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ayant pour objet : DERIVES Du '84-BElZODIOxmS, 7MAU, !ION ET LEUR UTILISATION ".-
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La présente invention est relative . de nouveaux
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dérivée de lt4 boncodioxanes ainsi qui leur préparation est à leur utilisations Les nouveaux dérivés de 114-bensodloxane qui posai* dent une activité pharmacologique intéressante sont les 2-guani. dino6dkyl-l;4-benrodioxonQ8 représentés par la formule générale!
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dans laquelle Rlp R2' R3 et R49 qui peuvent 4tre identique, ou dif'renta dain8nt dcun un atome d'hydrogène ou d'un halogê. ne ou un radical alkyle inférieur, alkoxy ou carbalkoxy tinté. rieur, hp R6o Ry et Ras qui peuvent être identiques ou diffé- rente, désignent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alky.* le inférieur et En désigne un radical alkyle inférieur.
Les cela d'addition avec don acides pharcaaceutiquement acceptables des composée de formule I tombent également dans le cadre de l'in- vention,
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Les expressions "alkyle inférieur" et "alkoxy in!'- rieur" désignent respectivement des radicaux alkyle et alkoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone,
Un groupe préféré de composés répondant à la formule 1 août ceux représentés par la formule générale suivante
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dana laquelle R10 et R11 désignent chacun de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R12 désigne un radical alkyle infé- rieur.
Des composés spécialement préférés répondant à la formule II eont le 2-(1-guanidinoéthyl)-1:4-benzoidioxane et le 5:8-di- méthyl-2- (1-guanidinoéthyl)-1:4-benzodioxane.
Les spécialistes contesteront que tous les composé. de formule 1 contiennent au moins 1 atome de carbone asymétri- que, certains de ces composée pouvant contenir 2 ou 3 atomes de carbone asymétriques. Ces composés peuvent donc exister tous forme d'isomères optiques et de stéréoisomères. Un exemple d'un tel composé est le 2-(1-guanidinoéthyl)-1:4-benzoidoxane. Toua ces isomères et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceu- tiquement acceptables font partie de la présente invention*
Les composée deformule I peuvent se préparer par n'importe lequel des procédée généralement connue pour la pré- paration de composés substituée par un radical guanidino.
Par exemple, un 2-aminoalkyl-1:4-benzodioxane substitué de manière appropriée et répondant à la formule générales
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dane laquelle R1 à Rg ont les mômes significations que dans la formule I, ou un sel d'addition avec un acide dudit composé peut être taie en réaction avec (a) une cyanamide ou (b) un composé de formule générale :
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ou un sel d'addition avec un acide de ce composé dans lequel X est un groupe remplaçable qui réagir* avec le groupe amine du composé de formule III, de manière à former le composé guanidi- no désiré de formule I.
Le composé de formule IV est avantageu- sement un sel de S-alkylisothiouronium tel que par exemple le sulfate de S-méthylisothiouronium bien qu'il soit possible d'u- tiliser plutôt des sels d'O-méthyl-isouronium La réaction a gé- néralement lieu dans un solvant polaire inerte tel que l'eau, Lorsque le produit de la réaction se présente sous forme de la base libre, le sel d'addition avec un acide peut être obtenu par traitement avec l'acide approprié, de préférence en utilisant une solution alcoolique de l'acide, Lorsque le produit de la réaction se présente sous forme d'un sel d'addition avec un aci- de, la base correspondante peut être obtenue par traitement avec une buée appropriée,
par exemple avec une solution aqueuse d'hy- droxyde de sodium. On comprendra que, bien que les sole d'addi- tion avec des acides des composés de formule I destinés a des fine thérapeutiques doivent Stre pharmaceutiquement acceptables, il est possible d'isoler d'abord le composé guanidino du mélange réactionnel soue forme d'un sel pharmaceutiquement non accepta- ble et de transformer ensuite ce dernier en base libre, puis en un sel pharmaceutiquement acceptable de la manière décrite plus haut,
Les amines intermédiaires de formule III peuvent se préparer par cyclisation d'un catéchol non substitué ou substitué de manière appropriée avec une épichlorhydrine substituée de ma- nière appropriée, de façon à former le 2-hydroxyalkyl-1:4-ben- zodioxane correspondant, qui peut ensuite être transformé, par des procédés connus, en composé 2-haloalkylé correspondant et fi- nalement en intermédiaires 2-amino alkylés de formule III.
