Verfahren zur Herstellung eines Oestron-Isomeren. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Oestron-Isomeren.
Es wurde gefunden, dass man zu einem noch unbekannten Oestron-Isomeren gelangen kann, wenn man den 1-Oxo-2-methyl-7-me thoxy-1,2,3,4,9,10;11,12-octahydrophenanthren- 2-carbonsäuremethylester vom F.
87 bis 89 , einen Halogenessigsäuremethylester und Zink aufeinander einwirken lässt, das Umsetzungs produkt hydrolysiert, aus dem so erhaltenen Oxyester Wasser abspaltet, die entstandene Doppelbindung mit Wasserstoff absättigt, im gebildeten 7-Methyl-marrianolsäuremethylester die Carborimethoxygruppe in der lständigen Seitenkette verseift, den bei 173 bis 175 schmelzenden Halbester nach der Reaktion von Arnd-Eistert, gefolgt von einer Versei fung,
über das Säurechlorid und das Diazo- keton in die 7-Methyl-homomarrianolsäure um wandelt, diese Verbindung mit einem Cyclisie- rungsmittel behandelt und den erhaltenen Oestronmethyläther durch Hydrolyse in das freie Oestron-Isomere vom F. 184 bis 186 ver wandelt.
Die Synthese kann zum Beispiel durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht werden
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Die bei der Synthese erhaltenen Zwischen produkte sind ebenfalls neu.
Der als Ausgangsstoff verwendete 1-Oxo- 2 - methyl - 7- methoxy -1,2,3,4,9,10,11,12- octa- hydrophenanthren - 2 - carbonsäLire-methylester vom F. 87 bis 89 kann nach dem Verfahren gemäss Schweizer Patent Nr.263974 erhalten werden. Unter-der Reaktion von Arndt-Eistert ist das in B. 68, 200 (1935) umschriebene Ver fahren zur Überführung einer Carbonsäure in das nächsthöhere Homologe zu verstehen.
Beispiel: 15 Gewichtsteile 1-Oxo-2-methyl-7-methoxy- 1,2,3,4,9,10,11,12- octahydrophenajithren-2-car- bonsäuremethylestex vom F. 87 bis 89 und der Formel
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werden mit 15 Voluniteilen Bromessigsäure methylester, 45 Gewichtsteilen Zink und 1,5 Gewichtsteilen Jod in 250 Volumteilen Benzol und 250 Volumteilen Äther 18 Stunden auf 60 bis 70 erwärmt.
Nach dem Abkühlen gibt man verdünnte eiskalte Essigsäure zu, trennt die leicht gefärbte Benzol-Äther-Lösung ab und schüttelt sie so lange mit verdünnter wässeri ger Ammoniaklösung, bis letztere nicht mehr gefärbt wird. Nach dem Waschen mit Was ser und Trocknen wird das organische Lö- sungsmittel verdampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Der so gewonnene 1-Oxy-7-methyl-marrianolsäure-:dimethylester der Formel
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schmilzt nach weiterem Umlösen aus Metha nol bei 86 bis 87 .
16 Gewichtsteile dieses Oxy - esters vom F. 86 bis 87 erhitzt man mit 16 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 160 Volumteilen Py- ridin 3/,4 Stunden zum Sieden: Nach etwa 45 Minuten kühlt man die Mischung ab, giesst auf Eis, gibt überschüssige Salzsäure zu und nimmt das ausgefallene Reaktionsprodukt in Äther auf. Die mit Salzsäure und Wasser ge waschene Ätherlösung wird hierauf getrock net und der Äther verdampft. Der so gewon nene ungesättigte 7-iVIethyl-marrianolsäure-di- methylester stellt ein Öl dar.
13,7 Gewichtsteile dieses Öls löst man in 500 Volumteilen Eisessig und hydriert in Ge genwart eines Palladiumkatalysators bei etwa 40 , wobei die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff zum Still stand kommt. Das Hydrierungsprodukt stellt ein Öl dar.
