Verfahren zur Herstellung eines neuen basischen Esters einer 1-Aryl-cyclopentan- 1-monothio-carbonsäure. Es wurde gefunden, dass die basisehen Ester von 1-A.ryl-cyelopentan-l-monothio- carbonsäuren der allgemeinen Formel I
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wertvolle therapeutische Eigenschaften be sitzen.
In der obigen Formel bedeuten R, und R, je ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe, n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 inklusive in eine ganze Zahl von wenigstens und Am den Rest eines sekundären alipha- tischen, eyeloaliphatisehen oder heteroeyelisehen Amins.
Unter sekundären, heterocyclisehen Ami nen sollen in dieser Definition Heteroeyelen mit endocy clischer Aminogruppe vom Typus z. B. des Piperidins oder Morpholins verstan den sein. C", I3_", kann ausser dem Tetra methylenrest auch alkylsubstituierte Tetra methylenreste bedeuten.
Wie gefunden wurde, erhält man die basi schen Ester der Formel I durch. Kondensation von 1-Aryl-cyelopentan-l-carbonsätiren der Formel 1I
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bzw. ihren reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten, mit Aminoalkoholen der Formel III HO-C"II_"-Am III bzw. ihren reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten, wobei eine der beiden Komponen ten in Form eines reaktionsfähigen Derivates mit Schwefelwasserstoff (z. B.
Verbindung II als --L#lonothio-carbonsäure, Monothiocarbon- säureester oder Verbindung III als Mercap- tan) vorliegen muss.
Man kann also entweder eine 1-Aryl-cyclo- pentan-l-carbonsäure (II) oder ein reaktions fähiges, funktionelles Derivat derselben mit einem basisch substituierten Mercaptan der Formel IV 11-S-C"H_"-Ain IV oder mit einem Metallsalz desselben umset zen, oder aber eine Monothiocarbonsäure der Formel V
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deren Ester oder deren Salze, mit einer Ver bindung der Formel VI X-C"H=" - Am VI umsetzen.
X bedeutet dabei ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder eine Sulfhydrylgruppe.
Zur näheren Erläuterung seien einige Möglichkeiten aufgezählt: Das Säurechlorid einer Carbonsätire der Formel II wird mit einem aminosubstituierten Mercaptan der Formel IV umgesetzt. Statt des Säurechlorids kann man auch ein anderes Säurehalogenid, das Anhydrid oder die freie Säure, letztere vorteilhaft unter Zusatz von Veresterungs- katalysator en, mit dem Mercaptan zur Reak tion bringen. Statt des freien Mercaptans können seine Metallsalze verwendet werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Arbeitsweise besteht. darin, das 1-Aryl-ey elo- pentan-l-carbonsäurechlorid mit der äquimole- kularenMenge des basischen Mercaptans (IV), in An- oder Abwesenheit von inerten organi schen Lösungsmitteln, wie Äther, Benzol, Dioxan oder Aceton, zusammenzubringen. Die Umsetzung vollzieht sich in der Regel bereits bei Zimmertemperatur; rascher jedoch bei höheren Temperaturen. Sie liefert die Hy drochloride der neuen Basen.
Weiterhin lassen sich Ester von Carbon- säuren der Formel II mit Alkoholen, Phe- nolen, Mercaptanen und Thiophenolen durch Erhitzen mit basisch substituierten Mereap- tanen der Formel IV zweckmässig in Gegen wart von Katalysatoren, wie z. B. den ent sprechenden Natrium-mercaptiden, umestern.
Ferner können 1-Aryl-ey clopentan-l-mono- thio-carbonsäuren (V) und deren Salze mit Halogenalkylaminen der Formel VII Hal-C"H_"-Am VII unter Bildung von Estern der Formel I uni gesetzt werden.
Zu den gleichen Estern ge langt man schliesslich auch durch Verestern der I-Ary1-cyclopentan-1-monothio-carbon- säuren mit Aminoalkoholen der Formel III und durch Umestern von l.-Aryl-cyelopentan- 1-.inonothio-earbonsäure-alkyl- oder aryl-estern mit Aminoalkoholen der Formel III.
Die neuen Ester der Formel I bilden mit anorganischen und mit organischen Säuren meist wasserlösliche Salze; mit reaktions fähigen Estern von aliphatischen und arali- phatisehen Alkoholen, wie mit Alkylhalogeni- den, Dialkylsulfaten oder Aralkylhalogeniden, lassen sie sich in quaternäre Salze überführen.
