DE2443712C3

DE2443712C3 - Process for the preparation of N-cyclohexyl-N-methyl (2-amino-3 ^ dibromobenzyl) -amine

Info

Publication number: DE2443712C3
Application number: DE19742443712
Authority: DE
Inventors: Kauko Oulu Kurkela (Finnland)
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1974-09-12
Filing date: 1974-09-12
Publication date: 1979-09-27
Also published as: DE2443712B2; DE2443712A1

Description

und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man bei 35 bis 100⁰C 2,4- Dibrom-öKN-methyl-N-cyclohexy l)-amino methyl]-benzoesäure der Formeland its acid addition salts, characterized in that at 35 to 100 ⁰ C 2,4-dibromo-ÖKN-methyl-N-cyclohexyl) -amino methyl] -benzoic acid of the formula

2020th

(ID(ID

mit Stickstoffwasserstoffsäure (HN3) oder einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel, das konzentrierte Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder eine andere starke Säure enthält, umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.with hydrazoic acid (HN3) or a salt of hydrazoic acid in an inert organic solvent, the concentrated sulfuric acid, polyphosphoric acid or another contains strong acid, reacts and the product obtained is optionally converted into an acid addition salt convicted.

2525th

BrBr

CH,CH,

O /-C¹H₂-NO / -C ¹ H ₂ -N

Ci)OIICi) OII

(ID(ID

jojo

r>r>

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-CyclohexyI-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin (Bromhexin)der FormelThe invention relates to a process for the preparation of N-cyclohexyl-N-methyl- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -amine (Bromhexine) of the formula

(I)(I)

und seiner Säureadditionssalze. Bromhexin ist eine bronchosekretolytische Substanz, die außerdem eine hustenstillende Wirkung aufweist, während die Dosierung und die Toxizität sehr gering sind.and its acid addition salts. Bromhexine is a bronchosecretolytic substance that is also a Has cough suppressant effects while the dosage and toxicity are very low.

Die Herstellung von Bromhexin ist beispielsweise in der DF.-PS 11 69 939 beschrieben.The preparation of bromhexine is described in German Pat. No. 1,169,939, for example.

Es wurde nun gefunden, daß sich diese Verbindung auch durch Umsetzung von 2,4-Dibrom-6-[(N-methyl-N-cyclohexyl-aminomethylJ-benzoesäure, die eine neue Substanz ist und der folgenden Formel II entsprichtIt has now been found that this compound can also be obtained by reacting 2,4-dibromo-6 - [(N-methyl-N-cyclohexyl-aminomethylJ-benzoic acid, which is a new substance and corresponds to the following formula II

5050

hl)hl)

mit Stickstoffwasserstoffsäure in Gegenwart einer starken Säure erhalten läßt, wobei die Carboxylgruppe in die Aminogruppe übergeführt wird. Diese Reaktion ist für die Herstellung von Substanzen dieser Art bisher nicht angewandt worden, obwohl die Verbindung der Formel I eine große therapeutische Bedeutung besitzt und bereits zahlreiche Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt sind.can be obtained with hydrazoic acid in the presence of a strong acid, with the carboxyl group is converted into the amino group. This reaction has so far been the case for the production of substances of this type has not been used, although the compound of formula I has great therapeutic importance and numerous processes for their preparation are already known.

Es war zwar bekannt, unsubstituierte oder mono-substituierte aromatische Carbonsäuren mittels der Schmidt-Reaktion mit wechselnden Ausbeuten in die entsprechenden Amine überzuführen, es war jedoch auch bekannt, daß man eine starke Abhängigkeit der Reaktionsgeschwindigkeit und der Ausbeuten von den Substituenten beobachten konnte und aromatische Aminocarbonsäuren, beispielsweise die Anthranilsäure, nicht mit Stickstoffwasserstoffsäure reagieren {s. beispielsweise Chemikerzeitung 79, S. 738 (1955) oder Org. Reactions Bd. Ill, S. 312 und 313 (1946)). in der letztgenannten Literaturstelle wird auch erwähnt, daß heteroaromatische Carbonsäuren, wie Pyriüin-2-carbonsäure, Chinolin-8-carbonsäure und andere Säuren mit Stickstoffwasserstoffsäure nicht reagieren. Es war ferner bekannt, daß beispielsweise 4-Methoxy-hydrozimtsäure noch zufriedenstellend mit Stickstoffwasserstoffsäure reagiert, daß aber die entsprechende Dimethoxy-Verbindung nur noch in minimaler Menge die entsprechende Base ergibt und daß bei einer Trimethoxy-Verbindung die Reaktion überhaupt versagt (Angew. Chemie 45, S. 536 (1932)).Although it was known to be unsubstituted or mono-substituted aromatic carboxylic acids by means of the Schmidt reaction with varying yields in the transfer corresponding amines, but it was also known that there is a strong dependence on the Reaction rate and the yields of the substituents could be observed and aromatic Aminocarboxylic acids, for example anthranilic acid, do not react with hydrazoic acid {s. for example Chemikerzeitung 79, p. 738 (1955) or Org. Reactions Vol. Ill, pp. 312 and 313 (1946)). in the The last-mentioned reference is also mentioned that heteroaromatic carboxylic acids, such as pyriüin-2-carboxylic acid, Quinoline-8-carboxylic acid and other acids do not react with hydrazoic acid. It was also known that, for example, 4-methoxy-hydrocinnamic acid still reacts satisfactorily with hydrazoic acid, but that the corresponding Dimethoxy compound only gives the corresponding base in a minimal amount and that with one Trimethoxy compound fails to react at all (Angew. Chemie 45, p. 536 (1932)).

