed by filtration. o, 372. g of methyl dichloroacetate are added to the filtrate, and the reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 48 hours. The solvent is increased by vacuum temperature to about 50 'and the mixture is held at this temperature for about 10 minutes. The solvent is removed by vacuum distillation and the residue is washed with petroleum ether. The insoluble residue is dissolved in 11 50% acetone and the solution is adjusted to pH 7 with sodium hydroxide solution. The solution is left to stand overnight at 10 'and then evaporated to dryness in vacuo. The residue is washed with 200 cc of water and then with petroleum ether. The crude 1-yp-ip-dichlorac (- tamidophenyl-2-dichloroacetamidopropane-1,3-diol obtained in this way can, if desired, be purified by recrystallization from 50 ° F "# 28 ethanol; F. 174 to 175 ';# -J D = + 10.92 'in absolute alcohol. The formula of this compound is c) 5.27 g of dichloroacetic anhydride are slowly added at 15' to a solution of 3.66 g of 1-yri-p-aminophenyl-2- aminopropane-i, 3-diol, 25 cc of water and 10 cc of 2N hydrochloric acid are added, and the mixture is left to stand for 15 minutes at room temperature The remaining viscous oil is taken up in absolute ethanol and the solution acidified with alcoholic hydrogen chloride. Isopropanol is added to the mixture and the ethanol is removed by distillation. The residue is cooled and the crystalline 1-Vip-dichloroacetamidophenyl-2-aminopropane -i, 3-diol hydrochloride ge collects. This compound of the formula is removed by distillation and the residue is digested with petroleum ether. The crude 1-Vip-dichloroacetamidophenyl-2-dichloroacetamidopropane-i, 3-diol is collected and purified by recrystallization from aqueous ethanol; F. 174 to 175 '.

Beispiel 2 0,7q.6 g 1-yp-i-p-Dichloracetamidophenyl-2-aMinopropan-i, 3-diol-Hydrochlorid (hergestellt wie in Beispiel i c beschrieben), gelöst in 25 ccm absolutem Äthanol, werden in eine Lösung von 0,053 g Natrium in 25 ccm absolutemÄthanol gegeben. Das ausfallende Natriumchlorid wird durch Filtration entfernt, und o,6 g Methyldibromacetat werden zum Filtrat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Dampfbad 45 Minuten erhitzt, und dann wird das Lösungsmittel ist eine weiße kristalline Masse. Sie kann durch Umkristallisation aus 5o°/Qigem Äthanol gereinigt werden. Beispiel 3 7,65g Difluoressigsäureanhydrid werden langsam unter Rühren bei io° in eine Lösung aus 7,23 g 1-V-i-p-Aminophenyl-2-arrinopropan-i, 3-diol, 50 ccm Wasser und 2o ccm 2 n -Salzsäure gegeben. Man läßt das Gemisch bei Raumtemperatur 15 Minuten stehen, extrahiert es mit Äther und verwirft die Ätherextrakte. 1,4 g 1-yp-i-p-Difluoracetamidophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol-Hydrochlorid in 25 ccm absolutem Äthanol werden zu o,ii g Natrium, gelöst in 25 ccm absolutem Äthanol, gegeben. Das Natriumchlorid wird durch Filtration entfernt und das Äthanol schnell aus der Lösung unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in 2o ccm Äthylacetat aufgenommen und das Gemisch auf o° gekühlt. o,5 ccm Jodacetylchlorid werden in kleinen Anteilen unter 0 11 0 OH NH-C-HC2J F,CH-C-NH_CD- CH-CH-CH20H 1-V-Form. Beispiel 4 86 g Dichloracetessigsäureanhydrid werden langsam unter Rühren zu 16,7 g dl-yp-i-p-Arninophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol in 400 ccm Äthylacetat gegeben. Man läßt dieTemperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 4o° ansteigen, und hält sie bei dieser Temperatur etwa io Minuten. Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und die unlösliche Masse, die aus 1-V-i-p-Dichloracetamidophenyl-2-dibromacetamidopropan-i, 3-diol besteht, gesammelt. Die Verbindung der Formel Die wäßrige Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in wasserfreiem Isopropanol aufgenommen. Etwas Isopropanol wird durch Destillation entfernt und der Rückstand mit in wasserfreiem Propanol gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert. Das sich abscheidende 1-yp-i-p-Difluoracetamidophenyl-2-aminopropan-i,3-diol-Hy drochlorid wird gesammelt und durch Umkristallisation aus einem wasserfreien Gemisch aus Isopropanol und Äthanol gereinigt. Die Formel dieser Verbindung ist Rühren im Verlauf von io Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde stehengelassen und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit o,i n-Schwefelsäure gewaschen und das unlösliche 1-V-i-p-Difluoracetamidophenyl-2-jodacetamidopropan-i, 3-diol durch mehrfache Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol gereinigt. Seine Formel ist mit Petroläther gewaschen. Das unlösliche Material wird gesammelt, in 5oo ccm 5o°/aigem wäßrigem Aceton gelöst, und der pli-Wert der Lösung mit Natronlauge auf 7 eingestellt. Die Lösung wird über Nacht bei io° stehengelassen und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene rohe dl-V-i-p-Dichloracetamidophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol wird durch Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol gereinigt. Seine Formel ist Die als Ausgangsstoffe bei der Durchführung der Erfindung verwendeten V-i-p-Aminophenyl-2-aminopropan-i, 3-diole können durch Reduktion der entsprechenden V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-1, 3-diole hergestellt werden. Zum Beispiel kann 1-V-i-p-Aminophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, das in den Beispielen i und 3 als Ausgangsmaterial verwendet wird, wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch aus 25 g 1-V-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, 2,3 g Palladium auf Holzkohle als Hydrierungskatalysator und 500 ccm absolutem Methanol werden in einen Hydrierkolben eingebracht und mit Wasserstoff bei etwa 3,5 at geschüttelt. Die Reaktion ist stark exotherm, und 0,36 Mol Wasserstoff werden innerhalb 1/2 Stunde absorbiert. Das Gemisch wird abgekühlt, der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus 1-V-i-p-Aminophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, das durch Umkristallisation aus 5o°/oigem Äthanol gereinigt werden kann; F. 134 bis 136°.Example 2 0.7q.6 g of 1-yp-ip-dichloroacetamidophenyl-2-aminopropane-1,3-diol hydrochloride (prepared as described in Example ic), dissolved in 25 cc of absolute ethanol, are dissolved in a solution of 0.053 g Sodium in 25 cc of absolute ethanol. The precipitated sodium chloride is removed by filtration, and 0.6 g of methyl dibromoacetate are added to the filtrate. The reaction mixture is heated on the steam bath for 45 minutes and then the solvent is added is a white crystalline mass. It can be purified by recrystallization from 50% ethanol. EXAMPLE 3 7.65 g of difluoroacetic anhydride are slowly added to a solution of 7.23 g of 1-Vip-aminophenyl-2-arrinopropane-i, 3-diol, 50 ccm of water and 20 ccm of 2N hydrochloric acid at 10 ° with stirring. The mixture is left to stand at room temperature for 15 minutes, it is extracted with ether and the ether extracts are discarded. 1.4 g of 1-yp-ip-difluoroacetamidophenyl-2-aminopropane-1,3-diol hydrochloride in 25 cc of absolute ethanol are added to o, ii g of sodium dissolved in 25 cc of absolute ethanol. The sodium chloride is removed by filtration and the ethanol is quickly evaporated from solution under reduced pressure. The residue is taken up in 2o ccm of ethyl acetate and the mixture is cooled to 0 °. o.5 cc Iodine acetyl chloride are used in small amounts below 0 11th 0 OH NH-C-HC2J F, CH-C-NH- CD -CH-CH-CH 2 O H 1-V shape. Example 4 86 g of dichloroacetoacetic anhydride are slowly added with stirring to 16.7 g