Procédé de fabrication du 1-phényl-l-(2-pyridyl)-3-diméthyl-aminopropane. La présente invention se rapporte à la fabrication d'alcanes substitués que l'on a constaté être grandement efficaces à l'égard des réactions allergiques provoquées par l'histamine.
On sait que la mise en liberté d'histamine dans les tissus, qui peut être provoquée par quantité d'agents ou d'effets, est la cause principale chez l'homme de nombreuses mani festations allergiques. On a découvert. que cer taines substances de structure chimique très voisine atténuent efficacement les symptômes de nombreuses réactions allergiques. La spéci ficité de ces substances chimiques pour ce qui concerne le traitement des réactions allergi ques a été nettement démontrée par des re cherches effectuées au cours de ces dix der nières années.
Mais, bien que les substances actuellement prescrites constituent Lin progrès remarquable, elles exercent. une quantité de réactions secondaires, dites toxiques, qui se manifestent fréquemment par de la somno lence, des vertiges, des nausées, de l'irritation gastro-intestinale et la sécheresse de la bouche.
La brevetée a découvert que les composés de formule
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dans laquelle Py est un noyau pyridine pou vant être substitué au moyen d'un halogène ou d'un groupe alcoxy ou alcoyle inférieur, n est un nombre entier compris entre 2 et 4.
Ri représente un groupe dialcoylamino, pipé- ridino, pyrrolidino ou morpholino, R2 repré sente un groupe alcoyle, aryle, aralcoyle. cycloalcoyle ou hétérocyclique, éventuellement chloré ou bromé, ainsi que les sels de ces com posés obtenus avec un acide minéral ou orga nique, possèdént une activité antihistaminique et antianaphylactique extrêmement élevée.
Les groupes aryle, aralcoyle ou hétérocycli- ques peuvent être substitués par des groupes inférieurs alcoyle, alcoxy, dialcoylamino, du chlore et du brome.
Les études cliniques effectuées au moyen de composés représentatifs de ce groupe ont démontré une activité antihistaminique extrê mement favorable. L'absence relative de dé pression ou de vertiges dans plus de 90 /o des cas traités est particulièrement importante. Cet avantage est d'une extrême importance dans l'application clinique des drogues anti histaminiques.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation de l'un de ces composés. Ce procédé est caractérisé par le fait qu'on fait. réagir une 2-métal-pyridine avec la bêta-di- méthylaminopropiophénone de façon à obte nir le phényl-(2-pyridyl)-bêta-dimétliylamino- éthylcarbinol, on fait réagir le carbinol avec un agent halogénant de manière à obtenir l'halogénure correspondant,
après quoi on traite cet halogénure par un agent déshydro- balogénant de faon à obtenir le 1-ph6nyl-l- (2-pyridyl)-3-diméthylaminopropène-1, qu'on transforme en 1-phényl-l-(2-pyridyl)-3-dimé- thyl-aminopropane par hydrogénation. Le pro duit ainsi obtenu a un point d'ébullition de 130-13211 C 'sous 1 mm.
On peut utiliser le composé obtenu.confor mément à l'invention sous forme de base libre ou sous forme de ses sels avec des acides mi néraux tels que chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique ou des acides or ganiques. tels que salicylique, tartrique, ma léique, succinique, citrique et lactique.
Comme exemples-- typiques de sels dudit composé, on peut citer Le monochlorhydrate, qui fond à 117 à 119 C, le tartrate, qui fond à 114-115 C. l'oxalate acide, qui fond à 152-152 5 C, le succinate acide, qui fond à 99 5-100 C et le maléate acide, qui fond à 106-107 C.
On peut utiliser le composé sous diverses formes telles que comprimés pour l'adminis tration orale, crèmes pour applications topi ques et solutions injectables. Les sels sont de préférence utili_séssous forme de crèmes; les solutions injectables seront formées de sels non toxiques.
<I>Exemple:</I> On dissout 0,1 mole de bêta-diméthylamino- propiophénone (chlorhydrate) dans ' 50 cm3 d'eau et on refroidit au bain de glace. On met la base en liberté au sein de glace au moyen d'une solution à 10 0%o de carbonate de sodium et on reprend l'huile par l'éther. On lave la couche éthérée à l'eau et on la sèche sur du carbonate de potassium anhydre. L'élimina tion de l'éther donne la base libre.
