Verfahren zur Herstellung eines Oestron-Isomeren. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist. ein Verfahren zur Herstellung eines Oestron-Isomeren.
Es wurde gefunden, dass man zu einem noch unbekannten Oestron-Isomeren gelangen kann, wenn man den 1-Oxo-2-methyl-7-me thoxy-1,2,3,4,9,10,1.1,12-oetahydrophenanthren- 2-carbonsäuremethylester vom F.127 bis 128 , einen Halogenessigsäuremethylester und Zink aufeinander einwirken lässt, das Umsetzungs produkt hydrolysiert, aus dem so erhaltenen Oxyester Wasser abspaltet, die entstandene Doppelbindung mit Wasserstoff absättigt,
im gebildeten 7-lVlethyl-marrianolsäuremethylester die Carbomethoxygruppe in der lständigen Seitenkette verseift, den Halbester nach der Reaktion von Arndt-Eistert, gefolgt von einer Verseifung, über das Säurechlorid und das Diazoketon in die 7-Methyl-homomarrianol- säure umwandelt,
diese Verbindung mit einem Cyclisierungsmittel behandelt und den erhal tenen Oestronmethyläther durch Hydrolyse in das freie Oestron-Isomere vom F. 188 bis 190 verwandelt.
Die Synthese kann zum Beispiel durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht werden:
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Die bei der Synthese erhaltenen Zwischen produkte sind ebenfalls neu.
Der als Ausgangsstoff verwendete 1-Oxo- 2 - methyl - 7- methoxy -1,2,3,4,9,10,11,12 - octa- hydrophenanthren - 2 - carbonsäLire-methylester vom F. 127 bis 128 kann nach dein Verfahren gemäss Schweizer Patent Nr. 263974 erhalten werden.
Unter der Reaktion von Arndt-Eistert ist das in B. 68, 200 (1935) umschriebene Verfah ren zur Überführung einer Carbonsäure in das nächsthöhere Homologe zu verstehen.
Beispiel: 15 Gewichtsteilel-Oxo-2-methyl-7-methoxy 1,2,3,4,9,10,11,12-octahydrophenanthren-2-car- bonsäuremethylester vom F.<B>127</B> bis 128 und der Formel
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werden mit 15 Volumteilen Bromessigsäure inethylester, 45 Gewichtsteilen Zink und 1,5 Gewichtsteilen Jod in 250 Volumteilen Benzol und 250 Volumteilen Äther 18 Stunden auf 60 bis 70 erwärmt.
Nach dem Abkühlen gibt man verdünnte eiskalte Essigsäure zu, trennt die leicht gefärbte Benzol-Äther-Lösung ab und schüttelt sie so lange mit verdünnter wäs seriger Ammoniaklösung, bis letztere nicht mehr gefärbt wird. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wird das organische Lösungsmittel verdampft. Man erhält durch Kristallisation aus Methanol 11 Gewichtsteile Ausgangsmaterial. zurück.
Die Mutterlauge enthält den rohen 1-Oxy-7-methyl-marrianol- säuredimethylester,der Formel
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1.6 Gewielitsteile dieses rohen Oxv-esters er hitzt man mit 16 Volumteilen Phosphoroxy- chlorid und 160 Volumteilen Pyridin zum Sie den. Nach etwa 45 Minuten kühlt man die Mi schung ab, giesst auf Eis, gibt überschüssige Salzsäure zu und nimmt das ausgefallene Re aktionsprodukt in Äther auf. Die mit. Salz säure und Wasser gewaschene Ätherlösung wird hierauf getrocknet und der Äther ver dampft.
Der so gewonnene ungesättigte 7-Me- thyl-marrianolsäure-dimethylester stellt ein Öl dar.
13,7 Gewichtsteile dieses Öls löst man in 500 Volumteilen Eisessig und hydriert in Ge genwart eines Palladiumkatalysators bei etwa 40 , wobei die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff zum Stillstand kommt. Das Hydrierungsprodukt: stellt ein Öl dar.
