Procédé de préparation du bitartrate d'hexaméthylène-1,6-triméthylammonium. Il est connu que les sels d'hexa.méthyiène- l,6-trirnéthylanrrnonium possèdent une acti vité ganglioplégique et. ont été récemment introduits en thérapeutique sois forme du dibromure ou di-iodure. Toutefois. l'expé rience a montré que ces composés peuvent donner naissance à des effets accessoires indésirables, notamment dans le traitement (les malades hypertendus.
Ces effets acces soires peuvent. ître attribués à l'ion bromure ou iodure et l'emploi du chlorure correspon dant a été suggéré.
Des essais comparatifs avec les trois halo- 'y (B.:11..1. 1950 II, 807) ont montré que, par exemple, le chlorure produit une plus faible chute de l'acidité gastrique que le bromure ou l'iodure. Ion outre, le chlo rure est hy(,-roscopique; il. est possible que ce désavantage pratique ait pour résultat, dans les essai, la contamination des échantillons par ]'eau, ce qui affectait les résultats des essais comparatifs.
Après avoir effectué un. nombre considé rable d'essais, la titulaire a trouvé un nou veau sel dont la fabrication est relativement simple et qui a des avantages thérapeutiques par rapport au brornure et à l'iodure corres pondants, tout en possédant des propriétés phvisiques telles qu'il peut être facilement assimilé à. l'état pur, et être mis sous forme (le comprimés ou toutes autres présentations pharmaceutiques.
Ce nouveau sel est le bitartrate qui, d'après les essais cliniques et chimiques faits jusqu'à ce jour, s'est révélé posséder, à l'in verse des autres sels examinés tels que le sul fate neutre, le sulfate acide, le carbonate, le phosphate acide, le tartrate neutre, le citrate et le méthylsulfate, les propriétés désirables rappelées ci-dessus.
Ce nouveau sel, soit le bitartrate d'hexa- rnéthylène-1,6-triméthylammonium, permet de fabriquer des préparations pharmaceutiques possédant une activité ganglioplégique, de préférence sous forme de comprimé ou d'élixir, dans lesquelles il est mélangé à un excipient ou diluant du type normalement employé dans les préparations pharmaceu- tiques, exempt de toute activité pharmacolo- Mique indésirable.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation du bitartrate d'hexa- méthyiène-1,6-triméthylammorrium. Ce pro cédé est caractérisé en ce que l.'on effectue une double décomposition entre un composé d'hexaméthylène-1,6 -bis -trimétliylammoni-Lim. et l'acide tartrique ou un sel de ce dernier. Ledit. composé est de préférence le sel cor respondant de l'acide méthylène-di(f-oxy- naphtoïque) ou l'hydroxyde correspondant.
Selon le mode de réalisation préféré, on forme d'abord le sel d'ammonium quaternaire de l'acide méthy lène-di (f-oxynaphtoïque) ci- après appelé, pour plus de brièveté, acide rnéthylène-dinaphtoïqtte, le sel formé étant appelé méthylènedinaphtoate ), qui est très peu soluble dans l'eau, et on traite ensuite une solution aqueuse chaude dudit sel avec l'acide tartrique de façon à libérer et préci piter l'acide méthylène-di(l-oxynaplitoïque) insoluble,
le bitartrate désiré restant en solu tion.
Le méthylènedinaphtoate initial peut être obtenu par double décomposition à par tir d'une solution aqueuse contenant, par exemple, le sulfate ou l'halogénure d'aninio- nium quaternaire correspondant. et un iné- thylènedinaphtoate soluble dans l.'eaii, par exemple le méthy lènedinaphtoate de sodium.
Plus particulièrement, il peut être isolé di rectement à partir de solutions aqueuses contenant un sel d'ammonium quaternaire correspondant., en ajoutant à. ces solutions un méthylènedinaplitoate soluble dans l'eau. Ce fait, est d'une grande importance com merciale, comme on v a maintenant l'exposer.