Les intermédiaires aminés de formule III peuvent éga- lement se préparer en faisant réagir un catéchol non substitué' ou substitué de manière appropriée avec un composé dihalogéné re- présenté par la formula générale suivante!
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dane laquelle Z est du chlore, du brome ou de l'iode et Y est
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un radical ..c('&t8"OH, -""u ou -CO.OR1,Rl étant un troupe R9 RÔ
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elkyl inférieur, puis en transformant le groupe T et trouvant dans-.le composé de 184-boncodioxane obtenu en un groupe
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-0" 8 NH2 par un procédé classique appropria.
R9
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Les nouveaux dérivée de lJ4-ben odioxane suivant la présente invention possèdent comme on l'a déjà signalé, une activité pharmacologique intéressante Ainai, en particulier, les composée qui répondent à la.formule II possèdent ainsi qu'on a pu le constater, une action pharmacologique périphérique sur
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les systèmes nerveux symp#atique et parc-eympatique. Par exemple, certaine des composée ont une activité de blocage de nerf; adré- nergique ,tandis que certaine ont une activité de blocage des
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ganglions et certaine une activité anti-hlata#1nlqu..
Par exem- ple, on a constaté que le composé .i..guanidincthrâ, 1 s,ben.. zodioxane possède une activité de blocage de nerf adrénergique sérieux qui peut donner lieu à un effet d'hypotfn.ion. Ainsi* les composés suivant la présente invention sont utilisables cli- niquement comme agents pour le traitement de l'hypertension*
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A des fine thérapeutiques les composée phermacolo- giquament actifs suivant la présente invention sont saie nous une forme convenant pour l'administration thérapeutique, en associant, de manière générale,
le composé actif à un véhicule
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ou excipient pharaiaaeutiquanaant acceptable d'un type normalement utilisé pour la production de médicaments prêta à être ployées La composition pharmaceutique obtenue peut âtre mise tous une forme de préférence une forme à dose posologique convenant pour le mode d'administration désire, l'administration pouvant se faire par la voie parentérale, de préférence, par la voie buccale, @
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binait la composition peut se présenter sous forme de comprimes,
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de* ciipeulee# de pilules, de cachets, de pastilles, de troches- queee de poudres emballée., d'élixirs de sirops,
de solution ou de suspension* Les composée pharmacologiquement actifs peu- vont être admîniotrés à des doses comprises entre environ 5 et 250 mg par jour, ces doses dépendant, de manière générale, du mode d'administration employé et du poids du sujet traitée Ainsi la composition pharmaceutique et en particulier la dose pose-
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logique do celle-ci peut contenir environ 2#5 à 100 mg dfingrè., dient actif,
Les propriétés pharmacologiques dea composés suivant l'invention ont été démontrées par divers essaie effectués sur des animaux de laboratoire.
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Ainsi, on présente ci-après, à titre illustratif, les résultats obtenue dans divers essais, dans lesquels on a uti- lise l'isomère de poids moléculaire le moins élevé du 2-(1-
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guanidinoethyl)-l!4"benst'dioxane (soue forme de nitrate ) qui constitue un composé suivant l'invention (composé A) et un com. pose très proche, à savoir le 2'-guanidino<aethyl"lï4'*beneodiox6ne (sous forma de nitrate) à titre comparatif (composé 8), taqi.., 1. Réponse à des simulations électriques due fibres post-Ganglionnaires du nerf sympathique cervical chos le chat anesthésié. essai II. Relaxation de la membrane nictitante du chat conscient.
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E3sa I.
Inhibition du péri8talb1U duodénum de lapin isole par stimulation des nerfs sympathiques mésentériques (préparation
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Firuclcman).
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LU 1", .cnQ9u.. 22at)226 a 1 Produit 95.9*,cg de blo- Produit 95% de blocage A une cage à une dat4. ag/kg dons os 10 =s/kl.
