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ayant pour objet : DERIVES Du '84-BElZODIOxmS, 7MAU, !ION ET LEUR UTILISATION ".-
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La présente invention est relative . de nouveaux
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dérivée de lt4 boncodioxanes ainsi qui leur préparation est à leur utilisations Les nouveaux dérivés de 114-bensodloxane qui posai* dent une activité pharmacologique intéressante sont les 2-guani. dino6dkyl-l;4-benrodioxonQ8 représentés par la formule générale!
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dans laquelle Rlp R2' R3 et R49 qui peuvent 4tre identique, ou dif'renta dain8nt dcun un atome d'hydrogène ou d'un halogê. ne ou un radical alkyle inférieur, alkoxy ou carbalkoxy tinté. rieur, hp R6o Ry et Ras qui peuvent être identiques ou diffé- rente, désignent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alky.* le inférieur et En désigne un radical alkyle inférieur.
Les cela d'addition avec don acides pharcaaceutiquement acceptables des composée de formule I tombent également dans le cadre de l'in- vention,
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Les expressions "alkyle inférieur" et "alkoxy in!'- rieur" désignent respectivement des radicaux alkyle et alkoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone,
Un groupe préféré de composés répondant à la formule 1 août ceux représentés par la formule générale suivante
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dana laquelle R10 et R11 désignent chacun de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R12 désigne un radical alkyle infé- rieur.
Des composés spécialement préférés répondant à la formule II eont le 2-(1-guanidinoéthyl)-1:4-benzoidioxane et le 5:8-di- méthyl-2- (1-guanidinoéthyl)-1:4-benzodioxane.
Les spécialistes contesteront que tous les composé. de formule 1 contiennent au moins 1 atome de carbone asymétri- que, certains de ces composée pouvant contenir 2 ou 3 atomes de carbone asymétriques. Ces composés peuvent donc exister tous forme d'isomères optiques et de stéréoisomères. Un exemple d'un tel composé est le 2-(1-guanidinoéthyl)-1:4-benzoidoxane. Toua ces isomères et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceu- tiquement acceptables font partie de la présente invention*
Les composée deformule I peuvent se préparer par n'importe lequel des procédée généralement connue pour la pré- paration de composés substituée par un radical guanidino.
Par exemple, un 2-aminoalkyl-1:4-benzodioxane substitué de manière appropriée et répondant à la formule générales
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dane laquelle R1 à Rg ont les mômes significations que dans la formule I, ou un sel d'addition avec un acide dudit composé peut être taie en réaction avec (a) une cyanamide ou (b) un composé de formule générale :
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ou un sel d'addition avec un acide de ce composé dans lequel X est un groupe remplaçable qui réagir* avec le groupe amine du composé de formule III, de manière à former le composé guanidi- no désiré de formule I.
Le composé de formule IV est avantageu- sement un sel de S-alkylisothiouronium tel que par exemple le sulfate de S-méthylisothiouronium bien qu'il soit possible d'u- tiliser plutôt des sels d'O-méthyl-isouronium La réaction a gé- néralement lieu dans un solvant polaire inerte tel que l'eau, Lorsque le produit de la réaction se présente sous forme de la base libre, le sel d'addition avec un acide peut être obtenu par traitement avec l'acide approprié, de préférence en utilisant une solution alcoolique de l'acide, Lorsque le produit de la réaction se présente sous forme d'un sel d'addition avec un aci- de, la base correspondante peut être obtenue par traitement avec une buée appropriée,
par exemple avec une solution aqueuse d'hy- droxyde de sodium. On comprendra que, bien que les sole d'addi- tion avec des acides des composés de formule I destinés a des fine thérapeutiques doivent Stre pharmaceutiquement acceptables, il est possible d'isoler d'abord le composé guanidino du mélange réactionnel soue forme d'un sel pharmaceutiquement non accepta- ble et de transformer ensuite ce dernier en base libre, puis en un sel pharmaceutiquement acceptable de la manière décrite plus haut,
Les amines intermédiaires de formule III peuvent se préparer par cyclisation d'un catéchol non substitué ou substitué de manière appropriée avec une épichlorhydrine substituée de ma- nière appropriée, de façon à former le 2-hydroxyalkyl-1:4-ben- zodioxane correspondant, qui peut ensuite être transformé, par des procédés connus, en composé 2-haloalkylé correspondant et fi- nalement en intermédiaires 2-amino alkylés de formule III.
