Verfahren zur Herstellung kristallisierter Vanillylamide Es ist bekannt,
da,ß im scharf schmeckenden Prinzip des spanischen Pfeffers, dem Decylensäurevanillylamid,
der S,änrerest durch geradkettige, gesättigte und einfach ungesättigte aliphatische
Carbonsäuren von 6 bis 1a C-Atomen ersetzt werden kann, ohne daß ein prinzipieller
Wirkungsverlust damit verbunden ist. Da diese Stoffe außer der Wirkung auf die Geschmacksnerven
nach starke hyperämisierende Eigenschaften für die Haut haben, hat es nicht an Versuchen
gefehlt, sie zu synthetisieren und damit der Therapie zugänglich zu machen. Soweit
diese Versuche den theoretisch einfachsten Weg, den der direkten Kupplung vom, Vanillylamin
und Carbonsäure, verfolgten, scheiterte ihre Durchführung im technischen Ma,ßstabe
regelmäßig an der Kostenfrage, d@a Vanillylamin als freie Base nur durch umständliche
Reinigungsverfahren gewonnen werden kann und die erforderliche Säure: in Form des
Säurechlorids
oder Säureanhydrids zum Einsatz gebracht werden muß. Die Reinigung der Base und
die Herstellung der Säurederivate sind jedoch für die technische Auswertung des
Verfahrens ausschlaggebend. Es kommt hinzu, daß am Zwischenprodukt und Endprodukt
quantitativ erhebliche Verluste eintreten, die ihre Ursache in der leichten Verharxbarkeit
des Amins im basischen Milieu (vgl. dazu Nel s on, J. Amen. Chem. Soc., 41, 1118
[igig])
und in der Bildung von Nebenprodukten bei der Darstellung von. Säurechlorid oder
-anhydr id finden (vgl. dazu S p äth, Darling, B d. 63, 737 [193o]). Es ist daher
keineswegs verwunderlich, daß man neuerdings den vorgezeichneten Weg zur Herstellung
der genannten Säureamide verlassen hat und ihreSynthese über dieKupplung von Guaj.akod
mit Methyllolami,den von aliphatischen Säuren erstrebt, wie es z: B. - -die USA.=Patentschrift
i 503 631 vorsieht, wobei je'doch Endprodukte von urdefinierter, uneinheitlicher-
Zusammensetzung entstehen, deren Reinigung große Schwierigkeiten macht und äußerstun#hefriedigende
Ausbeuten ergibt. Außerdem wird-auch hier -wieder die Darstellung des Säurechlorids
als Zwi.schenp.rodukt verlangt. -Es wurde nun gefunden, daß .man alle vorgenannten
Schwierigkeiten bei der Herstellung der obengenannten Vanillylamidhomolagen umgehen
und diese in sehr hoher Ausbeute erhalten kann, wenn man das nach irgendeinem bekannten
Verfahren, z.B. derRedu'ktion vonVamllin-oxnm mitNatriumamalgam, erhaltene rohe
Vanillylaminhydroahlorid ohne Abtrennung der dabei anfallenden anoTganischsn Salze
mit freier Carbonsäure_ (C0 bis C12) bei Gegenwart eines wassermischbaren, inertenm
U-sungsmittels, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, und einer zur Bindung der am
Amin haftenden" Mineralsäure, ausreichenden Mengen Natriumhydror gencarbonat im
Druckgefäß auf 15o° erhitzt. Es ist dabei nicht erforderlich, daß von .einem der
Reaktionspartner ein nenn:en'swerter Überschuß verwendet wird, sehr wichtig isst
jedoch eine ständige gute Durchmischung des Reaktionsgutes . durch Verwendung eines
Rühr- oder Schüttelautoklavs und eine sorgfältige Trocknung der Komponenten und
des Lösungsmittels.Process for the production of crystallized vanillylamide It is known that ß in the sharp-tasting principle of Spanish pepper, the decylenic acid vanillylamide, the S, other remainder can be replaced by straight-chain, saturated and monounsaturated aliphatic carboxylic acids of 6 to 1a carbon atoms without any loss of effectiveness in principle. Since these substances have strong hyperaemic properties for the skin in addition to their effect on the taste buds, there has been no lack of attempts to synthesize them and thus make them accessible to therapy. Insofar as these attempts followed the theoretically simplest route, the direct coupling of vanillylamine and carboxylic acid, their implementation on a technical scale regularly failed due to the question of cost, namely that vanillylamine as a free base can only be obtained through laborious purification processes and the necessary Acid: must be used in the form of acid chloride or acid anhydride. However, the purification of the base and the preparation of the acid derivatives are decisive for the technical evaluation of the process. There is also the fact that quantitatively considerable losses occur in the intermediate product and the end product, the cause of which is the easy hardenability of the amine in a basic medium (cf. Nelson, J. Amen. Chem. Soc., 41, 11 18 [igig]) ) and in the formation of by-products in the representation of. Find acid chloride or anhydride (cf. S p äth, Darling, B d. 63, 737 [193o]). It is therefore in no way surprising that the route outlined for the preparation of the acid amides mentioned has recently been abandoned and their synthesis is sought via the coupling of Guaj.akod with methyllolami, that of aliphatic acids, as, for example, the USA. = Patent i 503 631 provides, but end products of a previously defined, non-uniform composition arise, the purification of which makes great difficulties and gives extremely unsatisfactory yields. In addition, here too, the preparation of the acid chloride as an intermediate product is required. It has now been found that all the aforementioned difficulties in the production of the above-mentioned vanillylamide homolayers can be avoided and these can be obtained in very high yield if the crude vanillylamine hydroahloride obtained by any known method, for example the reduction of vamllin-oxnm with sodium amalgam, is obtained without separation the resulting organic salts with free carboxylic acid (C0 to C12) in the presence of a water-miscible, inert solvent, e.g. B. dioxane or tetrahydrofuran, and a sufficient amount of sodium hydrogen carbonate to bind the "mineral acid adhering to the amine" is heated to 150 ° in the pressure vessel. What is very important, however, is constant thorough mixing of the reaction mixture by using a stirred or shaking autoclave and careful drying of the components and the solvent.
