DE819696C

DE819696C - Process for the production of nuclear-substituted phenylacetic acids

Info

Publication number: DE819696C
Application number: DEK3175D
Authority: DE
Inventors: Ferdinand Dr Dengel; Kurt Dr Phil Habil Kraft
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1943-02-03
Filing date: 1943-02-03
Publication date: 1951-11-05

Description

Verfahren zur Herstellung kernsubstituierter Phenylessigsäuren 1?s wurde gefunden, daß die 3-Fluor-4-oxyphenylessigsäure und ihre O-Alkylderivate bzw. deren Salze die Erscheinungen der Schilddrüsenüberfunktion sehr günstig beeinflussen. Die Stoffe sind wegen ihrer Ungiftigkeit ausgezeichnet verträglich und wirken auf Grundumsatz und Pulsfrequenz in günstigster Weise ein.Process for the production of ring-substituted phenylacetic acids 1? S it was found that 3-fluoro-4-oxyphenylacetic acid and its O-alkyl derivatives or the salts of which have a very beneficial effect on the symptoms of hyperthyroidism. Because of their non-toxicity, the substances are extremely well tolerated and have an effect Basal metabolic rate and pulse rate in the most favorable way.

Man gelangt zu den neuen Verbindungen, die zweckmäßig in der Therapie in Form ihrer Alkalisalze angewendet werden, auf verschiedenen Wegen. So läßt sich das 3-Fluor-4-alkoxybenzylcyanid mit Schwefelsäure zur Fluoralkoxyphenylessigsäure verseifen, und in einer zweiten Stufe kann gegebenenfalls die Alkoxygruppe durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure aufgespalten werden. Verwendet man von vornherein zu der Verseifung z. B. 13romwasserstoffsäureeisessig, dann erhält man die 3-Fluor-4-oxyl>heuvlessigsäure in einem Arbeitsgang. Man kann weiterhin von den entsprechenden, an der alkoholischen Hydroxylgruppe unsubstituierten oder substituierten 3-Fluor-4-oxy- bzw. -alkoxymandelsäuren bzw. -mandelsäurecyaniden ausgehen, die nach bekannten Methoden, z. B. mit jodwasserstoffsäure, in einer Stufe reduziert und zur 3-Fluor-4-oxyphenylessigsÄure verseift werden. Die Reduktion kann auch an einem O-acylierten :@landelsäurecyanid durchgeführt werden, z. B. durch katalytische Hydrierung.One arrives at the new compounds that are useful in therapy in the form of their alkali salts are applied in various ways. So can 3-fluoro-4-alkoxybenzyl cyanide with sulfuric acid to form fluoroalkoxyphenylacetic acid saponify, and in a second stage, the alkoxy group can optionally through Treatment with hydrobromic acid. Used from the start to the saponification z. B. hydrochloric acid acetic acid, then 3-fluoro-4-oxyl> heuvlacetic acid is obtained in one operation. One can continue from the appropriate, at the alcoholic Hydroxyl group unsubstituted or substituted 3-fluoro-4-oxy- or alkoxymandelic acids or go out mandelsäurecyaniden, which by known methods, for. B. with hydriodic acid, reduced in one stage and saponified to 3-fluoro-4-oxyphenyl acetic acid. The reduction can also be carried out on an O-acylated: @ landelsäurecyanid, z. B. by catalytic hydrogenation.

Ein weiterer Weg zur Herstellung der neuen Verbindungen geht von den 3-Fluor-4-oxy- bzw. -alkoxy-a-halogenphenylessigsäuren aus, die leicht zu den halogenfreien substituierten Phenylessigsäuren reduziert und verseift werden können.Another way of making the new compounds is from the 3-fluoro-4-oxy- or -alkoxy-a-halophenylacetic acids, which easily become halogen-free substituted phenylacetic acids can be reduced and saponified.

Dabei kann die Reihenfolge der einzelnen Maßnahmen verschieden sein; man kann zunächst unter Erhaltung der C N-Gruppe die Reduktion an dem der C N-Gruppe benachbarten Kohlenstoffatom einsetzen lassen (z. B. Ersatz von Cl, O H oder O-Acyl durch H), worauf dann Verseifung der C N-Gruppe zu CO OH erfolgt; oder die oben erwähnten Reduktionen werden ausgeführt, wenn die Carboxylgruppe bereits ausgebildet ist.The order of the individual measures can be different; one can first start the reduction at the carbon atom adjacent to the C N group while retaining the C N group (e.g. replacement of Cl, OH or O-acyl by H), which then leads to saponification of the C N group CO OH takes place; or the above-mentioned reductions are carried out when the carboxyl group is already formed.