Les intermédiaires aminés de formule III peuvent éga- lement se préparer en faisant réagir un catéchol non substitué' ou substitué de manière appropriée avec un composé dihalogéné re- présenté par la formula générale suivante!
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dane laquelle Z est du chlore, du brome ou de l'iode et Y est
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un radical ..c('&t8"OH, -""u ou -CO.OR1,Rl étant un troupe R9 RÔ
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elkyl inférieur, puis en transformant le groupe T et trouvant dans-.le composé de 184-boncodioxane obtenu en un groupe
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-0" 8 NH2 par un procédé classique appropria.
R9
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Les nouveaux dérivée de lJ4-ben odioxane suivant la présente invention possèdent comme on l'a déjà signalé, une activité pharmacologique intéressante Ainai, en particulier, les composée qui répondent à la.formule II possèdent ainsi qu'on a pu le constater, une action pharmacologique périphérique sur
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les systèmes nerveux symp#atique et parc-eympatique. Par exemple, certaine des composée ont une activité de blocage de nerf; adré- nergique ,tandis que certaine ont une activité de blocage des
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ganglions et certaine une activité anti-hlata#1nlqu..
Par exem- ple, on a constaté que le composé .i..guanidincthrâ, 1 s,ben.. zodioxane possède une activité de blocage de nerf adrénergique sérieux qui peut donner lieu à un effet d'hypotfn.ion. Ainsi* les composés suivant la présente invention sont utilisables cli- niquement comme agents pour le traitement de l'hypertension*
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A des fine thérapeutiques les composée phermacolo- giquament actifs suivant la présente invention sont saie nous une forme convenant pour l'administration thérapeutique, en associant, de manière générale,
le composé actif à un véhicule
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ou excipient pharaiaaeutiquanaant acceptable d'un type normalement utilisé pour la production de médicaments prêta à être ployées La composition pharmaceutique obtenue peut âtre mise tous une forme de préférence une forme à dose posologique convenant pour le mode d'administration désire, l'administration pouvant se faire par la voie parentérale, de préférence, par la voie buccale, @
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binait la composition peut se présenter sous forme de comprimes,
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de* ciipeulee# de pilules, de cachets, de pastilles, de troches- queee de poudres emballée., d'élixirs de sirops,
de solution ou de suspension* Les composée pharmacologiquement actifs peu- vont être admîniotrés à des doses comprises entre environ 5 et 250 mg par jour, ces doses dépendant, de manière générale, du mode d'administration employé et du poids du sujet traitée Ainsi la composition pharmaceutique et en particulier la dose pose-
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logique do celle-ci peut contenir environ 2#5 à 100 mg dfingrè., dient actif,
Les propriétés pharmacologiques dea composés suivant l'invention ont été démontrées par divers essaie effectués sur des animaux de laboratoire.
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Ainsi, on présente ci-après, à titre illustratif, les résultats obtenue dans divers essais, dans lesquels on a uti- lise l'isomère de poids moléculaire le moins élevé du 2-(1-
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guanidinoethyl)-l!4"benst'dioxane (soue forme de nitrate ) qui constitue un composé suivant l'invention (composé A) et un com. pose très proche, à savoir le 2'-guanidino<aethyl"lï4'*beneodiox6ne (sous forma de nitrate) à titre comparatif (composé 8), taqi.., 1. Réponse à des simulations électriques due fibres post-Ganglionnaires du nerf sympathique cervical chos le chat anesthésié. essai II. Relaxation de la membrane nictitante du chat conscient.
