Procédé de préparation du bitartrate d'hexaméthylène-1,6-triméthylammonium. Il est connu que les sels d'hexa.méthyiène- l,6-trirnéthylanrrnonium possèdent une acti vité ganglioplégique et. ont été récemment introduits en thérapeutique sois forme du dibromure ou di-iodure. Toutefois. l'expé rience a montré que ces composés peuvent donner naissance à des effets accessoires indésirables, notamment dans le traitement (les malades hypertendus.
Ces effets acces soires peuvent. ître attribués à l'ion bromure ou iodure et l'emploi du chlorure correspon dant a été suggéré.
Des essais comparatifs avec les trois halo- 'y (B.:11..1. 1950 II, 807) ont montré que, par exemple, le chlorure produit une plus faible chute de l'acidité gastrique que le bromure ou l'iodure. Ion outre, le chlo rure est hy(,-roscopique; il. est possible que ce désavantage pratique ait pour résultat, dans les essai, la contamination des échantillons par ]'eau, ce qui affectait les résultats des essais comparatifs.
Après avoir effectué un. nombre considé rable d'essais, la titulaire a trouvé un nou veau sel dont la fabrication est relativement simple et qui a des avantages thérapeutiques par rapport au brornure et à l'iodure corres pondants, tout en possédant des propriétés phvisiques telles qu'il peut être facilement assimilé à. l'état pur, et être mis sous forme (le comprimés ou toutes autres présentations pharmaceutiques.
Ce nouveau sel est le bitartrate qui, d'après les essais cliniques et chimiques faits jusqu'à ce jour, s'est révélé posséder, à l'in verse des autres sels examinés tels que le sul fate neutre, le sulfate acide, le carbonate, le phosphate acide, le tartrate neutre, le citrate et le méthylsulfate, les propriétés désirables rappelées ci-dessus.
Ce nouveau sel, soit le bitartrate d'hexa- rnéthylène-1,6-triméthylammonium, permet de fabriquer des préparations pharmaceutiques possédant une activité ganglioplégique, de préférence sous forme de comprimé ou d'élixir, dans lesquelles il est mélangé à un excipient ou diluant du type normalement employé dans les préparations pharmaceu- tiques, exempt de toute activité pharmacolo- Mique indésirable.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation du bitartrate d'hexa- méthyiène-1,6-triméthylammorrium. Ce pro cédé est caractérisé en ce que l.'on effectue une double décomposition entre un composé d'hexaméthylène-1,6 -bis -trimétliylammoni-Lim. et l'acide tartrique ou un sel de ce dernier. Ledit. composé est de préférence le sel cor respondant de l'acide méthylène-di(f-oxy- naphtoïque) ou l'hydroxyde correspondant.
Selon le mode de réalisation préféré, on forme d'abord le sel d'ammonium quaternaire de l'acide méthy lène-di (f-oxynaphtoïque) ci- après appelé, pour plus de brièveté, acide rnéthylène-dinaphtoïqtte, le sel formé étant appelé méthylènedinaphtoate ), qui est très peu soluble dans l'eau, et on traite ensuite une solution aqueuse chaude dudit sel avec l'acide tartrique de façon à libérer et préci piter l'acide méthylène-di(l-oxynaplitoïque) insoluble,
le bitartrate désiré restant en solu tion.
Le méthylènedinaphtoate initial peut être obtenu par double décomposition à par tir d'une solution aqueuse contenant, par exemple, le sulfate ou l'halogénure d'aninio- nium quaternaire correspondant. et un iné- thylènedinaphtoate soluble dans l.'eaii, par exemple le méthy lènedinaphtoate de sodium.
Plus particulièrement, il peut être isolé di rectement à partir de solutions aqueuses contenant un sel d'ammonium quaternaire correspondant., en ajoutant à. ces solutions un méthylènedinaplitoate soluble dans l'eau. Ce fait, est d'une grande importance com merciale, comme on v a maintenant l'exposer.
De tous les composés hexaméthyléniques convenant théoriquement à la production de ces sels d'ammonium quaternaires particu liers, l'hexaméthylènediamine est l'intermé diaire préféré, du fait de son accessibilité.
Théoriquement, ce composé peut être directe ment méthylé et quaterné en une seule opé ration en utilisant par exemple du diniéthy 1- sulfate ou un autre ester méthylique réactif tel qu'un halogénure, mais dans la pratique un tel procédé présente de sérieux inconvé nients provenant,
de la formation de sous- produits de la réaction de méthylation (c'est- à-dire les acides libres provenant des agents méthylants ou les sels correspondants si on a utilisé des accepteurs d'acides) qu'il est. extrêmement. difficile de séparer des sels d'ammonium quaternaires désirés.
Si, toute fois, on ajoute un méthylènedinaplitoate so luble dans l'eau au mélange réactionnel brut débarrassé de tout acide libre par neutrali sation, et après élimination éventuelle des corps solides qui pourraient s'y trouver en suspension, on précipite le méthylènedinaph- toate correspondant. au sel désiré et on l'isole.
Après recristallisation (par exemple dans l'eau) le méthylènedinaphtoate peut être transformé en le bitartrate désiré par i-raite- ment au moyen d'acide tartrique ou d'un tar- trate acide.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, on fait réagir l'hexaméthylène- diami3ie avec un agent de inéth,--lation et de quaternation sous forme d'un ester méthy- lique réactif, tel que par exemple le dinié- thyisulfate ou le bromure de méthyle et, 1111 mélange réactionnel brut,
exempt d'acide. on ajoute un niéthy-lènedina.lilitoi.1 e soluble dans l'eau. Le métliylènediiiapl.#toate qui préci pite est isolé et transformé, par double dé composition, en le bitartrate désiré.