Es ist daher überaus überraschend, daCt eine Benzoesäure, die in 2- und 4-StelIung durch Bromatome und in 6-Stellung durch einen N-Methyl-N-cyclohexylaminomethylrest substituiert ist, glatt mit Stickstoffwasserstoffsäure reagiert und Ausbeuten bis zu 60% erhalten werden können.It is therefore extremely surprising that a benzoic acid is formed in the 2- and 4-position by bromine atoms and in the 6-position by an N-methyl-N-cyclohexylaminomethyl radical is substituted, reacts smoothly with hydrazoic acid and yields up to 60% can be obtained.

Bei der Umsetzung der Verbindung der Formel Il mit Stickstoffwasserstoffsäure wird als starke Säure bevorzugt konzentrierte Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure verwendet, man kann jedoch auch eine andere starke Säure einsetzen. Da die freie Stickstoffwasserstoffsäure instabil und giftig ist, wurde Natriumazid verwendet, das nach und nach der Reaktionslösung zugefügt wird, wobei die Stickstoffwasserstoffsäure in statu nascendi reagiertWhen the compound of formula II is reacted with hydrazoic acid, the preferred strong acid is concentrated sulfuric acid or polyphosphoric acid is used, but another can be used use strong acid. Since the free hydrazoic acid is unstable and poisonous, sodium azide became used, which is gradually added to the reaction solution, wherein the hydrazoic acid in statu nascendi reacts

Zweckmäßig wird die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, durchgeführt. Die Temperatur wird auf etwa 35 bis 100° C gehalten, wobei die Reaktion schnell abläuft. Die gebildete Base kann gegebenenfalls nach bekannten Methoden in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. The reaction is expediently carried out in an inert organic solvent, for example chloroform, carried out. The temperature is maintained at about 35 to 100 ° C, with the reaction proceeding rapidly. the The base formed can, if appropriate, be converted into an acid addition salt by known methods.

Der Ausgangsstoff II kann aus der 2,4-Dibrom-6-methyl-benzoesäure (F. 162 bis 164° C) erhalten werden, indem man deren Methylgruppe bromiert und anschließend die erhaltene Brommethylverbindung ohne Isolierung mit N-Methyl-cyclohexylamin umsetzt. Der Schmelzpunkt der erhaltenen neuen Verbindung beträgt 277 bis 280° C.The starting material II can be obtained from 2,4-dibromo-6-methyl-benzoic acid (M.p. 162 to 164 ° C) can be obtained by brominating their methyl group and then the bromomethyl compound obtained is reacted with N-methyl-cyclohexylamine without isolation. Of the The melting point of the new compound obtained is 277-280 ° C.

Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung:The following example serves to further explain the invention:

example

20,25 g 2,4-Dibrom-8-[N-methyl-N-cyclohexyl)-aminomethyl]-benzoesäure, 100 ecm konzentrierter Schwefelsäure und 200 ecm Chloroform werden bei 35°C gerührt und 10 g Natriumazid wird bei dieser Temperatur während einer Stunde zugefügt. Danach wird die Mischung 3 Stunden gekocht, dann gekühlt und auf Eis gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Heptan extrahiert und das Heptan abdestilliert. Der Rückstand20.25 g of 2,4-dibromo-8- [N-methyl-N-cyclohexyl) aminomethyl] benzoic acid, 100 ecm of concentrated sulfuric acid and 200 ecm of chloroform are at 35 ° C stirred and 10 g of sodium azide is added at this temperature added over an hour. After that, the mixture is boiled for 3 hours, then cooled and placed on ice poured. The reaction product is extracted with heptane and the heptane is distilled off. The residue

wird in Schwefelsäure gelöst und Salzsäure wird zugefügt, wobei N-Cyclohexy|-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amin Hydrochlorid auskristallisiert. Die Ausbeute beträgt JUg (55% der theor. Menge), Schmelzp.240bis242°Cis dissolved in sulfuric acid and hydrochloric acid becomes added, wherein N-Cyclohexy | -N-methyl- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -amine Hydrochloride crystallized out. The yield is JUg (55% of the theoretical amount), Melting point 240 to 242 ° C

Claims

Claim:

Process for the preparation of a dihaloaminobenzylamine the formula

CH.,

CH, -

NH,

(D(D

IOIO