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E3sa I.
Inhibition du péri8talb1U duodénum de lapin isole par stimulation des nerfs sympathiques mésentériques (préparation
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Firuclcman).
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LU 1", .cnQ9u.. 22at)226 a 1 Produit 95.9*,cg de blo- Produit 95% de blocage A une cage à une dat4. ag/kg dons os 10 =s/kl.
II A 5 17X de 1 5 <ag/kg-33% de relaxation relaxation in mekg. 70% due 10 Mg/kg-42% cie relaxation ... mOI 20 "';:;;-'kg-52" de relaxation n Al 1 uG/ml-1OO de blocage A 10 uG/ml z de bloopga
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<tb> @
<tb>
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Comme on le voit par ces résultats, le composé ' est environ 2 à 10 fois plus actif que le composé de comparaison B, tout au moine en ce qui concerne les essaie en question* On estime, par conséquent, que des résultats comparables d'un or- dre de grandeur similaire doivent être obtenus chez les êtres humaine.
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Les exemples suivante illustrent davantage 1invant3.! EXEMPLE
Du catéchol (103 g) et de carbonate de potassium an- hydre (70 g) dune de l'acétone chauffée modérément au reflux,
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ont été additionnés goutte à goutte de 3:4-dibroraobuten-2¯one (35 ce), Après addition de la r:
4cl.bramobutan2-ona, on a en core ajouté 70 g de carbonate de potassium en une 'seule fois, après quoi on a ajouta encore lentement de la cétone (35 ce), i
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On a répété ce mode opératoire à trois reprises supplémentaires! en utilisant chaque foie 60 g do carbonate de potassium et 35 ce de cétone, A la fin des additions, on a encore chauffé pendant 20 heures au reflux* Le mélange obtenu a été ensuite refroidi et filtré, Le filtrat a été'concentré, dilué avec de l'eau puis soumis à une extraction à l'éther pour isoler la produit, Par
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distillation des extraits, on a obtenu du 2-acétyl-H4-benzodioxa- ' ne (77 g), P.E. 8800 (0,0:
? mm.) qui, après cristallisation dans du méthanol auqueux, présentait un point de fusion de 34-55*cl La réaction de 2acétyl.: .-.bonodioxnne (61,5 g) avec du chlorhydrate d'hydroxylamine (36 g) et de l'acétate de
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sodium (110 g) au reflux dans une solution aqueuse à 50A d'étha- nol (600 ce) a donné, après concentration, extraction à l'éther et distillation, l'oxime du 2-acétyl-l:4-benzodioxane (65 g),
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P,Lee 123-124'C (0,4 mm).
L'oxime de Iï4-benzodioxane (41 g)/dans de l'éther (185 ce) a été ajouté à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (30 g) dans de l'éther (1050 ce) et la mélange
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a été chauffé au reflux pendant 24 heures. On a utilisé un mélange éthanol-éther (1:1) pour détruire l'excès d'hydrure après quoi on a ajouté une solution saturée de sulfate de sodium jusqu'à ce que les matières solides forment une pâte, L'éther a été décanté, puis extrait à l'aide d'acide chlorhydrique 2N.
La solution acide obtenue a été rendue basique & l'aide de car., bonate dë sodium solide et de NaOH 2N. Par extraction à l'éther
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istilluti --MnthYU-,4- g)o P,Z, 140m et distillation, on a obtenu au/ (39 g)i ftE* 140- 150#C (14 ma).
