Procédé de préparation d'une substance antihistaminique. Pans le brevet. principal, on a décrit la préparation de nouvelles amines araleoyliques tertiaires, substituées par un groupe pyridyle, (lui sont extrêmement efficaces contre les ma nifestations allergiques provoquées par l'hista mine.
Ces amines, qui sont. représentées par la. formule générale
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dans laquelle Py désigne un groupe pyridyle, n un nombre entier compris entre 1 et 5, Rr un groupe dialcoylamino et R2 un groupe aryle, ainsi que leurs sels d'acides minéraux et organiques, possèdent une activité anti histaminique et. antianaphylactique très élevée.
Au cours d'études cliniques effectuées avec certains de ces composés, on a pu constater, dais <B>85</B> à. 90% des cas traités, ].'absence pres que totale de torpeur, vertiges ou dépressions.
Pour préparer ces composés, on peut: hydrolyser et décarboxyler les nitriles repré sentées par la formule générale:
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clans laquelle Py, Rr, R2 et n ont la même signification que ci-dessus, en présence d'un agent. hydrolysant et déearboxylant, tel qu'un acide fort.
Une autre possibilité est de remplacer di rectement le groupement nit.rile par de l'hydrogène par traitement avec une amide d'un métal alcalin.
Les nitriles employés pour la préparation de ces composés peuvent. être préparés par un des procédés suivants: a) en condensant un halogénure de pyri- cline avec un nitrile aralcoylique et. en con densant ensuite le composé obtenu avec un halogénure de dialcoylaminoaleoyle; b) en condensant. un nitrile araleoylique avec un halogénure de dialcoy laminoalcoyle et en condensant le produit avec un halogénure de pyridine;
c) en condensant en une seule opération un nitrile a.ralcoylique avec un halogénure de pyridine et un halogénure de dialcoplamino- alcoyle.
Ces condensations s'effectuent avantageu sement en chauffant. les réactifs clans un sol vant organique, tel. que le toluène ou le xylène, ou dans l'ammoniaque liquide, en présence de catalyseurs de condensation tels que des métaux alcalins, des amides de métaux alca lins, des alcoolates de métaux alcalins ou des composés organométalliques alcalins, comme le butyl-lithitun ou le triphényl-méthyl-sodium.
Le présent brevet additionnel a pour objet un procédé de préparation d'une nouvelle substance antihistaminique, la 3- (p - chloro- phényl)-3-(pyr idyl-2) -N,N - diméthyl -propyl- amine, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir le p-(chlorophényl)-(P-diméthylamino- éthyl)-(pyridyl-2)-acétonitrile avec un agent remplaçant directement. le groupement nitrile par l'hydrogène et qu'on isole la base libre du mélange réactionnel.
<I>Exemple:</I> On met en suspension dans un ballon de 500 em3 à trois cols 0,2 mol de sodamide dans 150 cm-' de xylène. On ajoute à la suspension 0,1 mol de nitrile et. l'on soumet au reflux le mélange de la réaction, en agitant, pendant environ 15 à 20 heures. On décompose l'excès de sodamide avec de l'eau, on sépare la couche de xylène et. on la concentre dans le vide. On fractionne le résidu et on obtient la propyl- amine substituée.
C'est un liquide huileux bouillant à 153-l58 C sous 2-3 mm III.;.
Le composé obtenu par le procédé suivant l'invention peut être utilisé sous forme de base libre ou de ses sels d'acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhy dri- que, sulfurique et phosphorique ou d'acides organiques tels que les acides salicylique, tar trique, maléique, succinique, citrique et lac tique.
Parmi ces sels, on peut citer: l'oxalate acide qui, après recristallisation clairs de l'acétate d'éthyle, fond ii. 133-134 C, le suceinate acide qui, après recristallisa- tion dans de l'acétate d'éthyle, fond à 119 à 120 C, le maléa.te acide qui, après recristallisation dans de l'acétate d'isopropyle, fond à 132 à l33 C.
