CH279830A - Procédé de préparation de ptéroylglutamate diéthylique. - Google Patents

Description

  <B>Procédé de préparation de</B>     ptéroy1glutamate        diéthylique.       La     présente    invention se rapporte à     im     procédé de préparation d'une     ptéridine    subs  tituée, soit de     ptéroy        1glut.amate        diéthy    ligue         qui,        sous    une forme tautomère     ati    moins, ré  pond à la.

       formi@de        suivante     
EMI0001.0014     
    Suivant l'invention, on prépare ce     ptéroyl-          glutamate        diéthylique    en faisant réagir de la       2,4,5-triamino-6-hydroxypyrimidine,    du     2,3-di-          hydroxyaerylaldéhyde    et du     p-aminobenzoyl-          glutamate        diéthylique.     



  Le     ptéroylglutamate        diéthylique    obtenu,  qui constitue un produit nouveau, est un so  lide jaune à orangé, difficilement soluble dans  l'eau, mais soluble dans des solvants organi  ques et n'ayant pas de point de fusion     pré-          eis.    Il est utile comme intermédiaire pour la  préparation d'acide     ptéroylglutamique.     



  La     2,4,5-triamino-6-hy        droxy        pyrimidine    est.       un        composé    connu     qui    peut exister sous une  ou     plusieurs    formes tautomères. Ces formes       tautomères    réagissant de manière analogue  dans les mêmes     réactions    chimiques, on peut.  les     utiliser    l'une pour l'autre.

      Le     2,3-dihydroxyacry        laldéhyde,    connu sous  le nom de     réductone    et répondant à la for  mule  
EMI0001.0042     
    existe également sous plusieurs formes     tauto-          mères.     



  Le     troisième    réactif, le     p-aminobenzoylglu-          tamate        diéthylique    peut se préparer par  action de     chlorure    de     p-nitrobenzoyle    sur du  glutamate     diéthylique    et.     réduction    du groupe  nitro en groupe     amino.     



  La. réaction ayant lieu dans le procédé se  lon la. présente invention peut être repré  sentée par l'équation globale suivante    
EMI0002.0001     
    On peut effectuer la réaction donnant lieu  à la formation du     ptéroylglutamate        diéthyli-          que    en mélangeant simultanément les trois  réactifs ou en faisant premièrement réagir le  second réactif avec l'un des deux autres avant  d'ajouter le troisième réactif au mélange réac  tionnel, en     isolant    au non les     intermédiaires.     



  La réaction peut être effectuée dans de  l'eau ou dans un solvant organique, de préfé  rence dans un liquide organique     hydroxylé,     tel que l'alcool éthylique, le glycol     éthyléni-          que    ou autres solvants semblables. On peut  également     utiliser    d'autres solvants tels que  l'acétone, le benzène, le     formamide,    etc. La  température peut varier entre-la température  ambiante et l60  C environ     les    températures  supérieures à 100  C étant préférées. Le temps  nécessaire varie naturellement selon la tem  pérature et les autres conditions.  



  On peut utiliser certains agents de conden  sation     alcalins,    tels que l'acétate de sodium, le  phosphate     disodique,    le     formiate    de sodium, la       pyzddine    au la     diméthyl-aniline,    pour augmen  ter le rendement.  



  La réaction a également lieu dans de lar  ges limites de pu et ne semble pas qu'il     existe     une limite d'acidité ou d'alcalinité. Les meil  leurs résultats sont toutefois obtenus à un pH  compris entre 3 et 5.    Les     exemples    suivants se réfèrent à diver  ses mises en     oeuvre    du procédé selon l'inven  tion.  



       Exemple   <I>1:</I>  On dissout 5 g de     réductone    dans 100     cuir-          d'eau    à 60  C environ en l'espace de 15 mi  nutes, puis on refroidit, la solution à. la. tem  pérature ordinaire. Cette solution est ajoutée  à un mélange de 16 g de     p-aminobenzoylglu-          tamate        diéthylique,    7     em3    d'acide     elilorhydri-          que    concentré, 1600     em3    d'eau et 100     em3     d'éthanol.