Le 2-(l-aminoéthyl)-lsl4-benzodioxane (15 g) dissous' dans de l'éther a été traité avec un excès de Cl en solution isopropanolique et le chlorhydrate de 2"(l'-atainoethyl)-H4<-ben'' zodioxane obtenu (11,5 g) a été isolé par filtration. Après cria. tallieation dans un mélange méthanol/éther di-isopropymtque, le chlorhydrate fondait à 219-22040, Le chlorhydrate de 2 (l-affllnoéthyl)-lî4-benaodloxane (5 g) a été chauffé noue reflux avec de la cyanamide (5 g) dans de l'eau (15 ce) pendant 24 heures. La solution obtenue a été refroidie à 0 C pendant 2 heures, puis filtrée, après quoi le filtrat a été rendu basique à l'aide de bicarbonate de potassium, Une matière solide s'est séparée, qui a été filtrée et remise en suspension dans de l'eau à 40 C.
Par addition d'acide nitri- que ( 1 partie de HNO3 conc, pour 1 partie d'eau) jusqu'à obten- tion d'une solution acide, puis par refroidissement, une ma- tière cristallisée s'est dénote. Par isolement de cette marépétées
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'6 tière et recristalli8atioan8 des mélanges d'éthanol, de mé- thanol, d'acétate d'éthyle et d'hexane, on a obtenu deux riso- mères defaitrate de 2-(l- guanidlno6thyl)-li4-benzooioxane, l'un ayant un P.F. de 177-179'C et l'autre un P.F. do 144-146'C.
Les deux isomères ont cristallisé sous forme de prismes.
EXEMPLE
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On a traité du. 3:b-dim6Lhyl,catécha. (6 g) dans de
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l'acétone (300 ce) avec du carbonate de potassium anhydre(75 g)
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et de la 3J4-dibrooiobutan-2-one (52 g) de la manière décrite dans l'exemple 1, l'addition de carbonate et de 04t*ne s'effec- tuant en quatre fractions égalée. Le 2-8cetyl-5!B-dia!ethyl-'lï4-' bonsodioxane désiré (9,9 g) a été isolé de la manière décrite dans l'exemple 1 et fondait du 49'C. P.. $'89C (0,4 mmi.
La cétone (8,6 g) du chlorhydrate d'hydroxy18l1ne vzw,5 6 do l'acétate de sodium (1$ a) et une solution aqueuse 50<& d'éthanol (100 ce) ont été chauffée au reflux pendant 2 heuree, après quoi le mélange a été refroidi a 0"C. L'oxime de saityi5sdi,mfthyll.st,..banzodioxpne obtenu s'est ,&pDr4o tous forme d'aiguilles (7,1 g) et après cristallisation dans un mé- lange éther-hexane il fondait A 115-117 C.
L'oxime (5,1 g) dissout dans de l'éther (60 ce) a été réduit avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium (2,7 g) dans de l'éther (100 ce) comme décrit dans l'exemple 1, en .or-
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te que l'on a obtenu du 2-(1-a#1no'thyl)-5:8-dim6thyl-114-ben- zodioxane (4,0 gaz P.E. 116-120*0. (1,25 mm).
L'aminé précitée (639 mg) dissoute dans de l'éther
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(20 ce) a été traitée par un excès de HC1 en solution looprops- nolïque;on a minai obtenu le chlorhydrate (450 ag fondant à 272-277'C après cristallisation dans un mélange méthanol/iso- propanolidther di-isopropylique.
Le chlorhydrate de l'aminé (350 mg) a été chauffé nous reflux dans de l'eau (10 ce) avec de la cyanamide (750 mg) pendant 24 heures, La solution obtenuea été refroidie et, après lavage à l'éther, elle a été rendue alcaline au moyen de bicarbonate de potassium Après précipitation d'une gomme, celle ci a cristallisé très lentement* La matière solide obtenue a été isolée puis miss'en suspension dans 15 ce d'eau, après quoi
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la suspension obtenue a été acidifiée au moyen de IL04 2N. La matière solide s'est dissoute et, par refroidissement, on a ob- tenu le sulfate de t$ di.atithy.2lguanidinothyly-.sl,.. bensa.. dioxanti délire toue forme de plaquettes. P.?. 223-230"Vo
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6i!N1"f u.I'I .