De tous les composés hexaméthyléniques convenant théoriquement à la production de ces sels d'ammonium quaternaires particu liers, l'hexaméthylènediamine est l'intermé diaire préféré, du fait de son accessibilité.
Théoriquement, ce composé peut être directe ment méthylé et quaterné en une seule opé ration en utilisant par exemple du diniéthy 1- sulfate ou un autre ester méthylique réactif tel qu'un halogénure, mais dans la pratique un tel procédé présente de sérieux inconvé nients provenant,
de la formation de sous- produits de la réaction de méthylation (c'est- à-dire les acides libres provenant des agents méthylants ou les sels correspondants si on a utilisé des accepteurs d'acides) qu'il est. extrêmement. difficile de séparer des sels d'ammonium quaternaires désirés.
Si, toute fois, on ajoute un méthylènedinaplitoate so luble dans l'eau au mélange réactionnel brut débarrassé de tout acide libre par neutrali sation, et après élimination éventuelle des corps solides qui pourraient s'y trouver en suspension, on précipite le méthylènedinaph- toate correspondant. au sel désiré et on l'isole.
Après recristallisation (par exemple dans l'eau) le méthylènedinaphtoate peut être transformé en le bitartrate désiré par i-raite- ment au moyen d'acide tartrique ou d'un tar- trate acide.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, on fait réagir l'hexaméthylène- diami3ie avec un agent de inéth,--lation et de quaternation sous forme d'un ester méthy- lique réactif, tel que par exemple le dinié- thyisulfate ou le bromure de méthyle et, 1111 mélange réactionnel brut,
exempt d'acide. on ajoute un niéthy-lènedina.lilitoi.1 e soluble dans l'eau. Le métliylènediiiapl.#toate qui préci pite est isolé et transformé, par double dé composition, en le bitartrate désiré.
Alternativement on peut préparer l'hy droxyde d'ammonium quaternaire, par exeiii- ple par quaternation de la,1.,',N'-tét.ia- inéthylhexaméthylènediamine, puis décom position du produit obtenu au moyen de soude ou de potasse caustique dans des coil- ditions provoquant la précipitation substan tiellement complète du sel inorganique formé et traitement final de 1'liyclro::
yde d'ammo- nium quaternaire par l'acide tartrique.
Le procédé selon la présente invention est illustré par les exemples suivants Exe-fuplc <I>l:</I> 116 g d'llexaméthylènedianiine, 466 g de carbonate de sodium, 800 cm- d'eau sont chauffés à 60 , et on ajoute 830 g de dimé- thylsulfate au cours d'une heure et demie en agitant et maintenant la température au- dessous de 90 . Le niélang-e réactionnel est encore agité pendant deux heures à.
90 , puis refroidi à ?0 , additionné de 120 em3 d'acé tone et, le tout. est refroidi à. 0 .
Le sulfate de sodium formé est. éliminé par filtration et lavé avec 150 em3 d\acé- tone. Le filtrat. et les lava-es sont dilués à l'eau jusqu'à un volume de 4 litres et chauf fés à 60 sous reflux. On ajoute alors une solution de 388 g de bis[?-oxy-3-carboxy- liaphtyl-(1)]-m6thane et 80 - de soude caus tique solide dans 5 litres d'eau, chauffe le tout, à reflux pendant 10 minutes et aban donne ensuite au refroidissement jusqu'au lendemain.
Le méthylènedinaphtoate résultant, 530 g. est filtré, lavé avec une solution de 75 cm d'acétone dans -12:ï cni@, d'eau et séché à 100 . 508 @@ du inétlivlènedinaphtoate sont dissous dans 4 litres d'eau bouillante.
On ajoute lentement, à l'ébullition, une solution de 300 g d'acide tartrique dans un litre d'eau et l'acide méthylène-dinaph- toïque (lui précipite est éliminé par filtrage à chaud et lavage avec un litre d'eau chaude. Le filtrat et les lavages sont évaporés au bain de vapeur jusqu'à l'obtention d'un sirop épais (lui est- granulé par agitation avec 1500 cm-3 d'alcool éthylique.
