Procédé de fabrication du 1-phényl-l-(2-pyridyl)-3-diméthyl-aminopropane. La présente invention se rapporte à la fabrication d'alcanes substitués que l'on a constaté être grandement efficaces à l'égard des réactions allergiques provoquées par l'histamine.
On sait que la mise en liberté d'histamine dans les tissus, qui peut être provoquée par quantité d'agents ou d'effets, est la cause principale chez l'homme de nombreuses mani festations allergiques. On a découvert. que cer taines substances de structure chimique très voisine atténuent efficacement les symptômes de nombreuses réactions allergiques. La spéci ficité de ces substances chimiques pour ce qui concerne le traitement des réactions allergi ques a été nettement démontrée par des re cherches effectuées au cours de ces dix der nières années.
Mais, bien que les substances actuellement prescrites constituent Lin progrès remarquable, elles exercent. une quantité de réactions secondaires, dites toxiques, qui se manifestent fréquemment par de la somno lence, des vertiges, des nausées, de l'irritation gastro-intestinale et la sécheresse de la bouche.
La brevetée a découvert que les composés de formule
EMI0001.0006
dans laquelle Py est un noyau pyridine pou vant être substitué au moyen d'un halogène ou d'un groupe alcoxy ou alcoyle inférieur, n est un nombre entier compris entre 2 et 4.
Ri représente un groupe dialcoylamino, pipé- ridino, pyrrolidino ou morpholino, R2 repré sente un groupe alcoyle, aryle, aralcoyle. cycloalcoyle ou hétérocyclique, éventuellement chloré ou bromé, ainsi que les sels de ces com posés obtenus avec un acide minéral ou orga nique, possèdént une activité antihistaminique et antianaphylactique extrêmement élevée.
Les groupes aryle, aralcoyle ou hétérocycli- ques peuvent être substitués par des groupes inférieurs alcoyle, alcoxy, dialcoylamino, du chlore et du brome.
Les études cliniques effectuées au moyen de composés représentatifs de ce groupe ont démontré une activité antihistaminique extrê mement favorable. L'absence relative de dé pression ou de vertiges dans plus de 90 /o des cas traités est particulièrement importante. Cet avantage est d'une extrême importance dans l'application clinique des drogues anti histaminiques.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation de l'un de ces composés. Ce procédé est caractérisé par le fait qu'on fait. réagir une 2-métal-pyridine avec la bêta-di- méthylaminopropiophénone de façon à obte nir le phényl-(2-pyridyl)-bêta-dimétliylamino- éthylcarbinol, on fait réagir le carbinol avec un agent halogénant de manière à obtenir l'halogénure correspondant,
après quoi on traite cet halogénure par un agent déshydro- balogénant de faon à obtenir le 1-ph6nyl-l- (2-pyridyl)-3-diméthylaminopropène-1, qu'on transforme en 1-phényl-l-(2-pyridyl)-3-dimé- thyl-aminopropane par hydrogénation. Le pro duit ainsi obtenu a un point d'ébullition de 130-13211 C 'sous 1 mm.
On peut utiliser le composé obtenu.confor mément à l'invention sous forme de base libre ou sous forme de ses sels avec des acides mi néraux tels que chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique ou des acides or ganiques. tels que salicylique, tartrique, ma léique, succinique, citrique et lactique.
Comme exemples-- typiques de sels dudit composé, on peut citer Le monochlorhydrate, qui fond à 117 à 119 C, le tartrate, qui fond à 114-115 C. l'oxalate acide, qui fond à 152-152 5 C, le succinate acide, qui fond à 99 5-100 C et le maléate acide, qui fond à 106-107 C.
On peut utiliser le composé sous diverses formes telles que comprimés pour l'adminis tration orale, crèmes pour applications topi ques et solutions injectables. Les sels sont de préférence utili_séssous forme de crèmes; les solutions injectables seront formées de sels non toxiques.
<I>Exemple:</I> On dissout 0,1 mole de bêta-diméthylamino- propiophénone (chlorhydrate) dans ' 50 cm3 d'eau et on refroidit au bain de glace. On met la base en liberté au sein de glace au moyen d'une solution à 10 0%o de carbonate de sodium et on reprend l'huile par l'éther. On lave la couche éthérée à l'eau et on la sèche sur du carbonate de potassium anhydre. L'élimina tion de l'éther donne la base libre.
On prépare une solution de 0,2 mole de 2-pyridyl-lithium dans 250 cm3 d'éther et, après refroidissement à -40 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 18 g de bêta- diméthyl-aminopropiophénone dans 50 cm3 d'éther, en agitant, en l'espace d'une demi-heure. La réaction terminée, on laisse la température s'élever à -15 C et on agite le mélange réac tionnel à cette température pendant. une heure.
On décompose le contenu du ballon au moyen de glace et d'acide chlorhydrique, puis on alcalinise au moyen d'ammoniac gazeux. L'huile obtenue est reprise par l'éther, l'éther est évaporé et le résidu distillé. Le carbinol est. sous forme d'un sirop jaune et visqueux, bouillant à 176-180 C sous 2 mm.
Le 1-phényl-l-(2-pyridyl)-3-diméthylamino- propène-1 s'obtient comme suit Dans un ballon de 500 cm3 muni d'un agi tateur, d'un condenseur à reflux et d'un en tonnoir à robinet, on place 0,4 mole de tri- bromure de phosphore et 100 cm3 de benzène sec. On ajoute 15 g de pyridine sèche en l'espace d'une demi-heure et on refroidit le ballon dans un bain de glace et de sel.
On ajoute goutte à goutte, en l'espace de quatre heures et en agitant, une solution de 1 mole du carbinol, 10 cm3 de piqridine et. 100 em3 de benzène, la température étant maintenue entre 0 et - 5 C. On abandonne le produit de la réaction pendant la nuit à la tempéra ture ambiante, on le verse sur de la glace et on l'alcalinise au moyen d'ammoniaque. On enlève la couche organique et on épuise la couche aqueuse au moyen de plusieurs por- -tions de benzène- On sèche les couches orga niques combinées et on enlève le solvant, sous vide; on obtient une huile brun foncé.
On dissout le bromure brut. dans la quinoléine ou la diméthylaniline et on chauffe à 150 à 160 C pendant plusieurs heures. On verse le mélange brun ainsi obtenu sur de la glace, on le reprend au moyen d'éther, on le sèche et on le distille. Le propène est une huile jaune bouillant à 130-135 C sous 1 mm.
On peut également transformer en bro mure correspondant le carbinol au moyen d'acide bromhydrique anhydre au sein d'un solvant organique.
Le propène est réduit par catalyse au moyen d'hydrogène et de nickel de Raney, de manière à donner le 1-phénvl-l-(2-pyridyl)- 3-diméthylaminopropane de point d'ébullition 130-132 C sous 1 mm.