Verfahren zur Darstellung eines substituierten Alkylendicarbonsäurediamides. Es wurde gefunden, dass substituierte Alkylendicarbonsäureamide, welche sich von Alkylendicarbonsäuren, die in der Alkylen- gruppe mindestens einen kohlenstof'fgebunde- nen, organischen Rest enthalten, wovon jeder nur mit einem Kohlenstoffatom der Alkylen- gruppe verbunden sein darf und sekundären,
aliphatischen bezw. cycloaliphatischen, min destens 3 C-Atome enthaltenden Aminen ab leiten, therapeutisch sehr wertvolle Verbin dungen darstellen. Für die in der Alkylen- gruppe befindlichen, kohlenstoffgebundenen organischen Reste kommen in Frage: alipha- tische, cycloaliphatische, hydroaromatische, aromatische und heterocyclische Reste;
die letzteren vier können direkt oder durch ein ali- phatisches Bindeglied mit der Alkylengruppe verbunden sein. Ferner können zwei am glei chen C-Atom der Alkylengruppe sitzende, aliphatische Reste durch Kohlenstoff- oder I3eteroatombindung ringförmig geschlossen sein, wodurch besondere Formen der cycloali- phatischen, hydroaromatischen oder hetero cyclischenSubstitution der Alkylengruppe entstehen.
Als substituierte Alkylendicarbonsäuren kommen beispielsweise in Frage: Dimethyl- malonsäure, Methyl-äthylmalonsäure, Di- äthylmalonsäure, Allyl-methylmalonsäure, Propyl-methylmalonsäure, Isopropyl-methyl- malonsäure, Isopropenyl-methylmalonsäure, Isopropylidenmalonsäure, a,a-Dimethylbern- steinsäure, a,a-Diäthylbernsteinsäure,
a,a- 112ethyl-äthylbernsteinsäure, Tetramethyl- bernsteinsäure, a-Methyl-ss-äthylbernstein- säure, ss;
ss-Dimethylglutarsäure, a,a-Dime- thylglutarsäure, a,a,a'-Trimethylglutarsäure, a,a,ss-Trimethylglutarsäure, Tetramethyladi- pinsäure, Cyclohegyl-, Cyclohexyl-methyl-, Cyölohegenyl-, Cyclopentylen-, Furfural- malonsäure, Cyclopropan-, -butan-, -pentan-, -hegan-1,1-dicarbonsäure,
Tetrahydropyran- dicarbonsäure-(4,4), N-Äthyl- und N-Cyclo- hegyl - 2,6 - dimethylpiperidin - dicarbonsäure- (4,4) usw.
Die neuen im Amidrest disubstituierten Alkylendicarbonsäurediamide werden erhal ten, indem man nach üblichen Verfahren Alkylendicarbonsäuren gemäss obiger Defini- tion bezw. deren funktionelle Derivate, wie beispielsweise ihre Halogenide, Ester oder Anhydride auf sekundäre aliphatische bezw. cycloaliphatische Amine,
welche mindestens 3 C-Atome enthalten oder deren Salze, in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, von Kondensationsmitteln sowie von säure bindenden Mitteln einwirken lässt.
Als Kondensationsmittel verwendet man vorteilhaft Phosphorhalogenide, Phosphor- pentoxyd, Thionylchlorid, Phosgen usw.
Ein anderes Verfahren besteht darin, dass man die Salze der definierten Dicarbonsäu- ren auf solche Carbaminsäurehalogenide, die sich von sekundären, mindestens 3 C-Atome enthaltenden aliphatischen bezw. cycloali- phatischen Aminen ableiten, einwirken lässt.
Ferner kann man in bestimmten Fällen auch von den den C-substituierten Dicarbonsäure- amiden zugrundeliegendenVerbindungen, wie der Amide der Malonsäure, Bernsteinsäure <B>USW.,</B> ausgehen und in diese die C-Substi- tuenten am Alkylenrest der Dicarbonsäuren einführen.
Auch in Amide, die man statt mit sekundären Aminen mit niedriger substituier ten Basen hergestellt hat, kann man die fehlenden Substituenten nachträglich einfüh ren (siehe Titherley, J. Chem. Soc. London, 79, 391, 1901).
Die neuem Verbindungen sollen therapeu tische Verwendung finden, insbesondere als Analeptica; zum Teil eignen sie sich auch zur Verwendung als Lösungsvermittler.
Gegenstand vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von a-Methyl-a- isopropenylmalonsäure-tetraäthyldiamid, wel ches dadurch gekennzeichnet ist, dass man auf zwei Mol einer Verbindung, welche den Diäthylaminrest abgeben kann, ein Mol eines funktionellen Derivates der a-111ethy l-a-iso- propenylmalonsäure einwirken lässt. Die neue Verbindung schmilzt bei 48 bis 49' und soll therapeutische Verwendung finden.
<I>Beispiel:</I> 158 Teile a-Methyl-a-isopropenylmalon- säure werden mit 417 Teilen Phosphorpenta- chlorid versetzt und das Ganze auf 50 er wärmt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Phosphoroxychlorid entfernt und das Carbonsäurechlorid destilliert, Kp" 75 bis 80 . Dann wird das Säurechlorid unter guter Kühlung zu einem kleinen Überschuss von Diäthylamin in trockenem Äther getropft.
