Verfahren zur Herstellung eines Oestron-Isomeren. Gegenstand der vorliegenden Erfindung it ein Verfahren zur Herstellung eines ()estron-Isomeren.
E, wurde gefunden, dal> man zu einem hoch unbekannten Oestron-Isomeren gelangen kann, wenn" man den 1-Oxo-2-methyl-7- inetlioxr -.1, 2, 3.
4, 9,10,l.1.12 - octaliy drophen,- @intlii-en-2-earboilsäureniethylester vom F.87 üis 89 , einen Halogenessigsäuremethylestee und Zink aufeinander einwirken lässt, das Um- setzungsprodukt hydrolysiert, ans dem so er haltenen Oxyester Wasser abspaltet, die ent standene Doppelbindung mit Wasserstoff ab sättigt,
im gebildeten 7-1lethyl-marrianol- säuremethylester die Carbomethoxygruppe in der 1-ständigen Seiteinkette'#- den bei 132 bis 134,5 schmelzenden Halbester nach der Reaktion von Arndt-Eistert, gefolgt von einer Verseifung, über das Säurechlorid lind das Diazoketon in die 7-:
1lethyl-homomarria- nolsäure vom F. 201 bis 203 umwandelt, diese Verbindung mit einem Cyclisierungsmittel be handelt und den erhaltenen Oestronmethyl- äther vom F. 146 bis 147 durch Hydrolyse in das freie Oestron-Isomere vom F. 230 bis 232 verwandelt.
Die Synthese kann zum Beispiel durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht werden
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Die bei .der Synthese erhaltenen Zwischen- produkte sind ebenfalls neu. Der als Ausgangsstoff verwendete 1-Oxo- 2 - methyl - 7 - methoxy-1,2,3,-1, 9,10,11,12 - octa- hydrophenanthren - 2 - carbonsäuremethylester vom F. 8 7 bis 8911 kann nach dem Ver fahren gemäss Schweiz. Patent Nr. 263974 er halten werden.
Unter der Reaktion von Arndt-Eistert ist das in B.68, 200 (1935) umschriebene Ver fahren zur Überführung einer Carbonsäure in das nächsthöhere Homologe zu verstehen.
<I>Beispiel:</I> 15 Gewichtsteile 1-Oxo-2-methyl-7-methoxy- 1, 2, 3, 4, 9,10,11,12 -'octahy drophenanthrei@- 2 - carbonsäuremethylestei- vom F.
87-89 und der Formel
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-erden mit 15 Volumteilen Bromessigsäure- methylester, 45 Gewichtsteilen Zink und 1,5 Gewichtsteilen Jod in 250 Volumteilen Benzol und 250 Volumteilen Äther 18 Stunden auf 60 bis<B>70"</B> erwärmt.
Nach dem Abkühlen gibt man verdünnte eiskalte Essigsäure zu, trennt die leicht gefärbe Benzol-Äther-Lösung ab und schüttelt sie so lange mit verdünnter wässriger Amnioniak-Lösung, bis letztere nicht mehr gefärbt. wird. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wird das organische Lösungsmittel verdampft und der Rückstand , aus Methanol umkristallisiert.
Der so gewon nene l.-Oxy-7-methyl-marrianolsäure-diinetliyl- ester der Formel
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schmilzt nach weiterem Umlösen aus Methanol bei 86-87 .
16 Gewichtsteile dieses Oxy-esters vom F. 86-871' erhitzt man mit. 16 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 160 Volumteilen Pyridin j/1 Stunden zum Sieden. Nach etwa 45 Minuten kühlt, man die Mischunb ab, giesst. auf Eis, gibt überschüssige Salzsäure zu und nimmt das ausgefallene Reaktionsprodukt. in Äther auf. Die mit Salzsäure und Wasser < ,re- waschene Ätherlösung wird hierauf getrock net und der Äther verdampft.
Der so ge wonnene ungesättigte 7-3lethyl-marrianol- säure-dimethylester stellt ein Öl dar.
13,7 Gewichtsteile dieses Öls löst man in 500 Volumteilen Eisessig und hydriert in Gegenwart eines Palladiumkatalysators bei etwa 400, wobei die Hydrierung nach Auf nahme der berechneten Menge Wasserstoff zum Stillstand kommt. Das Hydrierungspro- dukt stellt ein Öl dar.