Es wurde weiter gefunden, daß der Ätherrückstand der rohen'Vanillylamide
durch Chrornato, grapbierung über Aluminiumoxyd auf einfachste Art gereinigt werden
kann., wodurch die sonst übliche, umständliche und verlustreiche Fraktionierung
über die Alkalisalze fortfällt. Nach dem vorgeschlagenen Verfahren wandert das Cap,saicinhomologe
mit dem Lösungsmittel durch die Säule, während geringe Mengen gelbroten. Farbstoffes,
im oberen Rohrteil zurückbleiiben. Die Trennung ist beendet, wenn der Farbstoff
ein Drittel derGe@samtrohrlänge durchlaufen hat. Das` Eluat gibt nach dem Eindampfen
unmittelbar farbloses, kristallines Amid.It was further found that the ether residue of the crude Vanillylamide
can be cleaned in the simplest way by Chrornato, grappling over aluminum oxide
can., whereby the otherwise usual, cumbersome and lossy fractionation
drops out via the alkali salts. According to the proposed method, the cap migrates, homologous to saicin
with the solvent through the column, while small amounts yellow-red. Dye,
remain in the upper part of the pipe. The separation is finished when the dye
has run through a third of the total pipe length. The eluate gives off after evaporation
immediately colorless, crystalline amide.
Beispiele i. Das aus 7o Teilen Väni-llin-oxim durch Reduktion und
anschließende Aufarbeitung hergestellte, sorgfältig getrocknete Rohgemisch von Vannllylam.inhydrochlowid
und anorganischenMineralsalzen wird im Rührautoklav mit goo Teilen Dioxan, 73 Teilen
Nonylsäure und 36 Teilen Natriumhydrogencarbonat versetzt und io Stunden auf 15o°
erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Auto:-klavinhalt, der .unter starkem C 02 Druck
steht und Augen und Bronchien außerordentlich stark reizt, mit 36ooTeilen Wasser
versetzt, mit Salzsäure auf ein p,1 von 4 gebracht und mit Äther ausgeschüttelt.
Der Ätherauszug wind wie üblich. gereinigt und eingedampft, wobei ein zähes, schwachrotgelbes
C31 zurückbleibt. Das C51 wird in der zehnfachen Menge Tetrahydrofuran aufgenommen
und über eine Säule von Aluminiumoxyd chrom:a'togr aphiert. Wenn der Farbstoff ein
Drittel der Gesarntrohrlänge durchlaufen hat, wird der untere, farblose Teil derSäule
abgeschnitten, mehrfach mit Dioxan ausgekocht und das Eluat nach Vereinigung mit
dem Durchlauf eingedampft. Der Einrdampfrückstand kristallisiert beim Stehen im
Kälteschrank spontan durch.Examples i. That from 70 parts of vani-llin-oxime by reduction and
Subsequent work-up produced, carefully dried crude mixture of Vannllylam.inhydrochlowid
and inorganic mineral salts is stirred in a stirred autoclave with goo parts of dioxane, 73 parts
Nonylic acid and 36 parts of sodium hydrogen carbonate are added and the mixture is kept at 150 ° for 10 hours
heated. After cooling down, the car will be: - slave content, the .under strong C 02 pressure
stands and irritates eyes and bronchi extremely strongly, with 36oo parts of water
added, brought to a p, 1 of 4 with hydrochloric acid and extracted with ether.
The ether extract winds as usual. purified and evaporated, leaving a tough, pale red-yellow
C31 remains. The C51 is taken up in ten times the amount of tetrahydrofuran
and over a column of aluminum oxide chrome: a'tographiert. When the dye is a
When a third of the total length of the pipe has passed through, the lower, colorless part of the column becomes
cut off, boiled several times with dioxane and the eluate after combining with
evaporated during the run. The evaporation residue crystallizes on standing in the
Cold cabinet spontaneously.
Ausbeute 93 Teile Nonylsäure-vanillylamid (76 0/ö der theoretischen
Ausbeute, berechnet auf Vanillinoxi,m) vom- F. 42-'-
2. In gleicher Weise
wird ein Ansatz mit go Teilen UndecylensäuTe durchgeführt Das Eluat des Chromatogramms
ergibt 99 Teile Undecyiensäurevanillylamid (74°/o der theoretischen Ausbeute,
berechnet auf Vaaüdlin-oxim) vom F: 5i°.Yield 93 parts of nonylic acid vanillylamide (76% of the theoretical yield, calculated on vanillinoxi, m) from F. 42 -'- 2. A batch is carried out in the same way with 20 parts of undecylenic acid. The eluate of the chromatogram gives 99 parts of undecylenic acid vanillylamide (74% of the theoretical yield, calculated on Vaaudlin oxime) of the F: 51 °.
3. In gleicher Weise wird ein Ansatz mit 61 Teilen Heptylsäure durchgeführt.
Das. Eluat des Chrco, matogramms ergibt 8g - Teile Heptytsäu,revanillylamnd (8o
% der theoretischen Ausbeute, berechnet auf Vanillin;axim) vom F. 6i°.3. A batch with 61 parts of heptylic acid is carried out in the same way.
That. Eluate of the Chrco, matogram results in 8g - parts of heptytic acid, revanillylamnd (8o
% of the theoretical yield, calculated on vanillin; axim) from F. 61 °.