Das ausgeschiedene Diäthylaminchlorhydrat wird abgesaugt, der Rückstand nach dem Verjagen des Lösungsmittels mittels Lauge oder Pottasche vom restlichen Diäthylamin- chlorhydrat befreit und schliesslich im Hoch vakuum rektifiziert, Kpo," 109-110 . Aus Petroläther umkristallisiert schmilzt das neue Amid bei 48-49 ; es ist in Wasser zu zirka 47o, in Äther leicht löslich.
Zum gleichen Endprodukt gelangt man auch durch Erwärmen des Natriumsalzes der Methyl-isopropenylmalonsäure mit zwei Mol Diäthylcarbaminsäurechlorid.
Process for the preparation of a substituted alkylenedicarboxylic acid diamide. It has been found that substituted alkylenedicarboxamides, which are derived from alkylenedicarboxylic acids which contain at least one carbon-bonded organic radical in the alkylene group, each of which may only be bonded to one carbon atom of the alkylene group and secondary,
aliphatic resp. Derive cycloaliphatic amines containing at least 3 carbon atoms from, represent therapeutically very valuable connec tions. For the carbon-bonded organic radicals in the alkylene group, the following are possible: aliphatic, cycloaliphatic, hydroaromatic, aromatic and heterocyclic radicals;
the latter four can be linked to the alkylene group directly or through an aliphatic link. Furthermore, two aliphatic radicals located on the same carbon atom of the alkylene group can be closed in the form of a ring by carbon or heteroatom bonds, whereby special forms of cycloaliphatic, hydroaromatic or heterocyclic substitution of the alkylene group arise.
As substituted alkylenedicarboxylic acids, for example: dimethyl malonic acid, methyl ethyl malonic acid, diethyl malonic acid, allyl methyl malonic acid, propyl methyl malonic acid, isopropyl methyl malonic acid, isopropenyl methyl malonic acid, isopropylidene malonic acid, α, α-dimethyl, succinic acid, a-diethylsuccinic acid,
a, a-112ethyl-ethylsuccinic acid, tetramethyl-succinic acid, a-methyl-ss-ethylsuccinic acid, ss;
β-Dimethylglutaric acid, α, α-dimethylglutaric acid, α, α, α'-trimethylglutaric acid, α, α, β-trimethylglutaric acid, tetramethyladipic acid, cyclohegyl-, cyclohexyl-methyl-, cyclohegenyl-, cyclopentylene-, furfural-malonic acid , Cyclopropane, -butane, -pentane, -hegan-1,1-dicarboxylic acid,
Tetrahydropyran- dicarboxylic acid- (4,4), N-ethyl- and N-Cyclo- hegyl- 2,6 - dimethylpiperidine - dicarboxylic acid- (4,4) etc.
The new alkylenedicarboxylic acid diamides disubstituted in the amide radical are obtained by using alkylenedicarboxylic acids according to the above definition respectively. their functional derivatives, such as their halides, esters or anhydrides on secondary aliphatic respectively. cycloaliphatic amines,
which contain at least 3 carbon atoms or their salts, in the presence or absence of solvents, condensation agents and acid-binding agents.
Phosphorus halides, phosphorus pentoxide, thionyl chloride, phosgene, etc. are advantageously used as condensing agents.
Another method consists in that the salts of the defined dicarboxylic acids are converted to those carbamic acid halides which are derived from secondary aliphatic or aliphatic ones containing at least 3 carbon atoms. Derive cycloaliphatic amines, can act.
Furthermore, in certain cases it is also possible to start from the compounds on which the C-substituted dicarboxylic acid amides are based, such as the amides of malonic acid, succinic acid, etc., and to introduce the C-substituents on the alkylene radical of the dicarboxylic acids into these .
The missing substituents can also be introduced retrospectively in amides that have been prepared with lower substituted bases instead of secondary amines (see Titherley, J. Chem. Soc. London, 79, 391, 1901).
The new compounds should find therapeutic use, especially as analeptics; some of them are also suitable for use as solubilizers.
The subject of the present patent is a process for the preparation of a-methyl-a-isopropenylmalonic acid-tetraethyldiamide, wel ches is characterized in that one mole of a functional derivative of the a-111ethy la- lets isopropenylmalonic acid act. The new compound melts at 48 to 49 'and is believed to have therapeutic use.
<I> Example: </I> 158 parts of a-methyl-a-isopropenylmalonic acid are mixed with 417 parts of phosphorus pentachloride and the whole is heated to 50%. After the reaction has ended, the phosphorus oxychloride is removed and the carboxylic acid chloride is distilled, boiling point 75 to 80. The acid chloride is then added dropwise to a small excess of diethylamine in dry ether with good cooling.
The precipitated diethylamine chlorohydrate is filtered off with suction, the residue is freed from the remaining diethylamine chlorohydrate after the solvent has been driven off with lye or potash and finally rectified under high vacuum, Kpo, "109-110. Recrystallized from petroleum ether, the new amide melts at 48-49; es is about 47o in water, easily soluble in ether.
The same end product can also be obtained by heating the sodium salt of methyl isopropenylmalonic acid with two moles of diethylcarbamic acid chloride.