Zwecks Halbverseifung wird das obige Öl (7-i4iethyl-marrianolsäure-dimethylester) mit der berechneten Menge 0,1-n wässeriger Kali- lauge und Methanol auf dem Wasserbad er wärmt. Das Gemisch der so erhaltenen Halb ester der Formel
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wird durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton in eine bei 126 bis 140 und eine bei 166 bis 171 schmelzende Fraktion getrennt. Durch öfteres Umlösen erhält man aus der Fraktion vom F. 126 bis 140 den reinen Halb ester vom F. 132 bis 134,5 . Die weitere Rei nigung der Fraktion vom F. 166 bis 171 führt zum isomeren reinen Halbester vom F. 173 bis 175<B>0</B>.
1 Gewichtsteil des obigen Halbesters vom F. 173 bis 175 wird zur Überführung ins Säurechlorid in 10 Volumteilen Benzol aufge schlämmt und nach Zugabe von 1 Volumteil Oxalylchlorid über Nacht bei Raumtempera tur stehengelassen. Durch Verdampfen des Lö sungsmittels erhält man das Säurechlorid, das ohne weitere Reinigung in Benzol gelöst und mit eiskalter ätherischer Diazomethanlösung versetzt wird.
Das nach Verdampfen des Lö sungsmittels gewonnene, gelb gefärbte Diazo- keton wird in 50 Volumteilen Methanol auf genommen und die Lösung nach Zugabe von . 2 Gewichtsteilen frisch gefälltem und getrock netem Silberoxyd bis zum Aufhören der Stickstoffabspaltung gekocht.
Das aus der fil trierten Methanollösung erhaltene Umset zungsprodukt wird hierauf zwecks Verseifung der beiden Carbomethoxygruppen in einer Mi schung von 10 Volumteilen Alkohol, 1 Volum- teil Wasser und 3 Gewichtsteilen Kalium hydroxyd im offenen Gefäss auf 160 bis 1700 erhitzt. Das nach Verdampfen der Lösungs mittel fest ausgefallene Kaliumsalz nimmt man in Wasser auf und säuert die alkalische Lösung nach Ausschütteln mit Äther an.
0,5 Gewichtsteil der rohen 7-Methyl-homo- marrianolsäure der Formel
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wird mit 0,5 Gewichtsteil Bleicarbonat ver mischt, bis zum Eintreten der Reaktion er hitzt und dann im Hochvakuum destilliert. Der dabei erhaltene Oestronmethyläther stellt ein farbloses, zähflüssiges Öl dar. 0,5 Gewichts teil davon wird mit 5 Gewichtsteilen Pyri- dinhydroehlorid vermischt und 4 Stunden auf etwa 180 erhitzt.
Durch Behandlung der er kalteten Schmelze mit Salzsäure und Äther, Schütteln der Ätherschicht mit wässeriger Ka- liumhydroxydlösung und Ansäuern der alka lischen Auszüge erhält man das Oestron Iso- mere, das nach Umlösen aus Methanol bei 184 bis 1860 schmilzt. Das Benzoat schmilzt bei 150 bis 152 .
Process for the preparation of an oestrone isomer. The present invention relates to a process for the preparation of an oestrone isomer.
It has been found that an as yet unknown oestrone isomer can be obtained if the 1-oxo-2-methyl-7-methoxy-1,2,3,4,9,10; 11,12-octahydrophenanthrene- 2-carboxylic acid methyl ester from F.
87 to 89, allows a methyl haloacetate and zinc to act on one another, hydrolyzes the reaction product, splits off water from the oxyester obtained in this way, saturates the double bond formed with hydrogen, and saponifies the carborimethoxy group in the methyl 7-methyl-marrianolate formed in the lateral side chain, the one at 173 up to 175 melting half esters according to the reaction of Arnd-Eistert, followed by saponification,
converts the acid chloride and the diazo ketone into 7-methyl-homomarrianolic acid, treats this compound with a cyclizing agent and converts the estrone methyl ether obtained into the free estrone isomer with a melting point of 184 to 186 by hydrolysis.
The synthesis can be illustrated, for example, by the following reaction scheme
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The intermediate products obtained in the synthesis are also new.