Zwecks Halbverseifung wird das obige Öl (7-Methyl-marrianolsäure-dimethylester) mit der berechneten Menge 0,1-n wässeriger Kali lauge und Methanol auf dem Wasserbad er- wärmt. Das Gemisch der so erhaltenen Halb ester der Formel
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bildet ein zähflüssiges öl, das direkt weiter verarbeitet wird.
1 Gewichtsteil des obigen Halbesters wird zur Überführung ins Säurechlorid in 10 Vo- lumteilen Benzol aufgeschlämmt und nach Zu gabe von 1 Volumteil Oxalylchlorid über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das Säurechlorid, das ohne weitere Reinigung in Benzol gelöst und mit eiskalter ätherischer Diazometbanlösung versetzt wird.
Das nach Verdampfen des Lösungsmittels gewonnene, gelb gefärbte Diazoketon wird in 50 Volum- teilen Methanol aufgenommen und die Lösung nach Zugabe von 2 Gewichtsteilen frisch ge fälltem und getrocknetem Silberoxyd bis zum Aufhören der Stickstoffabspaltung gekocht.
Das aus der filtrierten Methanollösung erhal tene Umsetzungsprodukt wird hierauf zwecks Verseifung der beiden Carbomethoxygruppen in einer Mischung von 10 Volumteilen Alko hol, 1 Volumteil Wasser und 3 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd im offenen Gefäss auf 160 bis 17011 erhitzt. Die Reaktionslösung löst man nach dem Erkalten in Wasser auf und säuert die alkalische Lösung nach Ausschütteln mit Äther mit Salzsäure an. Die ölige Abscheidung wird in Äther aufgenommen.
Nachdem Trock nen und Eindampfen der Ätherlösung erhält ina.n als Rückstand die ölige, rohe 7-Methyl- liomomarrianolsäure der Formel
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0,5 Gewichtsteile dieser Dicarbonsäure werden mit 0,5 Gewichtsteilen Bleicarbonat vermischt, bis zum Eintreten der Reaktion erhitzt und dann im Hochvakuum destilliert. Man erhält ein zähflüssiges Destillat. 0,5 Gewichtsteile da von werden mit 5 Gewichtsteilen Pyridin- hydrochlorid vermischt und 4 Stunden auf etwa 180 erhitzt.
Durch Behandlung der er kalteten Schmelze mit Salzsäure und Äther, Schütteln der Ätherschicht mit wässeriger Kaliumhydr oxydlösung und Ansäuern der alkalischen Auszüge erhält man das Oestron- Isomere, das nach Umlösen aus Methanol bei 1.88 bis 190 schmilzt. Das Benzoat schmilzt bei 161 bis 163<B>0</B>.
Process for the preparation of an oestrone isomer. The subject of the present invention is. a process for the preparation of an oestrone isomer.
It has been found that a still unknown oestrone isomer can be obtained if the 1-oxo-2-methyl-7-methoxy-1,2,3,4,9,10,1.1,12-oetahydrophenanthren- Letting methyl 2-carboxylate from F.127 to 128, a methyl haloacetate and zinc act on one another, hydrolyzing the reaction product, splitting off water from the oxyester thus obtained, saturating the double bond formed with hydrogen,
In the methyl 7-ethyl-marrianolate formed, the carbomethoxy group in the terminal side chain is saponified, the half-ester is converted into 7-methyl-homomarrianolic acid via the acid chloride and the diazoketone according to the reaction of Arndt-Eistert, followed by saponification,
Treated this compound with a cyclizing agent and converted the oestron methyl ether obtained by hydrolysis into the free oestrone isomer from the F. 188 to 190.
The synthesis can be illustrated, for example, by the following reaction scheme:
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The intermediate products obtained in the synthesis are also new.