On prépare une solution de 0,2 mole de 2-pyridyl-lithium dans 250 cm3 d'éther et, après refroidissement à -40 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 18 g de bêta- diméthyl-aminopropiophénone dans 50 cm3 d'éther, en agitant, en l'espace d'une demi-heure. La réaction terminée, on laisse la température s'élever à -15 C et on agite le mélange réac tionnel à cette température pendant. une heure.
On décompose le contenu du ballon au moyen de glace et d'acide chlorhydrique, puis on alcalinise au moyen d'ammoniac gazeux. L'huile obtenue est reprise par l'éther, l'éther est évaporé et le résidu distillé. Le carbinol est. sous forme d'un sirop jaune et visqueux, bouillant à 176-180 C sous 2 mm.
Le 1-phényl-l-(2-pyridyl)-3-diméthylamino- propène-1 s'obtient comme suit Dans un ballon de 500 cm3 muni d'un agi tateur, d'un condenseur à reflux et d'un en tonnoir à robinet, on place 0,4 mole de tri- bromure de phosphore et 100 cm3 de benzène sec. On ajoute 15 g de pyridine sèche en l'espace d'une demi-heure et on refroidit le ballon dans un bain de glace et de sel.
On ajoute goutte à goutte, en l'espace de quatre heures et en agitant, une solution de 1 mole du carbinol, 10 cm3 de piqridine et. 100 em3 de benzène, la température étant maintenue entre 0 et - 5 C. On abandonne le produit de la réaction pendant la nuit à la tempéra ture ambiante, on le verse sur de la glace et on l'alcalinise au moyen d'ammoniaque. On enlève la couche organique et on épuise la couche aqueuse au moyen de plusieurs por- -tions de benzène- On sèche les couches orga niques combinées et on enlève le solvant, sous vide; on obtient une huile brun foncé.
On dissout le bromure brut. dans la quinoléine ou la diméthylaniline et on chauffe à 150 à 160 C pendant plusieurs heures. On verse le mélange brun ainsi obtenu sur de la glace, on le reprend au moyen d'éther, on le sèche et on le distille. Le propène est une huile jaune bouillant à 130-135 C sous 1 mm.
On peut également transformer en bro mure correspondant le carbinol au moyen d'acide bromhydrique anhydre au sein d'un solvant organique.
Le propène est réduit par catalyse au moyen d'hydrogène et de nickel de Raney, de manière à donner le 1-phénvl-l-(2-pyridyl)- 3-diméthylaminopropane de point d'ébullition 130-132 C sous 1 mm.
A process for the manufacture of 1-phenyl-1- (2-pyridyl) -3-dimethyl-aminopropane. The present invention relates to the manufacture of substituted alkanes which have been found to be highly effective against allergic reactions caused by histamine.
It is known that the release of histamine into the tissues, which can be caused by a number of agents or effects, is the main cause in man of many allergic manifestations. We have discovered. that certain substances of very similar chemical structure effectively alleviate the symptoms of many allergic reactions. The specificity of these chemicals for the treatment of allergic reactions has been clearly demonstrated by research carried out over the past ten years.
But, although the substances currently prescribed constitute remarkable progress, they exercise. a number of side reactions, known as toxic, which are frequently manifested by drowsiness, dizziness, nausea, gastrointestinal irritation and dry mouth.
The patentee discovered that compounds of the formula
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in which Py is a pyridine nucleus which can be substituted by means of a halogen or a lower alkoxy or alkyl group, n is an integer between 2 and 4.
R 1 represents a dialkylamino, piperidino, pyrrolidino or morpholino group, R 2 represents an alkyl, aryl or aralkyl group. cycloalkyl or heterocyclic, optionally chlorinated or brominated, as well as the salts of these compounds obtained with a mineral or organic acid, possess extremely high antihistamine and antianaphylactic activity.