II A 5 17X de 1 5 <ag/kg-33% de relaxation relaxation in mekg. 70% due 10 Mg/kg-42% cie relaxation ... mOI 20 "';:;;-'kg-52" de relaxation n Al 1 uG/ml-1OO de blocage A 10 uG/ml z de bloopga
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<tb> @
<tb>
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Comme on le voit par ces résultats, le composé ' est environ 2 à 10 fois plus actif que le composé de comparaison B, tout au moine en ce qui concerne les essaie en question* On estime, par conséquent, que des résultats comparables d'un or- dre de grandeur similaire doivent être obtenus chez les êtres humaine.
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Les exemples suivante illustrent davantage 1invant3.! EXEMPLE
Du catéchol (103 g) et de carbonate de potassium an- hydre (70 g) dune de l'acétone chauffée modérément au reflux,
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ont été additionnés goutte à goutte de 3:4-dibroraobuten-2¯one (35 ce), Après addition de la r:
4cl.bramobutan2-ona, on a en core ajouté 70 g de carbonate de potassium en une 'seule fois, après quoi on a ajouta encore lentement de la cétone (35 ce), i
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On a répété ce mode opératoire à trois reprises supplémentaires! en utilisant chaque foie 60 g do carbonate de potassium et 35 ce de cétone, A la fin des additions, on a encore chauffé pendant 20 heures au reflux* Le mélange obtenu a été ensuite refroidi et filtré, Le filtrat a été'concentré, dilué avec de l'eau puis soumis à une extraction à l'éther pour isoler la produit, Par
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distillation des extraits, on a obtenu du 2-acétyl-H4-benzodioxa- ' ne (77 g), P.E. 8800 (0,0:
? mm.) qui, après cristallisation dans du méthanol auqueux, présentait un point de fusion de 34-55*cl La réaction de 2acétyl.: .-.bonodioxnne (61,5 g) avec du chlorhydrate d'hydroxylamine (36 g) et de l'acétate de
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sodium (110 g) au reflux dans une solution aqueuse à 50A d'étha- nol (600 ce) a donné, après concentration, extraction à l'éther et distillation, l'oxime du 2-acétyl-l:4-benzodioxane (65 g),
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P,Lee 123-124'C (0,4 mm).
L'oxime de Iï4-benzodioxane (41 g)/dans de l'éther (185 ce) a été ajouté à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (30 g) dans de l'éther (1050 ce) et la mélange
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a été chauffé au reflux pendant 24 heures. On a utilisé un mélange éthanol-éther (1:1) pour détruire l'excès d'hydrure après quoi on a ajouté une solution saturée de sulfate de sodium jusqu'à ce que les matières solides forment une pâte, L'éther a été décanté, puis extrait à l'aide d'acide chlorhydrique 2N.
La solution acide obtenue a été rendue basique & l'aide de car., bonate dë sodium solide et de NaOH 2N. Par extraction à l'éther
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istilluti --MnthYU-,4- g)o P,Z, 140m et distillation, on a obtenu au/ (39 g)i ftE* 140- 150#C (14 ma).
Le 2-(l-aminoéthyl)-lsl4-benzodioxane (15 g) dissous' dans de l'éther a été traité avec un excès de Cl en solution isopropanolique et le chlorhydrate de 2"(l'-atainoethyl)-H4<-ben'' zodioxane obtenu (11,5 g) a été isolé par filtration. Après cria. tallieation dans un mélange méthanol/éther di-isopropymtque, le chlorhydrate fondait à 219-22040, Le chlorhydrate de 2 (l-affllnoéthyl)-lî4-benaodloxane (5 g) a été chauffé noue reflux avec de la cyanamide (5 g) dans de l'eau (15 ce) pendant 24 heures. La solution obtenue a été refroidie à 0 C pendant 2 heures, puis filtrée, après quoi le filtrat a été rendu basique à l'aide de bicarbonate de potassium, Une matière solide s'est séparée, qui a été filtrée et remise en suspension dans de l'eau à 40 C.
Par addition d'acide nitri- que ( 1 partie de HNO3 conc, pour 1 partie d'eau) jusqu'à obten- tion d'une solution acide, puis par refroidissement, une ma- tière cristallisée s'est dénote. Par isolement de cette marépétées
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'6 tière et recristalli8atioan8 des mélanges d'éthanol, de mé- thanol, d'acétate d'éthyle et d'hexane, on a obtenu deux riso- mères defaitrate de 2-(l- guanidlno6thyl)-li4-benzooioxane, l'un ayant un P.F. de 177-179'C et l'autre un P.F. do 144-146'C.