On a préparé des comprimée en mélangeant et en com- primant selon les techniques pharmaceutique. connue. les ingré- dients suivante
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lasr9gîenkq M2 Sulfate da 2-!l-guanidinoethyl)-H4-
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<tb> benzodioxane <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb> Terra <SEP> alba <SEP> 70
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sucre <SEP> do <SEP> glaçage <SEP> 15
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Gélatine <SEP> (soue <SEP> forme <SEP> de <SEP> solution
<tb>
<tb>
<tb> aqueuse <SEP> à <SEP> 5% <SEP> en <SEP> poids) <SEP> q.s.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Amidon <SEP> de <SEP> mats <SEP> (séché)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 2
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 1
<tb>
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Le sulfate de bonzodioxant et la Moitié environ de la terra alba ont été Mélangés et amenée dans un broyeur après filtration sur un tamis n* 20. Le restant de la terra alba et le eucre de glaçage ont été tamisés sur un tamis n* 60, après quoi les deux Mélangea obtenue ont été mélangea et tamisés sur un tamis n* 40.
La matière obtenue a été transférée dans un mé-
EMI10.5
langeuro dans lequel elle a été remalaxée, puis additionnée de la solution de gélatine et ensuite granulée par tamisage sur un tamis n* 14, les granules obtenus étant ensuite sèches. L'ami- don devais séché, le talc et l'acide stéarique ont été ajoutes aux granules saches et le tout a été à nouveau malaxé* Le mélange obtenu a été transformé en comprimés qui ont été enduits de sucre par le procède habituel.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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having for object: DERIVES Du '84 -BElZODIOxmS, 7MAU,! ION AND THEIR USE ".-
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The present invention is relative. again
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derivative of lt4 boncodioxanes as well as their preparation and their uses. The new derivatives of 114-bensodloxane which have interesting pharmacological activity are 2-guani. dino6dkyl-1,4-benrodioxonQ8 represented by the general formula!
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EMI2.3
in which R1p R2 'R3 and R49 which may be identical, or different from a hydrogen atom or a halogen atom. ne or a lower alkyl, alkoxy or tinted carbalkoxy radical. rieur, hp R6o Ry and Ras which may be the same or different, each denote a hydrogen atom or a lower alkyl radical and En denotes a lower alkyl radical.
The addition of pharmaceutically acceptable acids to compounds of formula I is also within the scope of the invention.
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The expressions "lower alkyl" and "alkoxy in! '- laughing" respectively denote alkyl and alkoxy radicals containing 1 to 3 carbon atoms,
A preferred group of compounds of Formula 1 are those represented by the following general formula
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whereby R10 and R11 each denote hydrogen or a lower alkyl radical, R12 denote a lower alkyl radical.
Especially preferred compounds of formula II are 2- (1-guanidinoethyl) -1: 4-benzoidioxane and 5: 8-dimethyl-2- (1-guanidinoethyl) -1: 4-benzodioxane.
Specialists will dispute that all of the compound. of formula 1 contain at least 1 asymmetric carbon atom, some of these compounds possibly containing 2 or 3 asymmetric carbon atoms. These compounds can therefore exist in any form of optical isomers and of stereoisomers. An example of such a compound is 2- (1-guanidinoethyl) -1: 4-benzoidoxane. All these isomers and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids form part of the present invention *
Compounds of Formula I can be prepared by any of the methods generally known for the preparation of compounds substituted with a guanidino radical.
For example, an appropriately substituted 2-aminoalkyl-1: 4-benzodioxane having the general formula
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where R 1 to R 8 have the same meanings as in formula I, or an acid addition salt of said compound may be reacted with (a) a cyanamide or (b) a compound of general formula:
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or an acid addition salt of that compound wherein X is a replaceable group which reacts with the amine group of the compound of formula III, thereby forming the desired guanidin compound of formula I.