Zwecks Halbverseifung wird das obige Öl (7-l1ethylmarrianolsäure-dimethylester) mit der berechneten Menge 0,7.-n wässriger Kali lauge und liethanol auf dem Wasserbad er wärmt. Das Gemisch der so erhaltenen Halb ester der Formel
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wird durch fraktionierte Kristallisation aus .leeton in eine bei 126-1400 und eine bei <B>166-171.0</B> schmelzende Fraktion getrennt.
Durch öfteres Umlösen erhält man aus der Fraktion vom F. 126-14011 den reinen Halb ester vom F. 132-134,5". Die weitere Reini- gun , der Fraktion vom F. 166-17111 führt zum isomeren reinen Ilalbester vom F. 173 bis 175,.
1 Gewichtsteil des obigen Halbesters vom F. 132-134,5 wird zur Leberführung ins Säurechlorid in 1.0 Volumteilen Benzol aufge schlämmt und nach Zugabe von 1 Volumteil Oxalylchlorid über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Durch Verdampfen des Lö sungsmittels erhält man das Säureehlorid, das ohne weitere Reinigung in Benzol gelöst und mit eiskalter ätheriseher Diazomethan-Lösung versetzt; wird.
Das nach Verdampfen des Lö- sunnsmittels gewonnene gelb gefärbte Diazo- keton wird in 50 Volumteilen Methanol auf genommen und die Lösung nach Zugabe von 2 Gewiehtsteilen frisch gefälltem und ge- troeknetem Silberoxyd bis zum Aufhören der Stiekstoffabspaltung gekocht.
Das aus der Filtrierten Methanol-Lösung erhaltene Um setzungsprodukt wird hierauf zwecks Ver- seifung der beiden Carbomethoxygruppen in einer Mischung von 10 Volumteilen Alkohol, 1 Volumteil Wasser und 3 Gewichtsteilen Kaliumhydroxy d im offenen Gefäss auf 160 bis 17011 erhitzt. Das nach Verdampfen der Lösungsmittel fest ausgefallene Kaliumsalz nimmt man in Wasser auf und säuert die alkalische Lösung nach Ausschütteln mit Äther an.
Die nach Umlösen aus Methanol bei 201-9-03" schmelzende Säure stellt die 7- llethyl-homomarrianolsältre der Formel
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dar. 0,5 Gewichtsteil dieser Dicarbonsäure wird mit 0,5 Gewichtsteil Bleicarbonat ver mischt, bis zum Eintreten der Reaktion erhitzt und dann im Hochvakuum destilliert.
Das bald erstarrende Destillat löst man in Metha nol, entfärbt mit Tierkohle und erhält nach dem Einengen den Oestron-methyläther vom F.146-147 . 0,5 Gewichtsteil davon wird mit 5 Gewichtsteilen Pyridin-hydrochlorid ver mischt und 4 Stunden auf etwa. 18011 erhitzt. Durch Behandlung der erkalteten Schmelze mit Salzsäure und Äther, Schütteln der Xtherschicht mit wässriger Kaliumhydroxyd- lösung und Ansäuern der alkalischen Aus züge, erhält man das Oestron-Isomere, das nach Umlösen aus Methanol bei<B>230-9-320</B> schmilzt.
Sein Benzoat schmilzt. bei 134-136 .
Process for the preparation of an oestrone isomer. The present invention relates to a process for the preparation of an () estrone isomer.
It has been found that a highly unknown oestrone isomer can be obtained if "1-oxo-2-methyl-7-inetlioxr -.1, 2, 3.
4, 9,10, 1..1.12 - octaliy drophen, - @ intlii-en-2-earboilsäureiethylester from F.87 üis 89, a haloacetic acid methyl ester and zinc can act on each other, the reaction product hydrolyzed, on the so obtained oxyester water splits off, saturates the double bond formed with hydrogen,
in the methyl 7-1lethyl-marrianolate formed the carbomethoxy group in the 1-position side chain '# - the half-ester melting at 132 to 134.5 according to the reaction of Arndt-Eistert, followed by saponification, via the acid chloride and the diazoketone into the 7-:
Converts 1lethyl-homomarrianoleic acid from mp 201 to 203, treats this compound with a cyclizing agent and converts the estron methyl ether obtained from mp 146 to 147 by hydrolysis into the free oestrone isomer from mp 230 to 232.
The synthesis can be illustrated, for example, by the following reaction scheme
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The intermediate products obtained during the synthesis are also new. The 1-oxo-2-methyl-7-methoxy-1,2,3, -1, 9,10,11,12-octa-hydrophenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester of F. 8 7 to 8911 can be used as starting material Procedure according to Switzerland. Patent No. 263974 will be obtained.