Les deux isomères ont cristallisé sous forme de prismes.
EXEMPLE
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On a traité du. 3:b-dim6Lhyl,catécha. (6 g) dans de
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l'acétone (300 ce) avec du carbonate de potassium anhydre(75 g)
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et de la 3J4-dibrooiobutan-2-one (52 g) de la manière décrite dans l'exemple 1, l'addition de carbonate et de 04t*ne s'effec- tuant en quatre fractions égalée. Le 2-8cetyl-5!B-dia!ethyl-'lï4-' bonsodioxane désiré (9,9 g) a été isolé de la manière décrite dans l'exemple 1 et fondait du 49'C. P.. $'89C (0,4 mmi.
La cétone (8,6 g) du chlorhydrate d'hydroxy18l1ne vzw,5 6 do l'acétate de sodium (1$ a) et une solution aqueuse 50<& d'éthanol (100 ce) ont été chauffée au reflux pendant 2 heuree, après quoi le mélange a été refroidi a 0"C. L'oxime de saityi5sdi,mfthyll.st,..banzodioxpne obtenu s'est ,&pDr4o tous forme d'aiguilles (7,1 g) et après cristallisation dans un mé- lange éther-hexane il fondait A 115-117 C.
L'oxime (5,1 g) dissout dans de l'éther (60 ce) a été réduit avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium (2,7 g) dans de l'éther (100 ce) comme décrit dans l'exemple 1, en .or-
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te que l'on a obtenu du 2-(1-a#1no'thyl)-5:8-dim6thyl-114-ben- zodioxane (4,0 gaz P.E. 116-120*0. (1,25 mm).
L'aminé précitée (639 mg) dissoute dans de l'éther
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(20 ce) a été traitée par un excès de HC1 en solution looprops- nolïque;on a minai obtenu le chlorhydrate (450 ag fondant à 272-277'C après cristallisation dans un mélange méthanol/iso- propanolidther di-isopropylique.
Le chlorhydrate de l'aminé (350 mg) a été chauffé nous reflux dans de l'eau (10 ce) avec de la cyanamide (750 mg) pendant 24 heures, La solution obtenuea été refroidie et, après lavage à l'éther, elle a été rendue alcaline au moyen de bicarbonate de potassium Après précipitation d'une gomme, celle ci a cristallisé très lentement* La matière solide obtenue a été isolée puis miss'en suspension dans 15 ce d'eau, après quoi
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la suspension obtenue a été acidifiée au moyen de IL04 2N. La matière solide s'est dissoute et, par refroidissement, on a ob- tenu le sulfate de t$ di.atithy.2lguanidinothyly-.sl,.. bensa.. dioxanti délire toue forme de plaquettes. P.?. 223-230"Vo
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6i!N1"f u.I'I .
On a préparé des comprimée en mélangeant et en com- primant selon les techniques pharmaceutique. connue. les ingré- dients suivante
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lasr9gîenkq M2 Sulfate da 2-!l-guanidinoethyl)-H4-
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<tb> benzodioxane <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb> Terra <SEP> alba <SEP> 70
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sucre <SEP> do <SEP> glaçage <SEP> 15
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Gélatine <SEP> (soue <SEP> forme <SEP> de <SEP> solution
<tb>
<tb>
<tb> aqueuse <SEP> à <SEP> 5% <SEP> en <SEP> poids) <SEP> q.s.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Amidon <SEP> de <SEP> mats <SEP> (séché)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 2
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 1
<tb>
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Le sulfate de bonzodioxant et la Moitié environ de la terra alba ont été Mélangés et amenée dans un broyeur après filtration sur un tamis n* 20. Le restant de la terra alba et le eucre de glaçage ont été tamisés sur un tamis n* 60, après quoi les deux Mélangea obtenue ont été mélangea et tamisés sur un tamis n* 40.
La matière obtenue a été transférée dans un mé-
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langeuro dans lequel elle a été remalaxée, puis additionnée de la solution de gélatine et ensuite granulée par tamisage sur un tamis n* 14, les granules obtenus étant ensuite sèches. L'ami- don devais séché, le talc et l'acide stéarique ont été ajoutes aux granules saches et le tout a été à nouveau malaxé* Le mélange obtenu a été transformé en comprimés qui ont été enduits de sucre par le procède habituel.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.