The 1-oxo-2-methyl-7-methoxy -1,2,3,4,9,10,11,12-octa-hydrophenanthren-2-carbonsäLire-methyl ester of F. 87 to 89 can be used as starting material Method according to Swiss Patent No. 263974 can be obtained. The reaction of Arndt-Eistert is the process described in B. 68, 200 (1935) for converting a carboxylic acid into the next higher homologue.
Example: 15 parts by weight of 1-oxo-2-methyl-7-methoxy-1,2,3,4,9,10,11,12-octahydrophenajithren-2-carboxylic acid methylestex with a melting point of 87 to 89 and the formula
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are heated with 15 parts by volume of methyl bromoacetate, 45 parts by weight of zinc and 1.5 parts by weight of iodine in 250 parts by volume of benzene and 250 parts by volume of ether to 60 to 70 hours.
After cooling, dilute ice-cold acetic acid is added, the slightly colored benzene-ether solution is separated off and shaken with dilute aqueous ammonia solution until the latter is no longer colored. After washing with water and drying, the organic solvent is evaporated and the residue is recrystallized from methanol. The 1-oxy-7-methyl-marrianolic acid thus obtained: dimethyl ester of the formula
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Melts at 86 to 87 after further dissolving from methanol.
16 parts by weight of this oxyester with a melting point of 86 to 87 are heated to boiling with 16 parts by volume of phosphorus oxychloride and 160 parts by volume of pyridine for 3/4 hours: after about 45 minutes, the mixture is cooled, poured onto ice, and excess hydrochloric acid is added and takes up the precipitated reaction product in ether. The ether solution washed with hydrochloric acid and water is then dried and the ether is evaporated. The unsaturated 7-ivethyl-marrianolic acid dimethyl ester obtained in this way is an oil.
13.7 parts by weight of this oil are dissolved in 500 parts by volume of glacial acetic acid and hydrogenated in the presence of a palladium catalyst at about 40, the hydrogenation coming to a standstill after the calculated amount of hydrogen has been taken up. The hydrogenation product is an oil.
For the purpose of semi-saponification, the above oil (dimethyl 7-ethyl-marrianolate) is warmed up on a water bath with the calculated amount of 0.1N aqueous potassium hydroxide solution and methanol. The mixture of the half esters of the formula thus obtained
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is separated into a fraction melting at 126 to 140 and a fraction melting at 166 to 171 by fractional crystallization from acetone. Repeated redissolving gives the fraction from F. 126 to 140 the pure half ester from F. 132 to 134.5. The further purification of the fraction from F. 166 to 171 leads to the isomerically pure half ester from F. 173 to 175 <B> 0 </B>.
1 part by weight of the above half-ester with a melting point of 173 to 175 is suspended in 10 parts by volume of benzene for conversion into the acid chloride and, after the addition of 1 part by volume of oxalyl chloride, left to stand overnight at room temperature. The acid chloride is obtained by evaporation of the solvent, which is dissolved in benzene without further purification and mixed with ice-cold ethereal diazomethane solution.
The yellow colored diazo ketone obtained after evaporation of the solvent is taken up in 50 parts by volume of methanol and the solution after the addition of. 2 parts by weight of freshly precipitated and dried silver oxide boiled until nitrogen splitting has ceased.
The reaction product obtained from the filtered methanol solution is then heated in an open vessel to 160 to 1700 in a mixture of 10 parts by volume of alcohol, 1 part by volume of water and 3 parts by weight of potassium hydroxide for the purpose of saponifying the two carbomethoxy groups. The solid potassium salt precipitated after evaporation of the solvent is taken up in water and the alkaline solution is acidified after shaking out with ether.
0.5 part by weight of the crude 7-methyl-homo-marrianolic acid of the formula
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is mixed ver with 0.5 part by weight of lead carbonate, until the reaction occurs, it is heated and then distilled in a high vacuum. The oestrone methyl ether obtained is a colorless, viscous oil. 0.5 part by weight of this is mixed with 5 parts by weight of pyridine hydrochloride and heated to about 180 for 4 hours.
By treating the cold melt with hydrochloric acid and ether, shaking the ethereal layer with aqueous potassium hydroxide solution and acidifying the alkaline extracts, the oestron isomer is obtained, which melts at 184 to 1860 after being dissolved from methanol. The benzoate melts at 150 to 152.