L'alcool est éli miné par filtration et, par recristallisation dans 700 cni3 d'alcool méthylique, on obtient -l00 1; de bitartrate d'hexainéthylène-7,6-fri- iuéthyianunoniuni sons forme de nionohy- drate. Le point de décomposition de ce sel carie selon l'allure du chauffage.
Il est, en général, compris entre 185 et l88 . Ce sel se présente sous forme de fines aiguilles blanches peu hj-groscopiques, stables à 66 0-1, d'humidité; il est soluble dans l'eau à raison d'une partie pour 0,8 partie d'eau, très so luble dans le méthanol chaud d'où il recris tallise par refroidissement, peu soluble dans l'éthanol, insoluble à chaud comme à froid dans l'acétone, l'éther, le chloroforme et le benzène.
Le I)is[2-oxy-3-carboxynal)lityl-(1)]-mé- t1iane régénéré peut. être, bien entendu, uti lisé pain' une opération ultérieure. En rai son de sa très grande insolubilité, la perte est extrêmement faible.
Exemple ,2: Un inélang-e de 174,5 g de 1,6-bis(N-cli- inétliyl)-hexaniétliylènediamine et 160 @, de niéthaiiol pur est chauffé à l'ébullition sous reflux et additionné de 264 g de diméthyl-sul- fate à une vitesse suffisante pour maintenir le reflux.
L'addition demande une demi- lieure. Après ébullition à reflux pendant une demi-heure, on élimine le méthanol par dis tillation et on ajoute 100 en) .3 d'eau an résidu. 1:'n dosage, à ce moment-, montre que l.'aci- (lité libre (le la solution correspond à 0,06 molécule d'H2SO-1 par molécule de base. Le mélange est alors chauffé à l'ébullition pen dant une nuit, puis on distille 200 eni3 de mélange méthanol/eau.
On ajoute alors de l'eau dans la mesure ou on distille l'eau contenant un peu de mé thanol jusqu'à ce que l'acidité libre corres ponde à une molécule d'11280-1 par molécule de base.
La solution restante est évaporée à petit. volume et le bisulfate de la base est. préci pité par addition d'acétone. Le produit est filtré, lavé à. l'acétone et séché. Le rende ment correspond à 901/o de la théorie.
Le bisulfate brut est iris en suspension dans 5 volumes d'alcool absolu et la suspen sion est additionnée de soude caustique aqueuse à 40% en poids, en quantité légère- ment inférieure à celle qui est nécessaire pour précipiter la totalité des ions sulfate sous forme de sulfate de sodiiini.
Après l'agitation, on filtre le sulfate de sodium et on ajoute de l'acide tartrique au filtrat, jusqu'à ce que la couche inférieure qui se sépare ne soit plus alcaline à la plié nolphtaléine. On ajoute alors une quantitP d'acide tartrique égale à. celle précédemment ajoutée, on agite, laisse reposer et sépare par décantation la couche alcoolique supérieure.
La couche inférieure esl diluée à L'eau, traitée au noir, filtrée et concentrée à une température de 113 dans le Liquide. Par refroidissement et amorçage, il se sépare des cristaux du bitartrate désiré. Ceux-ci sont. filtrés, lavés à l'alcool et: séchés.
Process for preparing hexamethylene-1,6-trimethylammonium bitartrate. It is known that the hexa.méthyiene- l, 6-trirnéthylanrrnonium salts have a ganglioplegic activity and. have recently been introduced in therapy either form of dibromide or di-iodide. However. experience has shown that these compounds can give rise to undesirable ancillary effects, in particular in treatment (hypertensive patients.
These incidental effects can. It is attributed to the bromide or iodide ion and the use of the corresponding chloride has been suggested.
Comparative tests with the three halo- 'y (B.:11..1. 1950 II, 807) have shown that, for example, chloride produces a smaller drop in gastric acidity than bromide or iodide. . In addition, the chloride is hy (, - roscopic; it is possible that this practical disadvantage would result in the tests in the contamination of the samples by water, which affected the results of the comparative tests.