Le composé peut être utilisé sous diverses formes: en tablettes pour l'administration par voie buccale, en Brèmes pour des applications locales et en solutions pour des injections. De préférence, ou emploie les sels clans les Brèmes. Les solutions à injecter consistent. de préfé rence en sels non toxiques, en mélange avec du bicarbonate de sodium et de l'acide bori que, et sont stérilisées avant usage.
Process for preparing an antihistamine substance. Pans the patent. Mainly, the preparation of new tertiary araleoyl amines, substituted with a pyridyl group, has been described (which are extremely effective against allergic manifestations caused by histamine.
These amines, which are. represented by the. general formula
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in which Py denotes a pyridyl group, n an integer between 1 and 5, Rr a dialkoylamino group and R2 an aryl group, as well as their salts of inorganic and organic acids, have antihistamine activity and. very high antianaphylactic.
During clinical studies carried out with some of these compounds, it has been observed, <B> 85 </B> to. 90% of cases treated,]. Almost total absence of torpor, dizziness or depression.
To prepare these compounds, it is possible: to hydrolyze and decarboxylate the nitriles represented by the general formula:
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where Py, Rr, R2 and n have the same meaning as above, in the presence of an agent. hydrolyzing and deearboxylating, such as a strong acid.
Another possibility is to replace the nit.rile group directly with hydrogen by treatment with an amide of an alkali metal.
The nitriles used for the preparation of these compounds can. be prepared by one of the following methods: a) condensing a pyrocline halide with an aralkyl nitrile and. then condensing the compound obtained with a dialkylaminoaleoyl halide; b) by condensing. an araleoyl nitrile with a dialkyl laminoalkyl halide and condensing the product with a pyridine halide;
c) condensing in a single operation an aralkyl nitrile with a pyridine halide and a dialcoplaminoalkyl halide.
These condensations are carried out advantageously by heating. reagents in organic soil, such. as toluene or xylene, or in liquid ammonia, in the presence of condensation catalysts such as alkali metals, alkali metal amides, alkali metal alcoholates or alkali organometallic compounds, such as butyl-lithitun or triphenyl-methyl-sodium.
The subject of the present additional patent is a process for the preparation of a novel antihistamine substance, 3- (p - chlorophenyl) -3- (pyr idyl-2) -N, N - dimethyl -propyl- amine, a process characterized in that p- (chlorophenyl) - (P-dimethylamino-ethyl) - (pyridyl-2) -acetonitrile is reacted with a substitute agent directly. the nitrile group with hydrogen and the free base is isolated from the reaction mixture.
<I> Example: </I> In a 500 em3 three-necked flask, 0.2 mol of sodamide is suspended in 150 cm 3 of xylene. 0.1 mol of nitrile is added to the suspension and. the reaction mixture is refluxed, with stirring, for about 15 to 20 hours. The excess sodamide is decomposed with water, the xylene layer is separated and. it is concentrated in a vacuum. The residue is fractionated and the substituted propylamine is obtained.
It is an oily liquid boiling at 153-158 C at 2-3 mm III.;.
The compound obtained by the process according to the invention can be used in the form of the free base or of its salts of mineral acids, such as hydrochloric, bromhy-dri-, sulfuric and phosphoric acids or organic acids such as acids. salicylic, tartric, maleic, succinic, citric and lac tic.
Among these salts, mention may be made of: acid oxalate which, after clear recrystallization from ethyl acetate, melts ii. 133-134 C, the acid sucinate which, after recrystallization from ethyl acetate, melts at 119 to 120 C, the acidic maleate which, after recrystallization from isopropyl acetate, melts at 132 to 133 C.
The compound can be used in various forms: in tablets for buccal administration, in Bream for local applications and in solutions for injections. Preferably, or employs the salts in Bream. The solutions to be injected consist. preferably in non-toxic salts, mixed with sodium bicarbonate and boric acid, and are sterilized before use.