Alternativement on peut préparer l'hy droxyde d'ammonium quaternaire, par exeiii- ple par quaternation de la,1.,',N'-tét.ia- inéthylhexaméthylènediamine, puis décom position du produit obtenu au moyen de soude ou de potasse caustique dans des coil- ditions provoquant la précipitation substan tiellement complète du sel inorganique formé et traitement final de 1'liyclro::
yde d'ammo- nium quaternaire par l'acide tartrique.
Le procédé selon la présente invention est illustré par les exemples suivants Exe-fuplc <I>l:</I> 116 g d'llexaméthylènedianiine, 466 g de carbonate de sodium, 800 cm- d'eau sont chauffés à 60 , et on ajoute 830 g de dimé- thylsulfate au cours d'une heure et demie en agitant et maintenant la température au- dessous de 90 . Le niélang-e réactionnel est encore agité pendant deux heures à.
90 , puis refroidi à ?0 , additionné de 120 em3 d'acé tone et, le tout. est refroidi à. 0 .
Le sulfate de sodium formé est. éliminé par filtration et lavé avec 150 em3 d\acé- tone. Le filtrat. et les lava-es sont dilués à l'eau jusqu'à un volume de 4 litres et chauf fés à 60 sous reflux. On ajoute alors une solution de 388 g de bis[?-oxy-3-carboxy- liaphtyl-(1)]-m6thane et 80 - de soude caus tique solide dans 5 litres d'eau, chauffe le tout, à reflux pendant 10 minutes et aban donne ensuite au refroidissement jusqu'au lendemain.
Le méthylènedinaphtoate résultant, 530 g. est filtré, lavé avec une solution de 75 cm d'acétone dans -12:ï cni@, d'eau et séché à 100 . 508 @@ du inétlivlènedinaphtoate sont dissous dans 4 litres d'eau bouillante.
On ajoute lentement, à l'ébullition, une solution de 300 g d'acide tartrique dans un litre d'eau et l'acide méthylène-dinaph- toïque (lui précipite est éliminé par filtrage à chaud et lavage avec un litre d'eau chaude. Le filtrat et les lavages sont évaporés au bain de vapeur jusqu'à l'obtention d'un sirop épais (lui est- granulé par agitation avec 1500 cm-3 d'alcool éthylique.
L'alcool est éli miné par filtration et, par recristallisation dans 700 cni3 d'alcool méthylique, on obtient -l00 1; de bitartrate d'hexainéthylène-7,6-fri- iuéthyianunoniuni sons forme de nionohy- drate. Le point de décomposition de ce sel carie selon l'allure du chauffage.
Il est, en général, compris entre 185 et l88 . Ce sel se présente sous forme de fines aiguilles blanches peu hj-groscopiques, stables à 66 0-1, d'humidité; il est soluble dans l'eau à raison d'une partie pour 0,8 partie d'eau, très so luble dans le méthanol chaud d'où il recris tallise par refroidissement, peu soluble dans l'éthanol, insoluble à chaud comme à froid dans l'acétone, l'éther, le chloroforme et le benzène.
Le I)is[2-oxy-3-carboxynal)lityl-(1)]-mé- t1iane régénéré peut. être, bien entendu, uti lisé pain' une opération ultérieure. En rai son de sa très grande insolubilité, la perte est extrêmement faible.
Exemple ,2: Un inélang-e de 174,5 g de 1,6-bis(N-cli- inétliyl)-hexaniétliylènediamine et 160 @, de niéthaiiol pur est chauffé à l'ébullition sous reflux et additionné de 264 g de diméthyl-sul- fate à une vitesse suffisante pour maintenir le reflux.
L'addition demande une demi- lieure. Après ébullition à reflux pendant une demi-heure, on élimine le méthanol par dis tillation et on ajoute 100 en) .3 d'eau an résidu. 1:'n dosage, à ce moment-, montre que l.'aci- (lité libre (le la solution correspond à 0,06 molécule d'H2SO-1 par molécule de base. Le mélange est alors chauffé à l'ébullition pen dant une nuit, puis on distille 200 eni3 de mélange méthanol/eau.
On ajoute alors de l'eau dans la mesure ou on distille l'eau contenant un peu de mé thanol jusqu'à ce que l'acidité libre corres ponde à une molécule d'11280-1 par molécule de base.
La solution restante est évaporée à petit. volume et le bisulfate de la base est. préci pité par addition d'acétone. Le produit est filtré, lavé à. l'acétone et séché. Le rende ment correspond à 901/o de la théorie.
Le bisulfate brut est iris en suspension dans 5 volumes d'alcool absolu et la suspen sion est additionnée de soude caustique aqueuse à 40% en poids, en quantité légère- ment inférieure à celle qui est nécessaire pour précipiter la totalité des ions sulfate sous forme de sulfate de sodiiini.
Après l'agitation, on filtre le sulfate de sodium et on ajoute de l'acide tartrique au filtrat, jusqu'à ce que la couche inférieure qui se sépare ne soit plus alcaline à la plié nolphtaléine. On ajoute alors une quantitP d'acide tartrique égale à. celle précédemment ajoutée, on agite, laisse reposer et sépare par décantation la couche alcoolique supérieure.
La couche inférieure esl diluée à L'eau, traitée au noir, filtrée et concentrée à une température de 113 dans le Liquide. Par refroidissement et amorçage, il se sépare des cristaux du bitartrate désiré. Ceux-ci sont. filtrés, lavés à l'alcool et: séchés.