Eine weitere Möglichkeit zur Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Behandlung der aus 3-Fluor-4-oxv- bzw. -alkoxybenzaldehyden mit Hippursäuren erhaltenen :\zlactone mit Alkalilauge und Wasserstoffsuperoxyd. Diese Reaktion verläuft nach folgendem Formelschema Beispiele 1. 50 g 3-Fluor-4-methoxybenzylcyanid werden mit einem Gemisch von 36 ccm konzentrierter Schwefelsäure, 36 ccm Wasser und 36 ccm Eisessig etwa 45 Minuten unter Rückfluß gekocht. Dabei löst sich das Nitril mit orangeroter Farbe. Die Mischung wird dann abkühlen gelassen und in etwa 200 ccm Eiswassergegossen. Dabei scheidet sich die3-Fluor-4-methoxyphenylessigsäure in gelblichweißen Kristallen ab, die nach dem Umlösen aus Wasser, gegebenenfalls unter Behandlung mit Tierkohle, bei 115"' schmelzen; Ausbeute: 850% der Theorie.Another possibility for preparing the compounds according to the invention consists in treating the lactones obtained from 3-fluoro-4-oxybenzaldehydes or -alkoxybenzaldehydes with hippuric acids with alkali lye and hydrogen peroxide. This reaction takes place according to the following equation EXAMPLES 1. 50 g of 3-fluoro-4-methoxybenzyl cyanide are refluxed for about 45 minutes with a mixture of 36 cc of concentrated sulfuric acid, 36 cc of water and 36 cc of glacial acetic acid. The nitrile dissolves with an orange-red color. The mixture is then allowed to cool and poured into about 200 cc of ice water. The 3-fluoro-4-methoxyphenylacetic acid separates out in yellowish-white crystals which, after dissolving from water, possibly with treatment with animal charcoal, melt at 115 "'; Yield: 850% of theory.

2. 35,5 g 3 - Fluor - 4 - methoxyphenylessigsäure werden mit 200 ccm 48%iger Bromwasserstoffsäure 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird die Bromwasserstoffsäure bis auf etwa 25 ccm eingedampft, dann der Kolben bis zur Hälfte mit Wasser nachgefüllt und abermals abdestilliert. Der aus braunen Kristallen von 3-Fluor-4-oxyphenylegsigsäure bestehende Rückstand wird in wenig heißem Wasser gelöst, mit Tierkohle behandelt und im Eisschrank auskristallisieren gelassen. Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig Eiswasser nachgewaschen und aus Wasser nochmals umgelöst. F. 132°, Ausbeute 30,5 g = 93 % der Theorie.2. 35.5 g of 3 - fluoro - 4 - methoxyphenylacetic acid are added with 200 ccm 48% hydrobromic acid refluxed for 4 hours. Then the Hydrobromic acid evaporated to about 25 cc, then the flask up to halfway topped up with water and distilled off again. The one made of brown crystals from 3-fluoro-4-oxyphenylegetic acid existing residue is dissolved in a little hot water, Treated with animal charcoal and left to crystallize in the refrigerator. The crystals are suctioned off, washed with a little ice water and redissolved from water. M.p. 132 °, yield 30.5 g = 93% of theory.