The aryl, aralkyl or heterocyclic groups can be substituted with lower alkyl, alkoxy, dialkyllamino, chlorine and bromine groups.
Clinical studies carried out using compounds representative of this group have demonstrated extremely favorable antihistamine activity. The relative absence of depression or dizziness in more than 90% of the cases treated is particularly important. This advantage is of extreme importance in the clinical application of antihistamine drugs.
The present patent relates to a process for preparing one of these compounds. This process is characterized by the fact that one does. reacting a 2-metal-pyridine with beta-dimethylaminopropiophenone so as to obtain phenyl- (2-pyridyl) -beta-dimethylamino-ethylcarbinol, the carbinol is reacted with a halogenating agent so as to obtain the halide corresponding,
after which this halide is treated with a dehydro-balogenating agent so as to obtain 1-ph6nyl-l- (2-pyridyl) -3-dimethylaminopropene-1, which is converted into 1-phenyl-l- (2-pyridyl ) -3-dimethyl-aminopropane by hydrogenation. The product thus obtained has a boiling point of 130-13211 C 'at 1 mm.
The compound obtained can be used in accordance with the invention in the form of the free base or in the form of its salts with mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric and phosphoric or organic acids. such as salicylic, tartaric, corneal, succinic, citric and lactic.
Typical examples of salts of said compound include: monohydrochloride, which melts at 117-119 C, tartrate, which melts at 114-115 C., acid oxalate, which melts at 152-152 C, acid succinate, which melts at 99 5-100 C and acid maleate, which melts at 106-107 C.
The compound can be used in various forms such as tablets for oral administration, creams for topical applications and solutions for injection. The salts are preferably used in the form of creams; injectable solutions will consist of non-toxic salts.
<I> Example: </I> 0.1 mole of beta-dimethylaminopropiophenone (hydrochloride) is dissolved in 50 cm3 of water and cooled in an ice bath. The base is set free in ice by means of a 10 0% solution of sodium carbonate and the oil is taken up in ether. The ethereal layer is washed with water and dried over anhydrous potassium carbonate. Removal of the ether gives the free base.
A solution of 0.2 mol of 2-pyridyl-lithium in 250 cm3 of ether is prepared and, after cooling to -40 ° C., a solution of 18 g of beta-dimethyl-aminopropiophenone in 50 cm3 of d is added dropwise. ether, stirring, over half an hour. When the reaction is complete, the temperature is allowed to rise to -15 ° C. and the reaction mixture is stirred at this temperature for during. one o'clock.
The contents of the flask are decomposed with ice and hydrochloric acid, then basified with gaseous ammonia. The oil obtained is taken up in ether, the ether is evaporated off and the residue distilled off. Carbinol is. in the form of a yellow, viscous syrup, boiling at 176-180 C under 2 mm.
1-Phenyl-1- (2-pyridyl) -3-dimethylamino-propene-1 is obtained as follows In a 500 cm3 flask fitted with a stirrer, a reflux condenser and a barrel 0.4 mole of phosphorus tribromide and 100 cm 3 of dry benzene are placed in tap. 15 g of dry pyridine are added over half an hour and the flask is cooled in an ice salt bath.
A solution of 1 mole of the carbinol, 10 cm3 of piqridine and the mixture is added dropwise over four hours with stirring. 100 em3 of benzene, the temperature being maintained between 0 and -5 C. The reaction product is left overnight at room temperature, poured onto ice and made alkaline with ammonia. The organic layer is removed and the aqueous layer is exhausted with several portions of benzene. The combined organic layers are dried and the solvent removed in vacuo; a dark brown oil is obtained.
The crude bromide is dissolved. in quinoline or dimethylaniline and heated at 150 to 160 C for several hours. The brown mixture thus obtained is poured onto ice, taken up in ether, dried and distilled. Propene is a yellow oil boiling at 130-135 C under 1 mm.
The carbinol can also be converted into the corresponding bromide by means of anhydrous hydrobromic acid in an organic solvent.
The propene is reduced by catalysis using hydrogen and Raney nickel, so as to give 1-phenyl-1- (2-pyridyl) - 3-dimethylaminopropane with a boiling point of 130-132 C under 1 mm.