The compound of formula IV is preferably an S-alkylisothiouronium salt such as, for example, S-methylisothiouronium sulfate, although it is possible to use O-methyl-isouronium salts instead. - usually take place in an inert polar solvent such as water, When the reaction product is in the form of the free base, the addition salt with an acid can be obtained by treatment with the appropriate acid, preferably using an alcoholic solution of the acid, When the reaction product is in the form of an addition salt with an acid, the corresponding base can be obtained by treatment with a suitable mist,
for example with an aqueous solution of sodium hydroxide. It will be appreciated that although the acid addition soles of compounds of formula I for therapeutic purposes should be pharmaceutically acceptable, it is possible to first isolate the guanidino compound from the reaction mixture in the form of. a pharmaceutically unacceptable salt and then converting the latter into the free base, then into a pharmaceutically acceptable salt in the manner described above,
The intermediate amines of formula III can be prepared by cyclization of an unsubstituted or suitably substituted catechol with an appropriately substituted epichlorohydrin, so as to form the corresponding 2-hydroxyalkyl-1: 4-benzodioxane, which can then be converted, by known methods, into the corresponding 2-haloalkyl compound and finally into the 2-amino alkylated intermediates of formula III.
Amino intermediates of formula III can also be prepared by reacting an unsubstituted or suitably substituted catechol with a dihalogen compound represented by the following general formula!
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where Z is chlorine, bromine or iodine and Y is
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a radical ..c ('& t8 "OH, -" "u or -CO.OR1, Rl being a group R9 RÔ
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lower elkyl, then by transforming the group T and finding in-. the compound of 184-boncodioxane obtained in a group
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-0 "8 NH 2 by a suitable conventional method.
R9
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The new derivatives of lJ4-ben odioxane according to the present invention have, as has already been pointed out, an interesting pharmacological activity, in particular, the compounds which respond to formula II have, as has been observed, a peripheral pharmacological action on
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sympathetic and park-eympatic nervous systems. For example, some of the compounds have nerve blocking activity; adrenergic, while some have an activity of blocking
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nodes and some anti-hlata # 1nlqu activity.
For example, the compound .i..guanidincthrâ, 1s, ben .. zodioxane has been found to have serious adrenergic nerve blocking activity which can give rise to a hypotensive effect. Thus * the compounds according to the present invention can be used clinically as agents for the treatment of hypertension *
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For therapeutic purposes, the phermacologically active compounds according to the present invention are provided in a form suitable for therapeutic administration, by combining, in general,
the active compound to a vehicle
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or acceptable pharaiaaeutiquanaant excipient of a type normally used for the production of ready-to-fold medicaments. The obtained pharmaceutical composition may all be formed into a dosage form, preferably a dosage form suitable for the mode of administration desired, the administration being able to take place. parenterally, preferably orally, @
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binait the composition can be in the form of tablets,
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of * ciipeulee # of pills, cachets, lozenges, troches- queee of packaged powders., elixirs of syrups,
of solution or suspension * The pharmacologically active compounds can be administered at doses of between about 5 and 250 mg per day, these doses depending, in general, on the method of administration employed and the weight of the subject treated. pharmaceutical composition and in particular the pos-
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logic of this one can contain approximately 2 # 5 to 100 mg of ingre., active ingredient,
The pharmacological properties of the compounds according to the invention have been demonstrated by various tests carried out on laboratory animals.
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Thus, the results obtained in various tests, in which the lower molecular weight isomer of 2- (1-
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guanidinoethyl) -1! 4 "benst'dioxane (in the form of nitrate) which constitutes a compound according to the invention (compound A) and a very similar composition, namely 2'-guanidino <aethyl" 14 '* beneodiox6ne (in nitrate form) for comparison (compound 8), taqi .., 1. Response to electrical simulations due to post-Ganglionic fibers of the cervical sympathetic nerve in the anesthetized cat. test II. Relaxation of the nictitating membrane of the conscious cat.