The reaction of Arndt-Eistert is the process described in B.68, 200 (1935) for converting a carboxylic acid into the next higher homologue.
<I> Example: </I> 15 parts by weight of 1-oxo-2-methyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12 -'octahy drophenanthrei @ - 2-carboxylic acid methyl ester from F. .
87-89 and the formula
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earth with 15 parts by volume of methyl bromoacetate, 45 parts by weight of zinc and 1.5 parts by weight of iodine in 250 parts by volume of benzene and 250 parts by volume of ether heated to 60 to 70 "for 18 hours.
After cooling, dilute ice-cold acetic acid is added, the slightly colored benzene-ether solution is separated off and it is shaken with dilute aqueous amnionia solution until the latter is no longer colored. becomes. After washing with water and drying, the organic solvent is evaporated and the residue is recrystallized from methanol.
The l.-oxy-7-methyl-marrianolsäure-diinetliyl- ester of formula
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melts at 86-87 after further redissolution from methanol.
16 parts by weight of this oxy ester of F. 86-871 'are heated with. 16 parts by volume of phosphorus oxychloride and 160 parts by volume of pyridine j / 1 hour to the boil. After about 45 minutes the mixture is cooled and poured. on ice, add excess hydrochloric acid and take the precipitated reaction product. in ether. The ethereal solution, washed with hydrochloric acid and water, is then dried and the ether is evaporated.
The unsaturated 7-3lethyl-marrianolic acid dimethyl ester obtained in this way is an oil.
13.7 parts by weight of this oil are dissolved in 500 parts by volume of glacial acetic acid and hydrogenated in the presence of a palladium catalyst at about 400, the hydrogenation coming to a standstill after the calculated amount of hydrogen has been taken up. The hydrogenation product is an oil.
For the purpose of semi-saponification, the above oil (7-l1ethylmarrianolsäure-dimethylester) is warmed up with the calculated amount of 0.7 N aqueous potassium hydroxide and liethanol on a water bath. The mixture of the half esters of the formula thus obtained
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is separated by fractional crystallization from .leeton into a fraction melting at 126-1400 and a fraction melting at <B> 166-171.0 </B>.
Repeated dissolving gives the fraction from F. 126-14011 the pure half ester of F. 132-134.5 ". The further purification, the fraction from F. 166-17111 leads to the isomerically pure half ester of F. 173 to 175 ,.
1 part by weight of the above half-ester with a melting point of 132-134.5 is slurried in 1.0 part by volume of benzene to guide the liver into the acid chloride and, after adding 1 part by volume of oxalyl chloride, left to stand overnight at room temperature. Evaporation of the solvent gives the acid chloride, which is dissolved in benzene without further purification and mixed with ice-cold, ethereal diazomethane solution; becomes.
The yellow colored diazoketone obtained after evaporation of the solvent is taken up in 50 parts by volume of methanol and the solution, after adding 2 parts by weight of freshly precipitated and dried silver oxide, is boiled until the elimination of nitrogen has stopped.
The reaction product obtained from the filtered methanol solution is then heated in an open vessel to 160 to 17011 in a mixture of 10 parts by volume of alcohol, 1 part by volume of water and 3 parts by weight of potassium hydroxide for the purpose of saponifying the two carbomethoxy groups. The potassium salt which has precipitated solid after evaporation of the solvent is taken up in water and the alkaline solution is acidified after shaking with ether.
The acid which melts at 201-9-03 "after redissolving from methanol is the 7-llethyl-homomarrianolsaltre of the formula
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0.5 part by weight of this dicarboxylic acid is mixed ver with 0.5 part by weight of lead carbonate, heated until the reaction occurs and then distilled in a high vacuum.
The distillate, which soon solidifies, is dissolved in methanol, decolorized with animal charcoal and, after concentration, the oestrone methyl ether of F.146-147 is obtained. 0.5 part by weight of it is mixed ver with 5 parts by weight of pyridine hydrochloride and 4 hours for about. Heated in 18011. By treating the cooled melt with hydrochloric acid and ether, shaking the ether layer with aqueous potassium hydroxide solution and acidifying the alkaline extracts, the oestrone isomer is obtained, which after dissolving from methanol at <B> 230-9-320 </B> melts.
Its benzoate is melting. at 134-136.