Gegenstand vorliegenden Patentes ist. ein Verfahren zur Herstellung eines neuen basi schen Esters einer 1-Aryl-cy clopentan-l-mono- thio-carbonsäure. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet., dass man eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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worin X und F zwei, mit Ausnahme eines in einem von ihnen enthaltenen Schwefel atoms, sieh bei der Reaktion abspaltende Reste bedeuten, umsetzt.
In Ausführung des Verfahrens kann man z. B.1-Pheny l-ey elopentan-l-earbonsäure, deren Ester, das Anhy drid oder das Säurehalogenid mit dein Mercaptan oder mit einem -Metall salz der Formel ' V . CII.. CH,.,. N(C@H;)_ reagieren lassen.
Man kann aber auch 1-Phe- nyl-eyelopentan-l-inonothio-earbonsäure, deren Ester oder deren Salze mit f3-Diät.hylamino- ät.hanol bzw. dessen Halogenwasserstoffester umsetzen.
Die erhaltene neue Base, der 1-Phenyl- ey clopentan-l-monot.liio-earbonsäure-ss-diäthyl- ainino-äthylester, siedet. unter 0,05 mm Druck. bei 122 bis 123 . Sie soll. therapeutische Ver wendung finden.
Beispiel <I>1:</I> Zu einer Lösung von 26,6 Teilen (3-Diät.liyl- ainino-äthylmercaptan in 120 Teilen abso- hitem Benzol werden unter Rühren 20,85 Teile 1- Pheny 1- ey elopentan -1. - earbonsäure- chlorid in 120 Teilen absolutem Benzol zuge- tropft, wobei die Temperatur auf 30 bis 40 steigt.
Dann wird einige Minuten am Rück fluss gekocht, mit Eis gekühlt, abgesaugt und mit. absolutem Benzol nachgewaschen. Die vereinigten Benzollösungen werden mit Was ser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand siedet bei 122 bis 123 unter 0,05 mm Druck und stellt den 1-Phenyl-cyclo- pentan -1- monothio - carbonsäure - ss - diäthyl- amino-äthylester dar.
Das wasserlösliche Hydrochlorid der Base schmilzt bei 138 bis 1-10 ; sie bildet auch was serlösliche Salze mit Schwefelsäure, Phosphor sätire, Essigsäure, Zitronensäure und Malein- säure. Durch Erhitzen mit überschüssigem Äthylbromid erhält man das quartäre Salz in Form farbloser Kristalle, die leicht wasser löslich sind.
Beispiel 20,6 Teile 1-Phenyl-cy clopentan-l-monothio- carbonsäure, erhältlich aus Plienyl-cyclopen.- tan-carbonsäurechlorid in Pyridin mit Sehwe- felwasserstoff, werden mit 15 Teilen ss-Diäthyl- aminoäthylchlorid und 20 Teilen Pottasche (wasserfrei) in 65 Teilen trockenem Aceton<B>1.8</B> Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem h'.rkalten wird filtriert, das Lösungsmittel ab destilliert und der Rückstand destilliert.
Das Destillat stellt den 1-Phenyl-cyclopentan-l- monotliio - carbonsäure -,8- diäthylamino - äthyl- ester mit dem Siedepunkt. 122' unter 0,05 mm Druck dar.
Process for the preparation of a new basic ester of a 1-aryl-cyclopentane-1-monothio-carboxylic acid. It has been found that the basic esters of 1-aryl-cyelopentane-1-monothio-carboxylic acids of the general formula I.
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have valuable therapeutic properties.
In the above formula, R, and R, each denote a hydrogen atom, a methyl or a methoxy group, n denotes an integer between 2 and 6 including an integer of at least and Am denotes the radical of a secondary aliphatic, eyeloaliphatic or heteroeyelic amine .
Under secondary, heterocyclic amines should in this definition heteroeyeles with endocyclic amino group of the type z. B. of piperidine or morpholine to be understood. C ", I3_", in addition to the tetra methylene radical, can also mean alkyl-substituted tetra methylene radicals.
As has been found, the basic esters of the formula I are obtained by. Condensation of 1-aryl-cyelopentane-1-carboxylic acids of the formula 1I
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or their reactive, functional derivatives, with amino alcohols of the formula III HO-C "II _" - Am III or their reactive, functional derivatives, one of the two components being in the form of a reactive derivative with hydrogen sulfide (e.g.
Compound II as --L # lonothio-carboxylic acid, monothiocarboxylic acid ester or compound III as mercaptane) must be present.