3. 200 g 3-Fluor-4-methoxybenzylcyanid werden mit 6oo ccm Bromwasserstoffsäure (48%ig) und 400 ccm Eisessig 1:1 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird die Mischung auf etwa 1/s des Volumens eingedampft und mehrere Stunden in Eis stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle von 3-Fluor-4-oxy-phenylessigsäure werden abgesaugt, mit wenig Eiswasser nachgewaschen und aus wenig heißem Wasser nochmals umkristallisiert; F. 129 bis 131°. Die Mutterlaugen werden eingedampft und die erhaltenen Kristalle mehrmals umkristallisiert, bis der F. 132° erreicht ist. Ausbeute: 8o 0/0 der Theorie. 4. Herstellung des Azlactons: 20-1 3-Fluor-4- methoxybenzaldehvd, 28 g Hippursäure, 1o g frisch entwässertes Natriu.macetat und 5o ccm Essigsäure- anhydrid werden gut gemischt und am Rückfluß- kühler etwa 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Das anfangs dünnflüssige Gemisch färbt sich nach wenigen Minuten gelb und wird dann steif. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, die dunkelgefärbte Mutterlauge mit Aceton herausgewaschen, (las Az- lacton mit Wasser erwärmt, abgesaugt und ge- trocknet. Das AzIacton bildet gelbe Nadeln vom F. 2o8° und ist sehr schwer löslich in allen gebräuch- lichen Lösungsmitteln. Ausbeute: 28,3 g = 73,40/0 der Theorie. 15 g Azlacton werden mit 15o ccm io%iger Natronlauge 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird darauf mit Eis gekühlt und langsam unter Umschütteln mit 9 ccm 30%igem Wasser- stoffsuperoxyd versetzt, das mit (1(#rsell)en Menge Wasser verdünnt worden ist. Die Temperatur soll dabei 1o° nicht überschreiten. Man läßt die Oxy- dation durch Stehen bei Raumtemperatur zu Ende gehen, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und äthert die Säure aus. Die Ätherlösung wird über Na- triumsulfat getrocknet, abdestilliert und der Rück- standverestert, indem man ihn 3Stundenmit7occm absolutem Methanol und 1,5 ccm konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das :Methanol wird darauf abdestilliert, der Rück- stand in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Soda ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, abdestilliert und der Rückstand fraktioniert destil- liert. Hierbei geht bei Kp,= 75° der Benzoesäure- methylester in einer Menge von 5,_3 g über. Darauf steigt die Temperatur auf 15o° und es destilliert der 3-Fluor-4-methoxyphenylessigsäuremethylester ab. Ausbeute: 8,og = 8o% der Theorie (berechnet auf das Azlacton). 8,0 g 3-FluOr-4-methoxyphenylessigsäuremethylester werden mit 54 ccm 66o/oiger Bromwasserstoffsäure und 36 ccm Eisessig 9 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Äther aufgenommen und mit wenig Wasser ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, abdestilliert und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute an 3-Fluor-4-oxyphenylessigsäure: 6,o g = 87,5 0l0 der Theorie. Nach nochmaligem Umlösen aus Wasser zeigt das Produkt den richtigen Schmelzpunkt von F. tat bis t32°.3. 200 g of 3-fluoro-4-methoxybenzyl cyanide are refluxed for 1: 1 hours with 600 cc of hydrobromic acid (48% strength) and 400 cc of glacial acetic acid. The mixture is then evaporated to about 1 / s volume and left to stand in ice for several hours. The deposited crystals of 3-fluoro-4-oxy-phenylacetic acid are filtered off with suction, washed with a little ice water and recrystallized again from a little hot water; F. 129 to 131 °. The mother liquors are evaporated and the crystals obtained are recrystallized several times until the mp has reached 132 °. Yield: 80% of theory. 4. Preparation of the azlactone: 20-1 3-fluoro-4- methoxybenzaldehvd, 28 g hippuric acid, 1o g fresh dehydrated sodium acetate and 50 cc acetic acid anhydride are mixed well and refluxed cooler about 1 hour warmed on the water bath. The initially thin mixture changes color turns yellow for a few minutes and then becomes stiff. To as it cools, the dark-colored one is sucked off Mother liquor washed out with acetone, (read Az- lactone heated with water, sucked off and dries. The AzIacton forms yellow needles from F. 2o8 ° and is very sparingly soluble in all common common solvents. Yield: 28.3 g = 73.40 / 0 the theory. 15 g of azlactone are obtained with 15o ccm 10% strength Sodium hydroxide solution boiled under reflux for 6 hours. the Solution is then cooled with ice and slowly while shaking with 9 ccm 30% water substance superoxide mixed with (1 (#rsell) en amount Water has been diluted. The temperature should do not exceed 10 °. The oxy- dation by standing at room temperature to an end go, acidified with concentrated hydrochloric acid and ether out the acid. The ethereal solution is trium sulfate dried, distilled off and the return esterified by standing it for 3 hours with 7 occm absolute methanol and 1.5 cc more concentrated Sulfuric acid heated to boiling under reflux. The: methanol is then distilled off, the return stood absorbed in ether, the ethereal solution with Soda shaken out, dried over sodium sulfate, distilled off and the residue fractionally distilled lates. Here, at bp = 75 °, the benzoic acid methyl ester in an amount of 5, _3 g about. Thereon the temperature rises to 15o ° and it distills 3-Fluoro-4-methoxyphenylacetic acid methyl ester. Yield: 8, og = 80% of theory (calculated on the azlactone). 8.0 g of methyl 3-fluoro-4-methoxyphenylacetate are refluxed for 9 hours with 54 cc of 66% hydrobromic acid and 36 cc of glacial acetic acid. It is then distilled off in vacuo, the residue is taken up with ether and extracted with a little water. The ether solution is dried with sodium sulfate, distilled off and the residue is recrystallized from water. Yield of 3-fluoro-4-oxyphenylacetic acid: 6.0 = 87.5% of theory. After redissolving in water, the product shows the correct melting point from F. tat to t32 °.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of ring-substituted phenylacetic acids of the general formula in which R denotes hydrogen or an alkyl group, characterized in that compounds of the formula where R can be hydrogen, an alkyl or acyl group, R 'hydrogen, hydroxyl, O-acyl or halogen and YCN or COOH, saponified or a reduction in any order of the two operations or that one from 3 = fluoro-4 -oxy- or -alkoxybenzaldehydes available azlactones splits by simultaneous action of alkali and oxidizing agents to the corresponding phenylacetic acids.