of dl-yp-ip-aminophenyl-2-aminopropane-1,3-diol in 400 cc of ethyl acetate. The temperature of the reaction mixture is allowed to rise to about 40 ° and is kept at this temperature for about 10 minutes. The solvent is removed by vacuum distillation and the residue removed by vacuum distillation. The residue is washed with petroleum ether and the insoluble mass, which consists of 1-Vip-dichloroacetamidophenyl-2-dibromoacetamidopropane-1,3-diol, is collected. The compound of the formula The aqueous solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue is taken up in anhydrous isopropanol. Some isopropanol is removed by distillation and the residue is acidified with hydrogen chloride dissolved in anhydrous propanol. The precipitating 1-yp-ip-difluoroacetamidophenyl-2-aminopropane-i, 3-diol-Hydrochloride is collected and purified by recrystallization from an anhydrous mixture of isopropanol and ethanol. The formula of this compound is added to stirring over the course of ten minutes. The reaction mixture is left to stand for 1/2 hour and then evaporated to dryness in vacuo. The residue is washed with o, i n-sulfuric acid and the insoluble 1-Vip-difluoroacetamidophenyl-2-iodoacetamidopropan-i, 3-diol is purified by repeated recrystallization from aqueous ethanol. Its formula is washed with petroleum ether. The insoluble material is collected, dissolved in 500 ccm 50% aqueous acetone, and the pli value of the solution is adjusted to 7 with sodium hydroxide solution. The solution is left to stand overnight at 10 ° and then evaporated to dryness in vacuo. The crude dl-Vip-dichloroacetamidophenyl-2-dichloroacetamidopropane-i, 3-diol obtained in this way is purified by recrystallization from aqueous ethanol. Its formula is The Vip-aminophenyl-2-aminopropane-1,3-diols used as starting materials in carrying out the invention can be prepared by reducing the corresponding Vip-Nitrophenyl-2-aminopropane-1,3-diols. For example, 1-Vip-aminophenyl-2-aminopropane-i, 3-diol, which is used as starting material in Examples i and 3, can be prepared as follows: A mixture of 25 g of 1-Vip-Nitrophenyl-2-aminopropane -i, 3-diol, 2.3 g of palladium on charcoal as the hydrogenation catalyst and 500 ccm of absolute methanol are placed in a hydrogenation flask and shaken with hydrogen at about 3.5 atm. The reaction is strongly exothermic and 0.36 mol of hydrogen is absorbed within 1/2 hour. The mixture is cooled, the catalyst removed by filtration and the filtrate evaporated to dryness in vacuo. The residue consists of 1-Vip-aminophenyl-2-aminopropane-i, 3-diol, which can be purified by recrystallization from 50% ethanol; F. 134 to 136 °.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of haloacetamidodiols of the general formula characterized in that one in the amino groups of aminodiols of the formula simultaneously or gradually introduces haloacetyl groups.

2. The method according to claim i, characterized in that the aminodiols with a haloacetic anhydride reacted at a temperature below about 6o °.

3. The method according to claim i, characterized characterized in that the aminodiols are first treated with an anhydride or halide a haloacetic acid in the presence of water and at least one equivalent Converts mineral acid, the resulting V-i-p-haloacetamidophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol salts neutralized and then the free bases formed with an ester, Reacts anhydride or acid halide of a haloacetic acid. q .. procedure according to Claim i, characterized in that the aminodiols are initially treated with a lower one Reacts alkyl ester of a haloacetic acid under anhydrous conditions and then the yp-i-p-aminophenyl-2-haloacetamidopropane-i, 3-diols formed with a Reacts haloacetic anhydride at a temperature below about 6o °.