Either a 1-aryl-cyclopentane-1-carboxylic acid (II) or a reactive, functional derivative thereof can be reacted with a basic substituted mercaptan of the formula IV 11-SC “H_” - Ain IV or with a metal salt thereof zen, or a monothiocarboxylic acid of the formula V
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their esters or their salts, with a compound of the formula VI X-C "H =" - to implement on VI.
X denotes a halogen atom, a hydroxyl or a sulfhydryl group.
A few possibilities are listed for a more detailed explanation: The acid chloride of a carbonate of the formula II is reacted with an amino-substituted mercaptan of the formula IV. Instead of the acid chloride, another acid halide, the anhydride or the free acid, the latter advantageously with the addition of esterification catalysts, can be reacted with the mercaptan. Instead of the free mercaptan, its metal salts can be used.
There is a preferred embodiment of this procedure. in bringing the 1-aryl-eyelopentane-1-carboxylic acid chloride together with the equimolecular amount of the basic mercaptan (IV), in the presence or absence of inert organic solvents such as ether, benzene, dioxane or acetone. The implementation usually takes place at room temperature; faster, however, at higher temperatures. It supplies the hydrochloride of the new bases.
Furthermore, esters of carboxylic acids of the formula II with alcohols, phenols, mercaptans and thiophenols can be expediently removed by heating with basic substituted merapans of the formula IV in the presence of catalysts such as e.g. B. the corresponding sodium mercaptides, transesterify.
In addition, 1-aryl-ey clopentane-1-monothio-carboxylic acids (V) and their salts with haloalkylamines of the formula VII Hal-C “H_” - Am VII can be set to form esters of the formula I and I.
The same esters are finally also obtained by esterifying the I-aryl-cyclopentane-1-monothio-carboxylic acids with amino alcohols of the formula III and by transesterifying l-aryl-cyelopentane-1-.inonothio-carboxylic acid-alkyl- or aryl esters with amino alcohols of the formula III.
The new esters of the formula I form mostly water-soluble salts with inorganic acids and with organic acids; With reactive esters of aliphatic and araliphatic alcohols, such as with alkyl halides, dialkyl sulfates or aralkyl halides, they can be converted into quaternary salts.
Subject of the present patent is. a process for the preparation of a new basic ester of a 1-aryl-cyclopentane-1-monothio-carboxylic acid. The process is characterized in that one has a compound of the formula
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with a compound of the formula
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wherein X and F are two, with the exception of a sulfur atom contained in one of them, see radicals which split off during the reaction, converts.
In the execution of the method you can, for. B.1-Pheny l-ey elopentan-l-carboxylic acid, its ester, the anhydride or the acid halide with your mercaptan or with a metal salt of the formula 'V. CII .. CH,.,. Let N (C @ H;) _ react.
However, 1-phenyl-eyelopentane-1-inonothio-carboxylic acid, its esters or its salts can also be reacted with f3-diethylaminoethanol or its hydrogen halide ester.
The new base obtained, the 1-phenyl-ey clopentane-1-monot.liio-carboxylic acid-ß-diethyl-ainino-ethyl ester, boils. under 0.05 mm of pressure. at 122 to 123. She should. find therapeutic use.
Example <I> 1: </I> To a solution of 26.6 parts (3-diet.liyl-ainino-ethyl mercaptan in 120 parts of absolute benzene, 20.85 parts of 1- pheny 1- ey elopentan - 1. Acid chloride in 120 parts of absolute benzene was added dropwise, the temperature rising to 30 to 40.
Then it is boiled for a few minutes on reflux, cooled with ice, suctioned off and with. washed with absolute benzene. The combined benzene solutions are washed with water, dried and evaporated. The residue boils at 122 to 123 under 0.05 mm pressure and represents 1-phenyl-cyclopentane -1-monothio-carboxylic acid - ss - diethylamino-ethyl ester.
The water-soluble hydrochloride of the base melts at 138 to 1-10; it also forms water-soluble salts with sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid and maleic acid. By heating with excess ethyl bromide, the quaternary salt is obtained in the form of colorless crystals which are easily soluble in water.
EXAMPLE 20.6 parts of 1-phenyl-cyclopentane-1-monothio-carboxylic acid, obtainable from Plienyl-cyclopen-tan-carboxylic acid chloride in pyridine with hydrogen sulfide, are mixed with 15 parts of β-diethylaminoethyl chloride and 20 parts of potash (anhydrous ) heated to boiling in 65 parts of dry acetone <B> 1.8 </B> hours. After the cold is filtered, the solvent is distilled off and the residue is distilled.
The distillate represents the 1-phenyl-cyclopentane-1-monotliio-carboxylic acid, 8-diethylamino-ethyl ester with the boiling point. 122 'under 0.05 mm pressure.