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E3sa I.
Inhibition of peri8talb1U isolated rabbit duodenum by stimulation of sympathetic mesenteric nerves (preparation
EMI6.6
Firuclcman).
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LU 1 ", .cnQ9u .. 22at) 226 a 1 Product 95.9 *, cg of block 95% block product At a cage at a dat4. Ag / kg donated bone 10 = s / kl.
II A 5 17X of 1 5 <ag / kg-33% relaxation relaxation in mekg. 70% due 10 Mg / kg-42% cie relaxation ... mOI 20 "';: ;; -' kg-52" of relaxation n Al 1 uG / ml-1OO of blocking A 10 uG / ml z of bloopga
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<tb> @
<tb>
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As can be seen from these results, compound 'is approximately 2 to 10 times more active than comparison compound B, while the tests in question are concerned * It is believed, therefore, that comparable results of an order of similar magnitude must be obtained in human beings.
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The following examples further illustrate 1invant3.! EXAMPLE
Catechol (103 g) and anhydrous potassium carbonate (70 g) from acetone heated moderately to reflux,
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3: 4-dibroraobuten-2¯one (35 cc) were added dropwise, After addition of r:
4cl.bramobutan2-ona, another 70 g of potassium carbonate was added all at once, after which ketone (35 cc) was added slowly again, i
EMI7.3
This procedure was repeated three more times! using 60 g of potassium carbonate and 35 cc of ketone each liver, At the end of the additions, the mixture was further heated for 20 hours at reflux. The resulting mixture was then cooled and filtered, The filtrate was concentrated, diluted with water and then extracted with ether to isolate the product, For
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Distillation of the extracts gave 2-acetyl-H4-benzodioxane (77 g), M.p. 8800 (0.0:
? mm.) which, after crystallization from aqueous methanol, had a melting point of 34-55 * cl The reaction of 2acetyl .: .-. bonodioxnne (61.5 g) with hydroxylamine hydrochloride (36 g) and acetate
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sodium (110 g) under reflux in a 50A aqueous solution of ethanol (600 cc) gave, after concentration, extraction with ether and distillation, the oxime of 2-acetyl-1: 4-benzodioxane ( 65 g),
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P, Lee 123-124 ° C (0.4mm).
14-Benzodioxane oxime (41 g) / in ether (185 cc) was added to a suspension of lithium aluminum hydride (30 g) in ether (1050 cc) and the mixture
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was heated at reflux for 24 hours. Ethanol-ether (1: 1) was used to destroy excess hydride after which saturated sodium sulfate solution was added until the solids formed a paste. Ether was added. decanted, then extracted with 2N hydrochloric acid.
The resulting acidic solution was made basic using solid sodium carbonate, 2N NaOH. By ether extraction
EMI8.1
istilluti --MnthYU-, 4- g) o P, Z, 140m and distillation, we obtained at / (39 g) i ftE * 140-150 # C (14 ma).
2- (1-Aminoethyl) -lsl4-benzodioxane (15 g) dissolved in ether was treated with excess Cl in isopropanolic solution and 2 "(l'-atainoethyl) -H4 <- hydrochloride. ben '' zodioxane obtained (11.5 g) was isolated by filtration. After cria. tallieation in a methanol / diisopropymtic ether mixture, the hydrochloride melted at 219-22040. 2 (1-affllnoethyl) -l14 hydrochloride. -benaodloxane (5 g) was heated to reflux with cyanamide (5 g) in water (15 cc) for 24 hours. The resulting solution was cooled to 0 C for 2 hours, then filtered, after which the filtrate was made basic using potassium bicarbonate. A solid separated, which was filtered and resuspended in water at 40 C.