The 1-oxo-2-methyl-7-methoxy -1,2,3,4,9,10,11,12-octa-hydrophenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester with a melting point of 127 to 128 can be used as starting material Process according to Swiss Patent No. 263974 can be obtained.
The reaction of Arndt-Eistert is to be understood as the method described in B. 68, 200 (1935) for converting a carboxylic acid into the next higher homologue.
Example: 15 parts by weight of oxo-2-methyl-7-methoxy 1,2,3,4,9,10,11,12-octahydrophenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester from F. <B> 127 </B> to 128 and the formula
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are heated with 15 parts by volume of ethyl bromoacetic acid, 45 parts by weight of zinc and 1.5 parts by weight of iodine in 250 parts by volume of benzene and 250 parts by volume of ether to 60 to 70 hours.
After cooling, dilute ice-cold acetic acid is added, the lightly colored benzene-ether solution is separated off and it is shaken with dilute aqueous ammonia solution until the latter is no longer colored. After washing with water and drying, the organic solvent is evaporated. Crystallization from methanol gives 11 parts by weight of starting material. back.
The mother liquor contains the crude 1-oxy-7-methyl-marrianol acid dimethyl ester, of the formula
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1.6 parts by weight of this crude Oxygen ester is heated with 16 parts by volume of phosphorus oxychloride and 160 parts by volume of pyridine. After about 45 minutes, the mixture is cooled, poured onto ice, excess hydrochloric acid is added and the reaction product which has precipitated is taken up in ether. With. Aether solution washed with hydrochloric acid and water is then dried and the ether is evaporated.
The unsaturated 7-methylmarrianolic acid dimethyl ester obtained in this way is an oil.
13.7 parts by weight of this oil are dissolved in 500 parts by volume of glacial acetic acid and hydrogenated in the presence of a palladium catalyst at about 40, the hydrogenation coming to a standstill after the calculated amount of hydrogen has been taken up. The hydrogenation product: represents an oil.
For the purpose of semi-saponification, the above oil (7-methyl-marrianolic acid dimethyl ester) is heated on a water bath with the calculated amount of 0.1 N aqueous potassium hydroxide solution and methanol. The mixture of the half esters of the formula thus obtained
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forms a viscous oil that is processed further directly.
1 part by weight of the above half-ester is suspended in 10 parts by volume of benzene for conversion into the acid chloride and, after adding 1 part by volume of oxalyl chloride, left to stand overnight at room temperature. Evaporation of the solvent gives the acid chloride, which is dissolved in benzene without further purification and mixed with ice-cold ethereal diazomethane solution.
The yellow-colored diazoketone obtained after evaporation of the solvent is taken up in 50 parts by volume of methanol and the solution, after adding 2 parts by weight of freshly precipitated and dried silver oxide, is boiled until the elimination of nitrogen has ceased.
The reaction product obtained from the filtered methanol solution is then heated in an open vessel to 160 to 17011 in a mixture of 10 parts by volume of alcohol, 1 part by volume of water and 3 parts by weight of potassium hydroxide for the purpose of saponifying the two carbomethoxy groups. The reaction solution is dissolved in water after cooling and the alkaline solution is acidified with hydrochloric acid after shaking out with ether. The oily deposit is absorbed in ether.
After drying and evaporation of the ether solution, ina.n receives the oily, crude 7-methylliomomarrianolic acid of the formula as residue
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0.5 part by weight of this dicarboxylic acid is mixed with 0.5 part by weight of lead carbonate, heated until the reaction occurs and then distilled in a high vacuum. A viscous distillate is obtained. 0.5 parts by weight of there are mixed with 5 parts by weight of pyridine hydrochloride and heated to about 180 for 4 hours.
By treating the cold melt with hydrochloric acid and ether, shaking the ethereal layer with aqueous potassium hydroxide solution and acidifying the alkaline extracts, the oestrone isomer is obtained, which melts at 1.88 to 190 after dissolving from methanol. The benzoate melts at 161 to 163 <B> 0 </B>.