After performing a. considerable number of trials, the licensee has found a new salt which is relatively simple to manufacture and which has therapeutic advantages over the corresponding brornide and iodide, while having physical properties such that it can be easily equated with. the pure state, and be put in form (tablets or any other pharmaceutical presentations.
This new salt is bitartrate which, according to clinical and chemical tests carried out to date, has been shown to possess, in contrast to other salts examined such as neutral sulphate, acid sulphate, carbonate, acid phosphate, neutral tartrate, citrate and methyl sulfate, the desirable properties mentioned above.
This new salt, or hexa-rnethylene-1,6-trimethylammonium bitartrate, makes it possible to manufacture pharmaceutical preparations having ganglioplegic activity, preferably in the form of a tablet or an elixir, in which it is mixed with an excipient or diluent of the type normally employed in pharmaceutical preparations free from any undesirable pharmacological activity.
The present invention relates to a process for preparing hexamethyl-1,6-trimethylammorrium bitartrate. This process is characterized in that l.'on carries out a double decomposition between a hexamethylene-1,6-bis -trimétliylammoni-Lim compound. and tartaric acid or a salt thereof. Said. The compound is preferably the corresponding salt of methylene-di (β-oxynaphthoic acid) or the corresponding hydroxide.
According to the preferred embodiment, the quaternary ammonium salt of methylene-di (f-oxynaphthoic) acid is first formed hereinafter called, for the sake of brevity, methylene-dinaphthoic acid, the salt formed being called methylenedinaphthoate), which is very slightly soluble in water, and then a hot aqueous solution of said salt is treated with tartaric acid so as to liberate and precipitate insoluble methylene-di (l-oxynaplitoic acid),
the desired bitartrate remaining in solution.
The initial methylenedinaphthoate can be obtained by double decomposition starting from an aqueous solution containing, for example, the corresponding quaternary aninium sulfate or halide. and an ethylenedinaphthoate soluble in water, for example sodium methylenedinaphthoate.
More particularly, it can be isolated directly from aqueous solutions containing a corresponding quaternary ammonium salt., By adding to. these solutions a water soluble methylenedinaplitoate. This fact is of great commercial importance, as will now be explained.
Of all the hexamethylenic compounds theoretically suitable for the production of these particular quaternary ammonium salts, hexamethylenediamine is the preferred intermediate because of its accessibility.
Theoretically, this compound can be directly methylated and quaternized in a single operation using, for example, diniethyl-sulphate or other reactive methyl ester such as a halide, but in practice such a process has serious drawbacks arising from it. ,
from the formation of methylation reaction byproducts (i.e. free acids from methylating agents or corresponding salts if acid acceptors have been used) that it is. extremely. difficult to separate desired quaternary ammonium salts.
If, however, a methylenedinaplitoate soluble in water is added to the crude reaction mixture freed from all free acid by neutralization, and after possible elimination of the solid bodies which might be in suspension therein, the methylenedinaphthoate is precipitated. corresponding. with the desired salt and isolated.
After recrystallization (eg from water) the methylenedinaphthoate can be converted to the desired bitartrate by treatment with tartaric acid or an acid tartrate.
According to another embodiment of the invention, the hexamethylene-diami3ie is reacted with an inethy- lation and quaternation agent in the form of a reactive methyl ester, such as, for example, dinithyisulphate. or methyl bromide and, 1111 crude reaction mixture,
acid free. a water-soluble niéthy-lenedina.lilitoi.1 e is added. The methylene diiapl. # Toate which precipitates is isolated and converted, by double decomposition, into the desired bitartrate.
Alternatively, the quaternary ammonium hydroxide can be prepared, for example by quaternation of the, 1., ', N'-tet.ia-inethylhexamethylenediamine, then decomposition of the product obtained by means of sodium hydroxide or caustic potassium hydroxide. in coils causing substantially complete precipitation of the inorganic salt formed and final processing of the ilyclro:
yde of quaternary ammonium by tartaric acid.