   Le mélange est, soumis à. une agita  tion rapide pendant plusieurs heures à. la tem  pérature ordinaire et placé ensuite     dans        suie     glacière pour y rester pendant la nuit.. Le pré  cipité déposé est recueilli par filtration, lavé  une fois à l'éther et. séché. On obtient     l.6,7        ,@     de     N-(2,3-dihydroxy-2-propénylidèiie)-p-          aminobenzoy1glutamate        diéth@-lique.     



  On ajoute<B>0,3g</B> de ce produit et.     0,2,5    ; de       2,4,5-trianiino-6-hydroxypy        rimidixie    à 6     @ciïi3     -de glycol éthylénique et on chauffe le     mélange     à. 135  C pendant. 30 minutes. Le mélange est  ensuite refroidi et additionné de     -1    volumes  d'eau. Après     refroidissement    du     mélange,    le  solide est recueilli, lavé et séché. On obtient.

    0,25     g    de     N-[4-i    [     (2-aniino-4-hydrox,#--6-pyri-          mido        [4,5-b]        pyrazyl)méthyl]        amino-}benzoyl]-          glutamate        diéthylique.    Analyse chimique      <B>17,8</B>     #'/o.        Une    partie de ce produit     dissoute    dans  un     solvant    non     hy        drolisant        est    soumise à un  essai avec S.

       faecalis    R et présente alors une  activité de stimulation de croissance de 12,1<B>%</B>.  On     dissout    un autre échantillon de ce produit  clans de     l'hydroxyde    de sodium 0,1 n et on  chauffe la     solution    à 50  C pendant 30 mi  nutes. A l'essai avec S.     faecalis        R    le produit.  obtenu donne une valeur de 21,5  /o, ce qui in  dique que l'hydrolyse en acide     ptéroy1gluta-          inique        est    complète.  



       Exemple        ?:     On introduit dans un ballon de 250     ciras     un mélange de 7 g de     N-(2,3-dihydroxy-2-pro-          pénylidène)-p-aminobenzoylglutamate        diéthy-          lique    (préparé suivant l'exemple 1), 5 g de    <B><U>'</U></B>     -1        ,4,5-triamino-6-hydroxypyriiiiidiiie        et        200        cin3,     de glycol éthylénique et on chauffe le mélange  à 130 à 140  C pendant 30 minutes en agitant  continuellement.

   Le mélange est refroidi un  peu et     versé    dans environ 600     em3    d'eau. On  additionne le mélange de quelques gouttes  d'acide chlorhydrique     pour    amener le pH à  à 4. Le précipité est recueilli, lavé à l'eau,  <B>3 3</B>  au méthanol et à l'éther et séché. On obtient.  5,5 g de     ptéroy        lglutamate        diéthylique    qui est.  identique au produit obtenu suivant l'exem  ple 1.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de ptéroy1gluta- mate diéthylique qui, soifs au moins une forme tautomère, répond à la formule:

   EMI0003.0041 caractérisé en ce qu'on fait réagir de la 2,4,5- triamino-6-hydroxypyrimidine, du 2,3-diliy- droxyacry@laldéhy de et du p-aniinobenzoylglii- tamate diéthy lique. Le ptéroylglutainate diéthylique obtenu, qui constitue un produit nouveau, est un so lide jaune à orangé, difficilement. soluble dans l'eau, mais soluble clans des solvants organi ques et n'ayant pas de point de fusion précis.

   I1 est utile comme intermédiaire pour la pré paration d'acide ptéroylglutamique. SOCTS-REVENDICATIONS: l.. Procédé suivant la. revendication, carac térisé en ce qu'on fait premièrement réagir ladite pyrimidine avec ledit aldéhyde, puis ledit glutamate avec le produit obtenu. '. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on fait. premièrement réagir ledit aldéhyde avec ledit glutamate, puis la dite pyrimidine avec le produit obtenu. 3. Procédé suivant la. revendication, carac térisé en ce que la. réaction est effectuée à. la température ambiante. 4.

   Procédé suivant la revendication, carac térisé en ,ce que la. réaction est effectuée par chauffage des trois corps susdits à une tem pérature d'au moins 160 C. 5. Procédé suivant la. revendication, carac térisé en ce que la réaction est effectuée à. un pH compris entre 3 et 5. 6. Procédé suivant la. revendication, carac térisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un solvant inerte.