By addition of nitric acid (1 part of conc. HNO3 to 1 part of water) until an acidic solution is obtained, then on cooling, a crystalline material is formed. By isolation of this marépétées
EMI8.2
From and recrystallizing mixtures of ethanol, methanol, ethyl acetate and hexane, two risomers of 2- (1-guanidlno6thyl) -li4-benzooioxane ester were obtained. one having a PF of 177-179'C and the other a PF of 144-146'C.
Both isomers crystallized as prisms.
EXAMPLE
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We dealt with. 3: b-dim6Lhyl, catecha. (6 g) in
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acetone (300 cc) with anhydrous potassium carbonate (75 g)
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and 3J4-dibrooiobutan-2-one (52 g) as described in Example 1, the addition of carbonate and O4t * not taking place in four equal portions. The desired 2-8cetyl-5! B-dia! Ethyl -'l14- 'bonsodioxane (9.9 g) was isolated as described in Example 1 and melted at 49 ° C. P .. $ '89C (0.4 mmi.
The ketone (8.6 g) of vzw hydroxyl hydrochloride, 5% of sodium acetate (1% a) and a 50% aqueous solution of ethanol (100 cc) were heated at reflux for 2 hours. , after which the mixture was cooled to 0 ° C. The saityi5sdi, mfthyll.st, .. banzodioxpne oxime obtained was all needle-shaped (7.1 g) and after crystallization from a metal. ether-hexane mixture it melted A 115-117 C.
The oxime (5.1 g) dissolved in ether (60 cc) was reduced with lithium aluminum hydride (2.7 g) in ether (100 cc) as described. in example 1, in .or-
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te which was obtained 2- (1-a # 1no'thyl) -5: 8-dim6thyl-114-benzodioxane (4.0 gas P.E. 116-120 * 0. (1.25 mm).
The above-mentioned amine (639 mg) dissolved in ether
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(20 cc) was treated with excess HCl in loopropsnolic solution to obtain the hydrochloride (450 ag, melting at 272-277 ° C. after crystallization from a methanol / diisopropyl isopropanolidther mixture.
The hydrochloride of the amine (350 mg) was heated and refluxed in water (10 cc) with cyanamide (750 mg) for 24 hours, the resulting solution was cooled and, after washing with ether, it was made alkaline by means of potassium bicarbonate After precipitation of a gum, this crystallized very slowly * The solid material obtained was isolated and then suspended in 15 cc of water, after which
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the resulting suspension was acidified with 2N IL04. The solid dissolved and on cooling t $ di.atithy.2lguanidinothyly-.sl, .. bensa .. dioxanti sulphate was obtained in all platelet form. P.?. 223-230 "Vo
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6i! N1 "f u.I'I.
Tablets were prepared by mixing and compressing according to pharmaceutical techniques. known. the following ingredients
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lasr9gîenkq M2 Sulfate da 2-! l-guanidinoethyl) -H4-
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<tb> benzodioxane <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb> Terra <SEP> alba <SEP> 70
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sugar <SEP> do <SEP> icing <SEP> 15
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Gelatin <SEP> (soue <SEP> form <SEP> of <SEP> solution
<tb>
<tb>
<tb> aqueous <SEP> to <SEP> 5% <SEP> by <SEP> weight) <SEP> q.s.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Matte <SEP> <SEP> starch <SEP> (dried)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 2
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stearic acid <SEP> <SEP> 1
<tb>
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The bonzodioxant sulfate and about half of the terra alba were mixed and passed through a mill after filtration through a No. 20 sieve. The remainder of the terra alba and the icing eucre were sieved through a No. 60 sieve, after which the two resulting Mixtures were mixed and sieved through a No. 40 sieve.
The material obtained was transferred to a medium.
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langeuro in which it was remixed, then added with the gelatin solution and then granulated by sieving on a n * 14 sieve, the granules obtained then being dry. The starch was dried, talc and stearic acid were added to the dry granules and the whole was kneaded again. The resulting mixture was made into tablets which were coated with sugar by the usual procedure.
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