The process according to the present invention is illustrated by the following examples Exe-fuplc <I> l: </I> 116 g of llexamethylenedianiine, 466 g of sodium carbonate, 800 cm 3 of water are heated to 60, and one add 830 g of dimethyl sulphate over an hour and a half with stirring and keeping the temperature below 90. The reaction mixture is further stirred for two hours at.
90, then cooled to? 0, added 120 em3 of acetone and, all. is cooled to. 0.
The sodium sulfate formed is. filtered off and washed with 150 em3 of acetone. The filtrate. and the lava-es are diluted with water to a volume of 4 liters and heated to 60 under reflux. A solution of 388 g of bis [? - oxy-3-carboxy- liaphthyl- (1)] - methane and 80 - of solid caustic soda in 5 liters of water is then added, the whole being heated at reflux for 10 minutes and then give it to cooling overnight.
The resulting methylenedinaphthoate, 530 g. is filtered, washed with a solution of 75 cm 3 of acetone in -12: ï cni @, of water and dried at 100. 508% of inetlivlenedinaphthoate is dissolved in 4 liters of boiling water.
Slowly added, at the boiling point, a solution of 300 g of tartaric acid in one liter of water and methylene dinaphthoic acid (precipitated from it is removed by hot filtering and washing with one liter of water. The filtrate and the washings are evaporated in a steam bath until a thick syrup is obtained (it is granulated by stirring with 1500 cm-3 of ethyl alcohol.
The alcohol is removed by filtration and, by recrystallization from 700 cni3 of methyl alcohol, one obtains -100 l; hexainethylene-7,6-fri-iuethyianunoniuni bitartrate in the form of a nionhydrate. The decomposition point of this salt decays depending on the rate of heating.
It is, in general, between 185 and 188. This salt is in the form of fine white needles not very hj-groscopic, stable at 66 0-1, humidity; it is soluble in water at a rate of one part to 0.8 part of water, very soluble in hot methanol from which it recrystallizes by cooling, sparingly soluble in ethanol, insoluble in hot as in cold in acetone, ether, chloroform and benzene.
The regenerated I) is [2-oxy-3-carboxynal) lityl- (1)] -metalian can. to be, of course, used in a subsequent operation. Due to its very high insolubility, the loss is extremely low.
Example, 2: A mixture of 174.5 g of 1,6-bis (N-cli- inetliyl) -hexaniétliylenediamine and 160% of pure niethaiiol is heated to boiling under reflux and added with 264 g of dimethyl -sul- fate at a rate sufficient to maintain reflux.
The addition takes half an hour. After boiling at reflux for half an hour, the methanol is removed by distillation and 100% of water is added to the residue. 1: 'n assay, at this time, shows that the free acidity (the solution corresponds to 0.06 molecules of H2SO-1 per molecule of base. The mixture is then heated to the boiling point. overnight, then 200 eni3 of methanol / water mixture are distilled.
Water is then added to the extent that the water containing a little methanol is distilled until the free acidity corresponds to one molecule of 11280-1 per molecule of base.
The remaining solution is slowly evaporated. volume and the bisulfate of the base is. Precipitated by addition of acetone. The product is filtered, washed with. acetone and dried. The yield corresponds to 901 / o of theory.
The crude bisulfate is suspended in 5 volumes of absolute alcohol and the suspension is added with 40% by weight aqueous caustic soda, in an amount slightly less than that necessary to precipitate all of the sulfate ions in the form of. sodium sulfate.
After stirring, the sodium sulphate is filtered and tartaric acid is added to the filtrate, until the lower layer which separates is no longer alkaline to the folded nolphthalein. A quantity of tartaric acid equal to is then added. that previously added, it is stirred, left to stand and the upper alcoholic layer is separated by decantation.
The lower layer is diluted with water, treated with black, filtered and concentrated at a temperature of 113 in the liquid. On cooling and priming, it separates from the crystals of the desired bitartrate. These are. filtered, washed with alcohol and: dried.